Introducción
La insuficiencia cardíaca (IC) crónica es aún una causa fundamental de muerte con alto costo para los servicios de salud; actualmente, afecta a más de 5 millones de personas en los EE.UU. Determinados pacientes se benefician con el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la aldosterona y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) respecto de la morbimortalidad asociadas con esta condición. Diversos estudios aleatorizados demostraron efectos favorables de ciertos beta bloqueantes (BB), como el succinato de metoprolol (MET), el bisoprolol (BIS), el carvedilol (CAR) y el nebivolol, en la IC crónica con compromiso de la función ventricular sistólica izquierda. Sin embargo, algunos trabajos señalaron efectos desfavorables de esta clase de fármacos, aunque en general referidos a otros BB, como el bucindolol y el xameterol.
Hay pocos trabajos comparativos entre los BB actualmente disponibles y, además, se han centrado especialmente en el CAR y el tartrato de MET, de acción corta. De acuerdo con los autores del presente artículo, no existen análisis a gran escala publicados acerca de los resultados de estudios clínicos comparativos de los diversos BB, incluyendo el ampliamente utilizado atenolol (ATE).
Si bien no encontraron información respecto de la mortalidad, no observaron diferencias significativas entre las tasas de internación por IC con ATE, tartrato de MET o CAR. Como la mayor parte de los BB actualmente se elaboran como genéricos, es poco probable que se lleven a cabo estudios comparativos entre ellos en el futuro, aunque cualquier diferencia en los resultados de su uso sería clínicamente importante.
Por todo esto, los autores analizaron el riesgo de muerte con los distintos BB en una muestra amplia y contemporánea de adultos con IC y evaluaron la hipótesis de que el CAR o el MET se asociarían con menor riesgo de muerte que el ATE.
Métodos
Los pacientes fueron seleccionados de la base de datos de un servicio de salud integral, el Kaiser Permanente en el norte de California, y del Harvard Pilgrim Health Care, un plan de salud sin fines de lucro. Se identificaron individuos internados entre el 1 de enero de 2001 y el 31 de diciembre de 2003 con diagnóstico de alta de IC. Fueron excluidos los individuos menores de 18 años, con estadías de menos de 24 horas, fallecidos durante la internación evaluada y que no continuaran adheridos a los planes de salud mencionados en los 12 meses previos y los 12 meses posteriores a la internación.
La exposición a BB se definió como la continuidad de este tratamiento previo a la internación, el cambio por otro BB o el inicio de uso de un nuevo fármaco de esta clase al momento del alta o durante el seguimiento posterior. Para determinar el expendio de cualquiera de los siguientes BB (genérico o marca comercial): ATE, BIS, CAR, labetalol, succinato de MET, tartrato de MET, nadolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol, se empleó la información de las bases de datos de las farmacias de los 12 meses previos a la internación y de los 12 meses posteriores a ésta. Dado que existe un período de ajuste de dosis entre una prescripción y la otra, si el tiempo transcurrido entre cada una no excedía los 14 días, se consideró que el tratamiento se cumplió de manera continua. Si se extendían prescripciones por dos BB diferentes en el mismo día, se tomaba en cuenta la de más tiempo de provisión. Los días de internación también se contabilizaron en el período de seguimiento. Durante este período se permitió el cambio de un BB por otro y se calculó la relación individuo-tiempo de exposición a cada BB. En total, 1 191 pacientes (14.9% de la población) contribuyeron con una relación persona-tiempo de exposición a más de un BB.
El seguimiento se realizó hasta pasados 12 meses del alta. Las defunciones se verificaron con los datos de la seguridad social y otras fuentes, además de las bases de datos de los planes de salud mencionados en el inicio.
