Introducción

En general, la prescripción de antipsicóticos se realiza dentro de un intervalo de dosis diarias, que se establece sobre la base de los resultados de distintos ensayos. Si bien este intervalo de dosis constituye una recomendación útil para la práctica médica, no ofrece datos acerca de la relación entre la dosis y la respuesta de cada fármaco en particular. En oposición al concepto habitual que asocia una dosis elevada de antipsicóticos con un mayor efecto, se ha sugerido que la administración de las dosis máximas aprobadas puede no ser necesaria; incluso se ha propuesto que estas dosis podrían tener menor eficacia. De este modo, los autores señalan la importancia de determinar la mínima dosis útil para producir la máxima acción posible con la menor posibilidad de provocar efectos adversos. En este contexto, los expertos se propusieron revisar la literatura a fin de establecer la relación entre la dosis y la respuesta obtenida con la administración de aripiprazol en individuos con recaídas de esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos o trastornos bipolares.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos EMBASE, Medline y PubMed para identificar estudios aleatorizados y controlados en los que se había evaluado la eficacia del aripiprazol en las enfermedades psiquiátricas de interés. Se incluyeron aquellos ensayos de no más de 12 semanas de duración en los que se habían utilizado dosis fijas del fármaco.

En los trabajos identificados se efectuaron curvas de comparación que relacionaron la dosis con la media de descenso en la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). De la misma manera, se analizó el porcentaje de individuos con una reducción de al menos el 30% en este sistema de puntuación, que fueron definidos como sujetos que respondieron al tratamiento.

Resultados

Se incluyeron en el análisis 5 estudios que cumplieron los criterios de inclusión propuestos. En estos artículos se había evaluado la utilidad del aripiprazol en la terapia de la esquizofrenia o del trastorno esquizoafectivo. Se excluyeron otros 13 ensayos por diversas razones metodológicas.

Tanto al considerar la dosis absoluta como su logaritmo, se verificó un incremento de la eficacia del aripiprazol relacionado con el aumento de la dosis hasta alcanzar los 10 mg diarios. Sin embargo, se describió una meseta en la eficacia terapéutica entre los 15 mg/día y los 20 mg/día y un descenso en la eficacia relativa cuando se administró una dosis superior a los 25 mg diarios.

De la misma manera, mediante ambos modelos de gráficos se observó una mayor proporción de sujetos con respuesta al tratamiento cuando se indicaron 10 mg diarios de aripiprazol. Los autores señalan la presencia de un ligero descenso en la tasa de respuesta terapéutica con la utilización de dosis superiores a los 15 mg/día.

Discusión

Sobre la base de estos resultados, los expertos afirman que, durante el tratamiento breve de la esquizofrenia o del trastorno esquizoafectivo, la dosis óptima de aripiprazol varía entre los 5 mg y los 10 mg diarios. Agregan que la relación entre la dosis y la respuesta se caracteriza por una correlación lineal entre los 2 mg/día y los 5 a 10 mg/día, sin un crecimiento posterior de la respuesta en función de la dosis, e incluso con peores resultados con la administración de una dosificación más elevada.

En la actualidad se acepta la existencia de un vínculo entre la proporción de receptores dopaminérgicos D₂ ocupados y la respuesta al tratamiento antipsicótico, con un umbral del 65%. De acuerdo con los resultados de estudios previos, se señala que el aripiprazol puede ocupar una gran cantidad de estos receptores cuando se lo administra en el intervalo de dosis recomendado. En esos ensayos, se verificó que la administración de 30 mg diarios desencadenaba una ocupación de los receptores D₂ del orden del 90%. Sin embargo, estos principios sólo son aplicables a aquellos antipsicóticos que actúan como antagonistas completos. Por el contrario, el aripiprazol es un agonista parcial de los receptores D₂, con una actividad intrínseca estimada del 30%. De esta manera, la magnitud del efecto antagonista de este fármaco requiere la corrección de la ocupación total de los receptores D₂ por un factor de aproximadamente 0.7.

Los expertos señalan que la indicación de 10 mg diarios de aripiprazol se asocia con una adecuada eficacia clínica en el control de los síntomas psicóticos. Esta dosis se vincula con la ocupación del 85% de los receptores D₂. Mediante la utilización del factor de corrección, esta dosis de aripiprazol sería equivalente a un efecto antagonista del 59% en relación con los receptores D₂. Por lo tanto, los expertos manifiestan que el aripiprazol es probablemente un antagonista dopaminérgico más potente que lo que se suponía, con una actividad intrínseca sobre estos receptores del orden del 24%.

De esta manera, estiman que las dosis superiores a los 10 mg diarios no se asociarían con beneficios terapéuticos, si bien reconocen que, en la práctica clínica, no resulta frecuente la administración de dosis elevadas de aripiprazol u otros antipsicóticos de segunda generación. Fundamentan sus observaciones en la gran cantidad de pacientes incluidos en el análisis (n = 1 605), que resulta suficiente para percibir diferencias mínimas en la respuesta relacionadas con las dosis administradas. Señalan que el uso de 20 mg a 30 mg diarios podría vincularse con la exacerbación de los síntomas negativos, como probable consecuencia de los efectos antagonistas de alto grado sobre los receptores de D₂, en asociación con la aparición de reacciones adversas extrapiramidales o sin ellas. Estas reacciones adversas se relacionan con cambios relevantes en la escala PANSS y en sus diferentes subescalas.

Conclusiones

Los autores admiten ciertas limitaciones metodológicas en el análisis. De todos modos, destacan que la dosis óptima de aripiprazol es de 10 mg diarios, en coincidencia con los resultados de los estudios de ocupación de receptores. Agregan que la administración de dosis mayores de 20 mg/día no ofrece un mayor beneficio clínico y, en algunos casos, se asocia con una reducción relativa de la eficacia.