El Subcomité de Normas de Calidad (SNC) de la La Academia Americana de Neurología (AAN) desarrolló científica y clínicamente parámetros para la práctica de la neurología. Este artículo evalúa las opciones terapéuticas para los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson (EP).

Mientras que la EP se considera un trastorno caracterizado por síntomas motores, los síntomas no motores son también parte integrante este síndrome. Estos síntomas pueden ser tan molestos como los síntomas motores y alterar las actividades de la vida diaria, aunque suelen ser subestimados por los profesionales de la salud., Los síntomas no motores revisados fueron la disfunción autonómica (gastrointestinales, hipotensión ortostática, disfunción sexual, incontinencia urinaria), trastornos del sueño (síndrome de piernas inquietas, movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño, somnolencia diurna excesiva, insomnio, conductuales del sueño REM), fatiga y ansiedad.

No se utilizaron artículos relacionados con la disfunción cognitiva y el estado de ánimo en la EP, como tampoco el tratamiento de la sialorrea con toxina botulínica.

Descripción del proceso analítico

En abril de 2005, el SNC de la AAN convocó a un panel de investigadores expertos de los Estados Unidos y Europa que hecho muchas publicaciones en el campo de los síntomas no motores de la EP. El panel fue seleccionado para representar una amplia gama de conocimientos y opiniones pertinentes. En noviembre de 2006, se realizó una búsqueda bibliográfica en todos los idiomas.

Los tratamientos revisados incluyeron medicamentos y como otras terapias como la ventilación con presión positiva continua de la vía aérea en pacientes con trastornos del sueño, modificaciones en la dieta, tratamientos homeopáticos, cirugía y terapias de intervención como la terapia electroconvulsiva.

Se utilizaron 3 bases de datos (MEDLINE, EMBASE, y Science Citation Index) desde 1966 hasta noviembre de 2006 (con búsquedas manuales hasta agosto de 2008), dando como resultado 3.369 citas. Cada resumen fue revisado por lo menos por 2 miembros del grupo especial para catalogar su relevancia para una revisión ulterior. Los artículos seleccionados estaban relacionados con la evaluación de un tratamiento para u síntoma no motor en pacientes con EP, lo que dio lugar a una lista de 523 artículos, cada uno de los cuales fue revisado por al menos 2 miembros del grupo especial. Cualquier desacuerdo fue arbitrado por un tercer revisor. Después de la revisión detallada de los 523 artículos, el panel eligió 46 artículos con datos evaluables. Se excluyeron los artículos que no se referían a la EP o al tratamiento de síntomas no motores de la EP o si se referían al tratamiento de los trastornos cognitivos en la EP o del estado de ánimo o la sialorrea con toxina botulínica. Los artículos se clasificaron por la calidad de la evidencia según parámetro preestablecidos por la AAN.

Análisis de la evidencia acerca de los síntomas autónomos.

¿Qué tratamientos son eficaces para la disfunción sexual en la EP?

La disfunción sexual es común tanto en los hombres como en las mujeres con EP y es un problema complejo resultante de diversas etiologías, como la disfunción motora, los efectos secundarios de la medicación, los trastornos del humor y la disautonomía. La disautonomía se manifiesta como una disfunción eréctil pero también como una reducción de la sensibilidad genital y la lubricación y, las dificultades para llegar al orgasmo. Solo se hicieron ensayos clínicos controlados para la disfunción eréctil en la EP. Un estudio clase II evaluó la eficacia del citrato de sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en 12 pacientes con EP, el que se inició con 50 mg, ajustándose luego la dosis en función de la eficacia y la tolerancia.
 
La estimación del resultado primario fue el International Index of Erectile Function Questionnaire (Cuestionario para el Índice Internacional de Función Eréctil).  Los criterios para entrar en el estudio fueron tener un diagnóstico neurológico definido y una presión arterial sistólica de pie de 90-180 mm Hg y una presión arterial diastólica de 50-110 mm Hg. El citrato de sildenafil, aprobado para lograr y mantener la erección en hombres ha mejorado su vida sexual en comparación con el placebo, con un mínimo de cambios en la presión arterial.  La auto-evaluación de la erección  y del mantenimiento de la erección fue significativamente mejor en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo: 3,71 vs. 1,56 y 3,79 vs. 1,44, respectivamente.

