Desarrollo

La rosácea es una enfermedad dermatológica crónica caracterizada por episodios recurrentes de enrojecimiento facial complicado con pápulas, pústulas, telangiectasias, edema con una distribución facial simétrica.  Los signos de rosácea generalmente se ubican en la cara, pero pueden aparecer en cuello, cuero cabelludo, tronco o miembros. 

Inicialmente la hiperemia puede ser episódica, pero luego de varios meses o años pasa a ser crónica con el desarrollo de telangiectasias.  Durante los episodios de inflamación aparecen pápulas, pústulas y edema.  La prevalencia de rosácea es mayor en pacientes de piel blanca y ocurre más comúnmente en adultos de 30-60 años.  Acorde al comité de expertos en rosácea ésta puede clasificarse en 4 subtipos: eritematotelangiectásica, pápulopustulosa, fima y ocular.  La causa de rosácea permanece desconocida.  Varios factores han sido implicados en su patogénesis.  Los mecanismos etiológicos propuestos pueden agruparse en las siguientes categorías: vascular, exposición climática, químicos y agentes ingeridos, anormalidades de la unidad pilosebácea y microbios. Se sabe que la inflamación juega un importante rol en la formación de lesiones.  La liberación de citoquinas proinflamatorias y enzimas degradativas induce la angiogénesis y al daño de constituyentes dérmicos.

Aunque la etiopatogenia de la rosácea es pobremente entendida, existen varias opciones de tratamiento disponibles dependiendo de los subtipos, pero el tratamiento de la rosácea es todavía insatisfactorio.  Los tratamientos actuales de la rosácea incluyen medicaciones tópicas como metronidazol, ácido azelaico o tretinoina, medicaciones sistémicas como tetraciclinas, azitromicina, metronidazol o isotretinoina.

Evitar el sol y otros factores desencadenantes son importantes en el manejo de la rosácea.

Las preparaciones tópicas de metronidazol en varias concentraciones (0.5-1%) y formulaciones (crema o gel) se utilizan más comúnmente como monoterapia o en combinación con antibióticos orales.  Esta droga ha demostrado ser efectiva para el tratamiento de rosácea moderada a severa.

El pimecrolimus es un antagonista de la calcineurina tópica que inhibe la activación de células T y mastocitos bloqueando la acción de la calcineurina, previniendo la producción y liberación de citoquinas y de otros mediadores inflamatorios.  Varios artículos han reportado que el pimecrolimus es efectivo en varias formas de rosácea.  Aunque el pimecrolimus parece ser una opción efectiva en el tratamiento de la rosácea, los autores no encontraron estudios que lo comparen con otras terapias efectivas.  El objetivo de éste estudio fue comparar la eficacia y seguridad del pimecrolimus al 1% en crema tópica con la del metronidazol al 1% en crema en el tratamiento de pacientes con rosácea pápulopustulosa (PR).

Se diagnosticaron 49 pacientes con PR, 3 con al menos 10 lesiones inflamatorias (pápulas / pústulas) mayores de 18 años se incluyeron en el estudio.  Algunos pacientes habían recibido tratamiento previamente para su rosácea (4 de 25 pacientes del grupo pimecrolimus y 13 de 24 pacientes en el grupo metronidazol).  Los pacientes tenían que presentar un periodo de wash out de 2 semanas de terapia tópica con antibióticos, retinoides, corticoides o antiinflamatorios no esteroideos, 4 semanas para terapia sistémica con antibióticos, corticoides o antiinflamatorios no esteroideos y al menos 6 meses para isotretinoina oral.  Eran excluidos los pacientes con rosácea ocular o eritematotelangiectásica, con enfermedades dermatológicas concomitantes, rosácea inducida por esteroides o alergia a algún componente de las medicaciones del estudio, o que recibían medicaciones (vasodilatadores, agentes bloqueadores de los receptores b adrenérgicos o anticoagulantes) que podrían interferir en el curso de la rosácea, o embarazadas.

Se aleatorizaban a los pacientes para recibir metronidazol tópico al 1 % en crema (n=24) o pimecrolimus tópico al 1% en crema (n=25) y se les instruía a los pacientes a recibir la medicación con un film delgado en la cara 2 veces por día, en la mañana y a la tarde, por 12 semanas.  Los pacientes se aplicaban protector solar factor 20.  Debían evitar sustancias que agravaran la rosácea como cafeína, alcohol, bebidas calientes, comidas calientes y otras preparaciones tópicas o sistémicas.

La eficacia del tratamiento se determinaba por el conteo del número de lesiones inflamatorias (pápulas/pústulas) y determinando la severidad del eritema y telangiectasia.  Los objetivos primarios eran el cambio del conteo de lesiones inflamatorias y en la severidad del eritema y telangiectasias desde la visita basal hasta la última visita.  La determinación global del médico de la rosácea (PGA) se realizaba por una escala de 6 puntos 1: mejoría completa (100% de aclaramiento de los signos de la enfermedad), 2: marcada mejoría (75-99% de aclaramiento), 3: mejoría moderada (50-74% de aclaramiento), 4: mejoría insuficiente (menos del 50% de aclaramiento), 5: (sin mejoría detectable desde la basal) y 6: (deterioro).