Se determinaron la edad, el sexo, el tipo de cobertura, el año de admisión y la duración de la estadía. Las comorbilidades se definieron a partir de los diagnósticos de alta, ambulatorios y relacionados con pedidos de diversos procedimientos. La enfermedad cardiovascular (ECV) previa comprendió síndromes coronarios agudos y otras patologías coronarias, intervenciones coronarias percutáneas, cirugías de revascularización, accidente cerebrovascular o isquémico transitorio y enfermedad arterial periférica. La presencia de diabetes se determinó mediante al menos dos diagnósticos previos o la adquisición de antidiabéticos, en tanto que la de hipertensión (HTA) y la de dislipidemia, mediante diagnósticos previos y adquisición de medicación al respecto. La presencia de nefropatía se estableció por el antecedente de trasplante renal o de un diagnóstico de insuficiencia renal crónica. También se identificaron los antecedentes de enfermedades respiratorias y hepáticas, fibrilación o aleteo auricular, cáncer, demencia o trastornos psiquiátricos y depresión.
Los datos de las farmacias determinaron el expendio de fármacos cardiovasculares relevantes como IECA, ARA II, digoxina, diuréticos, nitratos, hidralazina, antagonistas de los receptores de la aldosterona, los bloqueantes de los canales de calcio, los antagonistas de los receptores alfa adrenérgicos y los hipolipemiantes.
Para la evaluación de la exposición a BB se determinaron las siguientes categorías: ATE, tartrato de MET, CAR, otros BB y no BB. El BIS y el succinato de MET se incluyeron dentro de “otros BB” por la escasa cantidad de pacientes que los utilizaron.
El primer objetivo consistió en analizar las diferencias en la mortalidad con el uso de diversos BB, lo cual evitaría, en parte, un sesgo de selección. También se calculó la probabilidad de recibir CAR y se realizaron análisis multivariados. Además, se realizó un análisis en un subgrupo con disfunción ventricular izquierda (DVI), definida por fracción de eyección < 40% o por descripción cualitativa. Por último, se efectuó un análisis de sensibilidad de la asociación entre el uso reciente de BB y la mortalidad en el subgrupo que no recibía estos fármacos antes de la internación.
Resultados
Se identificaron 11 326 pacientes que sobrevivieron a una internación por IC y cumplieron los criterios de inclusión. La media de edad fue de 73.9 años; aproximadamente la mitad eran mujeres. Se observó alta prevalencia de ECV previa, factores de riesgo cardiovascular y otras comorbilidades. Al momento del alta, 7 976 sujetos recibieron BB. Frente a los que recibieron ATE (el BB más prescripto), los tratados con tartrato de MET presentaron diferencias mínimas, eran algo más jóvenes, mayormente hombres, tuvieron más tendencia a presentar antecedentes de síndrome coronario agudo y enfermedad renal y respiratoria, pero menos HTA, además de recibir digoxina y antagonistas de los receptores de la aldosterona.
Al comparar los sujetos tratados con ATE con los que recibieron CAR, éstos fueron más jóvenes, con mayor frecuencia hombres, con un seguro de salud comercial y enfermedad respiratoria, pero mostraron menor tendencia a presentar enfermedad coronaria o cerebrovascular, HTA, enfermedad renal, fibrilación o aleteo auricular, demencia o trastornos psiquiátricos, y al uso inicial de bloqueantes de los canales de calcio, o antagonistas de los receptores alfa. En cambio, en el inicio recibían más asiduamente IECA, ARA II, digoxina, diuréticos, hidralazina y antagonistas de los receptores de la aldosterona.
La tasa de mortalidad (calculada por 100 personas/año) fue más baja en relación con el CAR (17.7), seguida por la del ATE (20.1), otros BB (21.9) y el tartrato de MET (22.8). En comparación con el ATE, las diferencias fueron significativas sólo en el caso de MET (p = 0.04) y en relación con los períodos sin tratamiento con BB (p < 0.001).
Luego de realizar ajustes por lugar, año calendario, características demográficas, cobertura de salud, internación previa por IC, antecedentes de ECV, duración de la internación analizada, comorbilidades asociadas, variaciones en los fármacos cardiológicos usados y probabilidad de recibir CAR, el uso de MET se relacionó con un riesgo de muerte 16% más elevado en comparación con el de ATE (intervalo de confianza del 95% 1-34%). Sin embargo, no hubo diferencias en este parámetro al comparar CAR con ATE. Cabe señalar que se observó mayor riesgo de muerte en los períodos sin tratamiento con BB.