Conclusiones. El citrato de sildenafil (50 mg) es un tratamiento posiblemente eficaz para la disfunción eréctil en la EP.

Contexto Clínico. Se requiere una evaluación médica completa para determinar la existencia de otras causas médicas de disfunción eréctil tratables, como los efectos secundarios de los medicamentos. La Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado al citrato de sildenafil para el tratamiento de la impotencia.

¿Qué tratamientos son eficaces para la hipotensión ortostática en la EP?

La Sociedad Autonómica American define a la hipotensión ortostática (HO) como una caída sintomática de la presión sistólica de 20 mm Hg o de 10 mm Hg en la presión diastólica. Los pacientes pueden experimentar mareo o síncope, o presentar molestias inespecíficas como la fatiga, la inestabilidad, la cefalea, la opresión en el cuello y la disminución cognitiva. Se han hecho pocos ensayos controlados con placebo sobre el tratamiento de la HO en la EP. En un estudio comparativo de 17 pacientes, la domperidona y la fludrocortisona mejoraron la Clinical Global Impression of Change scale (Escala de Impresión Clínica Global de Cambio) mientras que la domperidona mejoró el puntaje de la Clinical Global Impresión of Change (Escala de Síntomas Autonómicos compuestos).

Se ha postulado que la domperidona, un antagonista de los receptores D2 periféricos es útil para el tratamiento de la HO porque la dopamina actúa en los receptores presinápticos de la dopamina en las terminaciones nerviosas simpáticas. También modula la liberación de noradrenalina. La indometacina es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo que suele ser menos utilizado para tratar la HO, pero un  estudio pequeño comprobó que la HO mejoró significativamente luego de su administración oral o intravenosa. Por otra parte, un estudio doble ciego de dosis respuesta de la midodrina para el tratamiento de la HO neurogénica incluyó 1 paciente con EP, mientras que un estudio prospectivo de etiqueta abierta sobre el tratamiento de la HO con piridostigmina incluyó 3 pacientes con EP (de un total de 15 pacientes), pero los datos de los pacientes con EP no se fueron informados por separado.

Conclusiones. Los datos son insuficientes para hacer una recomendación sobre el uso de la indometacina, la fludrocortisona, la piridostigmina o la domperidona para el tratamiento de la HO en la EP. Contexto clínico. Faltan ensayos controlados aleatorizados de mineralocorticoides, a-simpaticomiméticos y piridostigmina en pacientes con EP. Sin embargo, su acción farmacológica mejora de la OH. Los medicamentos que están faltan aprobados por la FDA para el tratamiento de la OH son la midodrina y la L-treo-hidroxifenilserina (L-treo-DOPS; droxidopa), un precursor sintético de la norepinefrina activo por vía.

¿Qué tratamientos son efectivos para la incontinencia urinaria en la EP?

La incontinencia urinaria en la EP se asocia generalmente con hiperreflexia del detrusor causada por la disfunción de los ganglios basales. Un estudio de clase III encontró que la apomorfina, un agonista de la dopamina utilizado para tratar a 10 pacientes con EP con síntomas urinarios, mejoró la eficiencia y el aumento de la micción media y el índice de flujo máximo. Dos estudios de la clase IV hallaron que la estimulación cerebral profunda (ECP) del núcleo subtalámico (NST) mejoró la capacidad y el vollumen de la vejiga.

Conclusiones. Los datos para el tratamiento de la incontinencia urinaria con apomorfina o ECP son insuficientes.

Contexto clínico. Si bien se carece de ensayos controlados y aleatorizados de anticolinérgicos en pacientes con EP, su acción farmacológica y clínica brinda beneficios en la incontinencia urinaria. Se ha demostrado que los anticolinérgicos causan confusión en los pacientes con EP.

¿Qué tratamientos son eficaces para los síntomas gastrointestinales en la EP?