El eritema y telangiectasias faciales se graduaban en una escala de 4 puntos, 0: nada, 1: leve (restringida a compromiso central o generalizado en la cara); 2: moderado (pronunciado, central o generalizado), 3: severo (severo sobre la totalidad de la cara), al igual que las telangiectasias, 0: nada, 1: leve ( finas dilataciones menores de 0.2 mm de diámetro que cubren menos del 10% la cara; 2: moderada (varios dilataciones finas/o pocos vasos grandes mayores de 0.2 mm de diámetro cubriendo el 10-30% de la cara); 3: severa (muchos vasos muy finos/ o grandes vasos cubriendo menos del 30% de la cara).

Seguridad y tolerancia

Se reportaron los efectos adversos relacionados con el tratamiento, incremento del eritema, sensación de quemazón, en  cada visita con una escala de 4 puntos (0: ausente, 1:leve, 2: moderado o 3: severa). 

De los 49 pacientes enrolados en el estudio, 48 (24 en cada grupo) completaron las 12 semanas de tratamiento, un paciente en el grupo pimecrolimus discontinuó el estudio por deterioro de la enfermedad.

Determinación de la eficacia

Lesiones inflamatorias

Ambos grupos de tratamiento presentaban disminución del número de lesiones inflamatorias durante el periodo de tratamiento, pero la diferencia entre los tratamientos no fue significativa al final de la semana 12.  El número medio de lesiones inflamatorias disminuyó de 16+-4.6 en la basal a 0.6+-1.5 a la semana 12 y de 26.0+-14.4 a 3.7+-6.8 en el grupo metronidazol y pimecrolimus, respectivamente. (Fig 1a tabla 2).

Figura 1 (a) Reducción en el número de lesiones inflamatorias; (b) cambios en la severidad del eritema en cada visita (P > 0.05) y (c) determinación global al final de la terapia con metronidazol al 1% en crema vs pimecrolimus al 1% en crema (P > 0.05).

Tabla 2.  Media del conteo de lesiones inflamatorias y media del porcentaje de cambios.
 

Los resultados se expresan como media +- SD (%). 

No hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la media de conteo de lesiones inflamatorias en evaluaciones en cualquier momento del estudio.

Eritema y telangiectasias

Ambos tratamientos lograron disminución significativa del eritema, pero el tratamiento no difirió significativamente en el cambio de score de 1.75+-0.44 en la basal a 0.83+-0.56 en la semana 12 y de 2.00+- 0.58 a 1.08+-0.49 con el metronidazol y pimecrolimus, respectivamente. (Fig 1b).  A la sexta semana del estudio la reducción del score de eritema fue mejor con metronidazol que con pimecrolimus, y en la última visita del estudio la reducción media fue del 45.8% con metronidazol y 44.7% con pimecrolimus.  No hubo diferencia clínicamente significativa en el score de severidad de telangiectasias en el grupo de tratamiento, y la diferencia entre los dos grupos no fue significativa.

Evaluación global de la rosácea por el médico (PGA)

El aclaramiento completo se logró en el 83.3% en el grupo metronidazol y 48.0% en el grupo pimecrolimus, mientras que se observó marcada mejoría en el 16.7% de los pacientes en el grupo metronidazol y 40.0% en el grupo pimecrolimus (Fig 1c).  Aunque había más pacientes con mejoría completa en el grupo metronidazol, no hubo diferencia significativa en el PGA entre los tratamientos al final del estudio.

Seguridad y tolerabilidad

Las preparaciones tópicas de ambas drogas fueron bien toleradas en ambos grupos.  No se reportaron eventos adversos serios o sistémicos en cada grupo.  Los eventos adversos cutáneos más comunes relacionados con el tratamiento fueron sensación de quemazón y picazón en el grupo metronidazol (4 pacientes) y prurito en el grupo pimecrolimus (2).  Estos efectos adversos fueron leves en severidad y transitorios en el grupo pimecrolimus, pero continuaron con cada aplicación en el grupo metronidazol.

Sin embargo los pacientes reportaron que ambos tratamientos fueron bien tolerados, y ninguno de los pacientes discontinuaron el estudio por los efectos adversos.

Este estudio aleatorizado compara la eficacia y seguridad del pimecrolimus al 1% en crema con una terapia tópica ampliamente usada (metronidazol al 1% en crema) en pacientes con PR.

Ambas preparaciones tópicas condujeron a una mejoría clínica relevante de las lesiones inflamatorias.  Los autores encontraron que luego de 12 semanas de tratamiento el pimecrolimus no fue más eficaz que el metronidazol en el tratamiento de la rosácea.  Ambos tratamientos fueron igualmente efectivos en reducir el número de lesiones inflamatorias y eritema.  Ambos grupos de tratamiento experimentaron una disminución contínua en la media de lesiones inflamatorias a través de las 12 semanas.