Por último, el análisis de sensibilidad sobre 6 666 pacientes que no recibieron BB en los 30 días previos a la internación analizada, a 3 433 se les indicó uno en el momento del alta o durante el seguimiento. En comparación con el uso incidental de ATE, el de MET y el de CAR no se asociaron de manera significativa con la mortalidad durante el seguimiento. La falta de BB se asoció con una duplicación del riesgo de muerte.
Discusión
En una amplia población de pacientes adultos internados por IC, los autores analizaron la eficacia del tratamiento con BB y su efecto sobre la mortalidad subsiguiente. Una gran proporción de la población fue tratada con BB al alta o durante el seguimiento; los más prescriptos fueron el ATE, el tartrato de MET y el CAR. Se observaron diferencias significativas entre los aproximadamente 8 000 pacientes de alto riesgo con IC que recibieron BB: aquellos tratados con CAR fueron más jóvenes y presentaron menos comorbilidades, pero recibieron más terapéuticas relacionadas con la IC que los sujetos asignados a ATE o MET.
Es destacable la alta tasa de mortalidad observada pese al uso de diversas terapias en la población analizada. Aun luego de los ajustes, el riesgo de muerte asociado con el MET alcanzó un 16%, sin diferencias significativas respecto del ATE; tampoco hubo diferencias al comparar ATE y CAR. Estos resultados no se modificaron en los análisis de sensibilidad en los subgrupos con DVI y sin tratamiento con BB, aunque los autores señalan que este último, asociado con mayor riesgo de muerte en los sujetos tratados con ATE, incluyó pacientes que nunca habían recibido BB o aquellos que los recibieron en algún momento o en forma irregular.
Existen pocos trabajos referidos a los resultados clínicos del tratamiento con BB en IC. Se menciona el Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF) que incluyó 2 373 pacientes internados por IC nueva o progresiva con DVI; la mayoría de los sujetos tratados con BB recibieron CAR; su riesgo de muerte en los 60 a 90 días posteriores al alta, al igual que en el grupo asignado a MET y BIS, fue significativamente menor respecto de aquellos que no recibieron BB. Esto no sucedió en el caso de los pacientes que recibieron otros BB. Las desventajas señaladas de este estudio fueron la escasa cantidad de participantes, el corto tiempo de seguimiento, la baja exposición a otros BB diferentes del CAR y la falta de capacidad para evaluar cada BB en particular. Aun así, sus resultados son coincidentes con los de los autores.
Como ventajas del trabajo aquí presentado, se mencionan la amplitud de la muestra, su carácter contemporáneo y la información longitudinal sobre fármacos y otros factores de confusión. Como limitaciones, se señalan el uso mayoritario de ATE, CAR y tartrato de MET, el desconocimiento de las dosis empleadas, el hecho de que la mayoría de los participantes recibía BB antes de la internación, aunque los resultados del análisis de sensibilidad con los que no los recibían en general no difirió; la falta de datos sobre la función sistólica, si bien esto se compensó con el análisis del subgrupo con DVI, y la gravedad de los síntomas, la calidad y el estilo de vida y el estado general, el uso de otros agentes como aspirina u otros antiinflamatorios y otras variables como el peso, la presión arterial, el hábito de fumar, la actividad física o el perfil lipídico. Los investigadores también reconocen que los resultados podrían no ser extensibles a pacientes sin cobertura médica.
Para evitar cierta confusión residual, los autores hicieron las comparaciones entre pacientes tratados con BB, eliminando así el sesgo de selección; realizaron los ajustes de variables de confusión, evaluaron la probabilidad de recibir CAR y llevaron a cabo un análisis de sensibilidad que coincidieron con los hallazgos principales.
Así, señalan que se requieren estudios adicionales para analizar si la eficacia de los BB en la IC es aplicable a otros fármacos de esta clase que los aprobados para este uso, es decir, CAR, MET y BIS. Esto tiene especial importancia en los pacientes que reciben otro BB por diversas indicaciones y que luego presentan IC.
Los resultados indican que el CAR puede no ser superior al ATE y que el MET puede ser inferior al ATE en cuanto a la reducción de la mortalidad asociada con IC. Sugieren interpretar estos hallazgos con precaución y realizar futuras comparaciones aleatorizadas entre los diferentes BB en esta población.