El estreñimiento es un síntoma comúnmente hallado en la disfunción del sistema nervioso autónomo en la EP. Estudios de clase II y III evaluaron la eficacia de los fármacos para el tratamiento del estreñimiento. El macrogol isosmótico (polietilenglicol 3350) mejora la frecuencia del movimiento intestinal y la consistencia de las heces. Un estudio de Clase III evaluó los efectos de 100 U de toxina botulínica en 10 pacientes con EP y estreñimiento crónico. Un mes después del tratamiento, el tono anal durante el esfuerzo se redujo en un 58% en el grupo de comparación con el valor basal. No hubo cambios en el tono anal en reposo o la contracción voluntaria máxima. Faltan ensayos controlados que evalúen el tratamiento de otros síntomas gastrointestinales (incontinencia fecal, náuseas, vómitos, pérdida de peso y anorexia.

Conclusiones. El macrogol Isosmótico (polietilenglicol) posiblemente mejora el estreñimiento en la EP. Los datos sobre el uso de la toxina boulínica para el estreñimiento en la EP son insuficientes.

Contexto clínico. Si bien no se han hecho ensayos controlados y aleatorzaios del tratamientos del estreñimiento en pacientes con ·EP, su acción farmacológica y uso clínico son beneficiosos. Por otra parte, los tratamientos no farmacológicos como la ingesta agua y  mayor cantidad de fibras dietéticas han mostrado beneficios clínicos en el alivio de la constipación. Los medicamentos  usados para tratar muchas enfermedades, incluyendo la EP, pueden causar estreñimiento.

¿Qué tratamientos son efectivos para otros síntomas autonómicos en la EP?

No hay ensayos controlados que evalúen el tratamiento de otros síntomas autonómicos, como la intolerancia al calor, la polaquiuria, la urgencia urinaria, la nicturia, la sudoración, la sialorrea, la seborrea, la hipersexualidad y el edema de las piernas. En otra revisión se llegó a la conclusión la toxina botulínica puede ser útil para el babeo y la disfunción del sueño.

 ¿Qué tratamientos son eficaces para la somnolencia diurna excesiva en la EP?
 
La etiología de la somnolencia diurna excesiva (SDE) en la EP puede ser el proceso de la enfermedad, los medicamentos u otros trastornos del sueño. La SDE puede estar relacionada con los medicamentos dopaminérgico comunes y es más con la dopamina que con la levodopa. Tres clase de estudios I evaluaron la eficacia terapéutica del modafinilo, un medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la narcolepsia, en el contexto de la SDE en pacientes con EP. Dos estudios de clase I hallaron que el modafinil mejora la SDE mientras que un tercer estudio parece demostrar cierta mejoría eficacia de la SDE en el grupo de modafinilo comparado con el grupo placebo. En 2 estudios de clase I, no se produjo ninguna mejoría objetiva de la SDE.

¿Qué tratamientos son efectivos para el síndrome de piernas inquietasy movimientos periódicos de las pienas durante el sueño en la EP?
 
El síndrome de las piernas inquietas (SPI) se produce hasta en el 20% de los pacientes con EP. Mientras que los agonistas de la dopamina, ropinirol y pramipexol, fueron aprobados por la FDA para el tratamiento del SPI en la población general, no se han realizado ensayos controlados en pacientes con SPI en el contexto de la EP. Un estudio clase III cerrado de 15 pacientes con EP y movimientos periódicos de las piernas durante el sueño (MPPS) que fueron tratados con cabergolina comprobó mayor número de despertares y cambios de escenario pero una reducción de los MPPS. Un estudio de clase I encontró que la levodopa/carbidopa administrada al acostarse disminuyó la frecuencia de los movimientos espontáneos en la cama, de 43/noche a 28-33/noche.

Síntomas psicológicos

¿Qué tratamientos son eficaces para la ansiedad en la EP?

La ansiedad se presenta con frecuencia en la EP y a menudo coexiste con depresión. Un estudio comparó los efectos de la levodopa de liberación inmediata y la levodopa de liberación controlada sobre la ansiedad en 14 pacientes con EP y sin diagnóstico de trastorno de ansiedad que participaron en este estudio. En un estudio doble ciego, aleatorizado, de selección cruzada, los tratamientos fueron administrados después de suspender la medicación antiparkinsoniana nocturna. La evaluación de la ansiedad se hizo mediante el State Trait Anxiety Inventory  ( y la Escala Analógica Visual (EAV), la que se hizo antes del tratamiento y a las 0,5; 1, 2; 2,5; 3,5; 5 y 6 horas después de la administración de levodopa. La EAV mostró una tendencia hacia la reducción de la ansiedad.  La medicación de liberación inmediata brindó más beneficios con una acción más prolongada que la levodopa  de liberación controlada y efectos similares que no se ve con la formulación de liberación controlada.

Conclusiones. Los datos sobre el tratamiento de la ansiedad en la EP son insuficientes.

Contexto clínico. Si bien faltan ensayos controlados y aleatorizados de ansiolíticos en pacientes con EP, su acción farmacológica y uso clínico generalizado mejoran la ansiedad. Los ansiolíticos se han asociado con ataxia, caídas y disfunción cognitiva. No hay estudios controlados del tratamiento psicológico para los síntomas del el comportamientos obsesivo, los juegos de azar, los delirios, la disminución de la motivación, la apatía y la dificultad de en la concentración,

Recomendaciones

1. Disfunción eréctil. En la disfunción eréctil de los pacientes con EP puede ser útil el citrato de sildenafil.
2. Hipotensión ortostática. No hay pruebas suficientes para apoyar o rechazar los tratamientos de la HO en la EP.
3. Incontinencia urinaria. No hay pruebas suficientes para apoyar o rechazar los tratamientos de la incontinencia urinaria en la EP.
4. Constipación. El macrogol isosmótico (polietilenglicol) puede ser útil para el tratamiento de la constipación en la EP. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el uso de la toxina botulínica para tratar la constipación en la EP.
5, Somnolencia diurna excesiva. El modafinilo puede ser útil para mejorar la percepción subjetiva de SDE. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar la su aplicación en pacientes con EP y SDE, la que puede alterar las actividades de la vida diaria en forma peligrosa. Cabe señalar que los pacientes que son tratados con modafinilo pueden experimentar una mejoría en la percepción del sueño, sin mejorar realmente las mediciones del sueño objetivo.
6. Insomnio.  No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el beneficio de la levodopa en los parámetros del sueño que se ven afectados por el estado del motor. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el tratamiento de la mala calidad del sueño con melatonina.
7. Movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño. La levodopa/carbidopa puede ser útil para el tratamiento de los MPPS. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el tratamiento del SPI y los MPPS con agonistas dopaminérgicos no ergóticos.
8. Fatiga. El metilfenidato puede ser útil en pacientes con fatiga.
9. Trastorno conductual del sueño REM. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar su tratamiento.
10. Ansiedad . No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el tratamiento con levodopa de la ansiedad en la EP .

Recomendaciones para las investigaciones futuras

Aunque son comunes, los síntomas no motores de la EP son poco diagnosticados. Hay una escasez de investigación sobre el tratamiento de los síntomas no motores de la EP. Ha quedado establecido que el Cuestionario para Síntomas No Motores es válido y confiable para identificar los síntomas no motores de la EP. La versión revisada de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale incluye una sección ampliada para evalar los síntomas no motores. Estas herramientas deben servir para la pesquisa y la identificación precoz de los síntomas en la EP.

Hay pocos trabajos controlados para el tratamiento de los síntomas  no motores por lo que se requiere su investigación urgente. Estos síntomas son los siguientes.

1. Trastornos del sueño (incluyendo somnolencia, apnea del sueño, trastornos respiratorios del sueño, parasomnias, trastornos conductuales del sueño REM, sonambulismo, ataques de sueño, insomnio, SDE,
comienzo súbito del sueño, el SPI, MPPS, sueños vívidos y fatiga)
2. Síntomas autonómicos (HO, ortostasis, constipación, vaciado intestinal incompleto, incontinencia fecal, náuseas, vómitos, intolerancia al calor,polaquiuria, incontinencia urinaria, urgencia urinaria, nicturia, sudoración, salivación excesiva, babeo, la seborrea, disfunción sexual en ambos sexos, hipersexualidad, disfunción eréctil e impotencia).
3. Síntomas psicológicos (ansiedad, trastorno de conducta obsesiva, ideas delirantes, disminución de la motivación, apatía y disminución de la concentración).
4. Disfunción sensorial (olfato, gusto, saliva, parestesias y alteraciones visuales).
5. Otros síntomas no motores (pérdida de peso, anorexia, edema de piernas).
 
Referencias Bibliográficas haga clic aquí

♦ Comentario y resumen objetivo Dra. Marta Papponetti