La seguridad del metronidazol tópico se ha establecido a través de los años.  Se ha mostrado seguro y efectivo en PR.

El efecto en reducir el eritema es limitado con el metronidazol tópico.  Aunque el mecanismo de acción del metronidazol no se conoce completamente, el efecto antinflamatorio que interfiere con la liberación de especies reactivas de oxigeno de neutrófilos puede ser la base de éste mecanismo en el tratamiento de rosácea.

El pimecrolimus inhibe la activación de células T y mastocitos luego de la estimulación antigénica específica o no-específica.  Bloquea la acción de la calcineurina, ocasionando down-regulation de producción de T helper (Th1) (interleuquina 2, interferon-c) y citoquinas Th2 (interleuquinas 4 y 10).

Se ha mostrado que el pimecrolimus tópico puede ser seguro y efectivo para el tratamiento de la dermatitis atópica (AD) en niños y adultos.  Aunque no se utiliza rutinariamente para tratar rosácea, los estudios han mostrado su efectividad en pacientes con varias formas de rosácea.  Crawford y col estudiaron la eficacia de pimecrolimus tópico para rosácea y encontraron que el pimecrlimus fue efectivo en el tratamiento de rosácea eritrotelangiectásica y PR.  Ellos reportaron que el pimecrolimus podría considerarse en pacientes con enfermedad recalcitrante.  Un estudio de Weissenbacher y col encontraron que el pimecrolimus tópico no fue más eficaz que el tratamiento con el vehículo,  sin embargo hubo limitaciones del estudio, incluyendo duración corta del tratamiento (4-8 semanas), el vehiculo particular usado en los controles y el tipo de rosácea (pacientes con rosácea inducida por esteroides también fueron incluídos).

El mecanismo de acción del pimecrolimus en rosácea no está del todo claro.  Su efecto en el sistema inmune y proceso inflamatorio tiene un importante rol.  Bloquea la liberación de histamina por los mastocitos que puede explicar su eficacia en reducir el flushing y mejorar el edema en rosácea.  Se ha reportado dermatitis rosaceiforme durante el tratamiento con pimecrolimus.  El pimecrolimus se ha utilizado en pacientes con diagnóstico de AD o dermatitis seborreica, pero se desarrolló una erupción símil rosácea durante el tratamiento.  Las biopsias de piel revelan incremento del número de Demodex en folículos.  El posible mecanismo de ésta erupción se relacionó con el efecto inmunosupresor local del pimecrolimus, que puede favorecer el crecimiento de Demodex folicular en pacientes susceptibles.  Aunque se necesitan futuros estudios para aclarar la relación causal entre pimecrolimus y reacción rosaceiforme, los signos clínicos de infección por Demodex (pápulas y pústulas) deben monitorearse durante el tratamiento a largo plazo con pimecrolimus tópico en crema.

En este estudio, no se reportaron efectos adversos serios ni sistémicos en ninguno de los grupos de tratamiento.  El pimecrolimus tópico se prepara en una crema base y tiene una buena tolerancia local.

Sólo 2 pacientes que usaron pimecrolimus tuvieron sensación de prurito.  Estos eventos fueron leves y transitorios, y como el tratamiento era efectivo, los pacientes continuaron con el mismo.  El efecto adverso más reportado fue sensación de quemazón transitoria. 

En conclusión, el pimecrolimus en crema no es más efectivo que el metronidazol en crema en el tratamiento de los pacientes con PR.  Debido a su eficacia y mínimos efectos adversos el pimecrolimus en crema es una alternativa para el tratamiento de la rosácea recalcitrante.  Sin embargo, es una medicación costosa comparada con el metronidazol.

Hubo limitaciones en éste estudio, no fue doble ciego, terminó a las 12 semanas y incluyó a un pequeño número de pacientes.  Se necesitan de estudios futuros, multicéntricos, doble ciego con mayor tiempo de tratamiento para confirmar la efectividad del pimecrolimus en el tratamiento de la rosácea.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

Existen varias opciones de tratamientos disponibles para la rosácea, dependiendo del subtipo, pero todavía los tratamientos siguen siendo insatisfactorios.  Algunos reportes han indicado efectos beneficiosos del pimecrolimus tópico.  En éste estudio se comparó la eficacia y seguridad del pimecrolimus al 1% en crema y metronidazol al 1% en crema en el tratamiento de rosácea pápulo-pustulosa.  En total 48 pacientes completaron el estudio.  Ambos tratamientos fueron muy efectivos en el tratamiento de PR.  No hubo diferencias significativas entre los tratamientos en lo que respecta a conteo de lesiones inflamatorias, severidad del eritema, y PGA evaluados desde la basal hasta la semana 12.  Ningún tratamiento produjo mejoría clínica relevante en las telangiectasias.

El pimecrolimus en crema no es más eficaz que el metronidazol en crema en el tratamiento de PR.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello