Introducción
El asma no controlada ocurre en muchos niños que reciben corticoides inhalados a bajas dosis. Según el Estudio Pediátrico de Control del Asma (PACT, Pediatric Asthma Controller Trial) la administración de 100µg de fluticasona 2 veces al día fue la terapia más efectiva, sin embargo, el asma no controlada ocurrió en el 50% de los niños, y el 39% tuvo al menos una exacerbación de su enfermedad. Los escasos datos para el manejo de los pacientes con asma no controlada que reciben tratamiento con corticoides inhalados a bajas dosis es inconsistente. Tales discrepancias tienen su explicación en la falta de unificación de criterios, medidas de resultado, diferencias en la duración de tratamiento, y criterios de elegibilidad. Se necesitan estudios que evalúen la mejor evidencia para el manejo terapéutico de estos pacientes.
En el presente estudio llamado la Mejor Terapia Adicional, Dando Respuestas Efectivas (BADGER, Best Add-on Therapy Giving Effective Responses) los autores evaluaron, en forma ciega, las respuestas de tres fases de tratamiento en niños con asma no controlada que recibían corticoides inhalados a bajas dosis. Se utilizó un modelo cruzado de tres vías con una medida de resultado compuesta (exacerbaciones, días de control, volumen espiratorio forzado en el primer segundo VEF1) para evaluar la mejor respuesta. Además se evaluó si algunas características de la enfermedad de base podían predecir la respuesta al tratamiento.
Material y método
Entre marzo del 2007 y julio de 2008 fueron reclutados pacientes de 6 a 17 años de edad. El estudio se realizó en los Centros de Investigación y Educación del Asma en Niños (Childhood Asthma Research and Education, CARE). Se incluyeron pacientes con asma media a moderada diagnosticada por un médico sobre las recomendaciones del Programa Nacional para Educación e Investigación en Asma o con espirometría compatible.
Protocolo de estudio:
Los pacientes fueron incluidos en un periodo de evaluación de 2 a 8 semanas para comprobar su falta de control del asma. El periodo podía acortarse a 1 semana si empeoraban los síntomas. Los pacientes o sus padres registraron en forma diaria los síntomas y el pico flujo espiratorio. El paciente podía ser randomizado una vez que fuera comprobada la falta de control de la enfermedad, definida como la ocurrencia durante 2 días o mas a la semana de accesos de tos, sibilancias moderadas o severas, uso de broncodilatador de rescate o pico flujo menor al 80% del valor de referencia.
Posteriormente los pacientes fueron randomizados a un tratamiento doble ciego cruzado en tres etapas por un total de 48 semanas. Cada etapa duró 16 semanas, los pacientes recibieron fluticasona 250µg dos veces al día, fluticasona 100µg más salmeterol dos veces al día, y fluticasona 100µg dos veces al día más 5 o 10 mg de montelukast diario. Se utilizaron las primeras 4 semanas iniciales de cada periodo como wash-out.
Los pacientes recibieron un inhalador con medidor de dosis de salbutamol y prednisona, con un plan de uso de ambos medicamentos en caso de exacerbación del asma. Los pacientes fueron evaluados en intervalos de 4 semanas. Se realizaron mediciones de oxido nítrico y pruebas de provocación con metacolina. A todos los pacientes se les administró el cuestionario validado para evaluar calidad de vida en pacientes asmáticos. Este cuestionario da un puntaje de 1 a 7 puntos, correspondiendo los puntajes más altos a los pacientes con menos compromiso. También, en mayores de 12 años, se realizó la prueba del control de asma. Esta prueba va de 5 a 25 puntos, y los mayores puntajes se relacionan con mejor control de la enfermedad. Por último, en niños de 4 a 11 años, se realizó la prueba para control de asma infantil. En esta prueba el puntaje puede variar entre 0 y 27 puntos, y de la misma manera, los puntajes más altos se relacionan con mejor control.
Medidas de resultados
El resultado primario fue la respuesta a cada una de las tres formas de tratamiento estudiadas (respuesta diferencial), teniendo en cuenta tres medidas del control del asma: necesidad de tratamiento con prednisona para las exacerbaciones, número de días de control del asma, y el FEV1. Se consideró un período mejor que el otro si el uso de prednisona fue al menos 180mg menor, si el número de días de control del asma se incrementó al menos 31 días, o si el FEV1 al finalizar el período aumentó al menos 5%. Si se cumplía la mejoría en el uso de prednisona se ignoraba el número de días de control de asma y el FEV1. En casos de mejoría de los días de control del asma se ignoraba el FEV1. De lo contrario, se usaba solamente la mejoría en el FEV1. Si no se cumplía ninguna de las mejorías esperadas cada tratamiento tenía el mismo nivel de efectividad y se lo consideró sin respuesta diferencial. Se consideró respuesta diferencial si por lo menos en un periodo se encontró mejor respuesta en comparación con los otros.
Análisis estadístico
El análisis se realizó en dos etapas, la primera de pruebas univariadas para probar la hipótesis nula de respuesta diferencial entre los distintos tipos de tratamiento de al menos un 25% con un nivel de significación de 0,01. Cuando se observó disminución significativa se realizó una regresión logística para evaluar interacción con covariables y poder predecir respuesta al tratamiento.
Respuesta diferencial en las tres formas de tratamiento
Se observó una respuesta diferencial en 161 de 165 pacientes (98%). El porcentaje de días de control de asma varió de acuerdo a la estación del año, desde 71% en invierno al 79% en verano. De la misma manera, el número de exacerbaciones del asma fue mayor en los meses de invierno.
El promedio del FEV1 (tomado como porcentaje del basal para cada paciente) tuvo una variación estacional menor del 1%. El análisis de sensibilidad mostró que las diferencias estaciónales en el FEV1 no tienen efecto significativo en los resultados, como tampoco lo tuvieron sobre el número de exacerbaciones del asma.
En el análisis bivariado la proporción de pacientes con mejor respuesta fue la correspondiente al tratamiento con fluticasona mas salmeterol comparada con aquellos tratados con fluticasona mas montelukast (52% vs. 34% p=0,02), además la proporción de pacientes con mejor respuesta también fue mayor en el grupo fluticasona mas salmeterol que en el grupo que recibió solo fluticasona (54% vs. 32% p=0,004), por otro lado, la comparación de los grupos fluticasona mas montelukast vs. fluticasona sola no mostró diferencias.
La medida de resultado primaria del presente estudio, la comparación de los tres grupos (regresión logística), mostró la mejor predicción de respuesta para el grupo fluticasona mas salmeterol (OR 1,6 IC95% 1,1-2,3 p = 0,004).
Análisis primario de los predictores de respuesta diferencial
La prueba de metacolina no mostró capacidad para predecir patrones de respuesta diferencial. La fracción de óxido nítrico espirado tampoco predijo respuesta diferencial. Las pruebas de control de asma se dicotomizaron en valores numérico como >19 puntos “aceptable” y ≤19 “inaceptable”, estas pruebas se mostraron sensibles para predecir patrones de respuesta diferencial (p=0,009), dónde los valores más altos se asociaron con la mejor respuesta con el tratamiento fluticasona mas salmeterol. Por el último, el genotipo tampoco predijo respuesta diferencial.
Análisis secundario de los predictores de respuesta diferencial
También fueron evaluados otros factores, potencialmente predictores, de respuesta diferencial. Se evaluaron características demográficas, fisiológicas e historia de asma. Se encontró asociación significativa en el análisis bivariado del grupo étnico, antecedentes de eczema, y edad. Estas asociaciones no se mantuvieron en el análisis multivariado.
Los pacientes hispanos tuvieron mejor respuesta al tratamiento con fluticasona mas salmeterol. Por último, los pacientes sin antecedentes de eczema tuvieron mejor tasa de respuesta al mismo tratamiento.
Los otros factores evaluados para predecir respuesta diferencial (género, sensibilización a alergenos, FEV1, reversibilidad a los broncodilatadores, uso de medicación previa, control de asma previo, y número exacerbaciones en el último tiempo) tampoco mostraron asociación significativa.
Eventos adversos
Hubo siete efectos adversos graves, 1 durante la etapa de reclutamiento (exacerbación del asma) y seis en la fase de tratamiento, cinco de los cuales requirieron hospitalización. En el grupo tratado con fluticasona y salmeterol 1 paciente correspondió a exacerbación de asma y otro por apendicitis, en el grupo tratado con fluticasona y motelukast 1 paciente por exacerbación de asma y otro por adeno-amigdalectomía, y en el grupo tratado con fluticasona a altas dosis 1 paciente con exacerbación del asma y otro con trastornos de conducta que no requirió internación.
Se reportaron 25 fallas al tratamiento, 3 requirieron hospitalización, correspondiendo 1 para cada grupo de tratamiento, los 22 restantes requirieron tratamiento con corticoides orales. En total se prescribieron 120 rescates con prednisona en casos de exacerbación del asma (30 durante el tratamiento con fluticasona y salmeterol, 47 durante el tratamiento con fluticasona a altas dosis, y 43 durante el tratamiento con fluticasona mas montelukast.
Discusión
En este estudio los autores evaluaron 3 estrategias para el tratamiento de pacientes con asma incontrolada durante el tratamiento con corticoides inhalados a bajas dosis. Al comparar las tres estrategias evaluadas el 98% de los pacientes presentó una respuesta diferencial, observándose la mejor respuesta durante el tratamiento con fluticasona mas salmeterol.
Los resultados sugieren que existiría un límite para dosis mínimas de corticoides inhalados. Por tanto, en determinadas ocasiones surge la necesidad de modificar o agregar medicación al tratamiento de base. Si bien el tratamiento con fluticasona mas salmeterol mostró la mejor respuesta en términos generales, algunos niños mostraron mejor respuesta con las otras alternativas terapéuticas. Para esto, las características estudiadas no predijeron cual era el tratamiento más apropiado para cada paciente.
La evaluación de los test para control de asma mostraron mejores resultados durante el tratamiento con fluticasona mas salmeterol.
Respecto del análisis secundario, no se observó respuesta diferencial en los pacientes de etnia negra, en contraste con estos resultados los pacientes hispanos y de etnia blanca presentaron mejor respuesta durante el tratamiento con fluticasona mas salmeterol. Existen reportes previos que avalan estos resultados. Probablemente la explicación este relacionada con una variación genética que permite una mejor respuesta a los agonistas beta-adrenérgicos. Al respecto, los autores aclaran que el presente estudio no permite evaluar la seguridad de esta asociación (fluticasona mas salmeterol) a largo plazo, por lo que se deben evaluar los riesgos y beneficios de esta asociación.
A pesar del tratamiento preventivo diario hubo 120 exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con corticoides orales. Actualmente, el control del asma de acuerdo al número de días de control, fue bastante bueno con los tres tratamientos.
Sin embargo, ninguno logró prevenir completamente las exacerbaciones del asma. Estos hallazgos subrayan la necesidad de nuevas formas de tratamiento destinadas a prevenir las exacerbaciones.
En resumen, el presente estudio muestra una respuesta diferencial en casi todos los niños, al mismo tiempo, identificó algunas características propias de los niños que podrían predecir una mejor respuesta. Si bien el tratamiento con fluticasona mas salmeterol mostró la mejor respuesta, hubo algunos pacientes que respondieron mejor al tratamiento con fluticasona a 250µg por día y otros al tratamiento con fluticasona y motelukast. Esto pone de manifiesto la necesidad del control del niño y de ajustar la mejor terapia para cada niño.
Comentario
El presente corresponde a un estudio randomizado cruzado doble ciego, lo que constituye el modelo ideal para evaluar la efectividad de una intervención terapéutica. Además, fueron controladas las principales variables que podrían haber interferido en el resultado, y consta con una medida de resultado consistente y robusta.
El estudio deja claro que pacientes con asma pueden no tener la respuesta esperada al tratamiento, asma no controlada. Una vez que descartemos una falla en la administración del tratamiento indicado, alteraciones medio-ambientales, y diagnósticos diferenciales, si determinamos que se trata de un paciente con asma no controlada, es mandatario cambiar el esquema terapéutico.
La bibliografía avala el manejo del asma leve y moderada por el pediatra de cabecera (clínico, no necesariamente neumonólogo). Cabe aclarar que si bien el esquema alternativo más comúnmente usado es fluticasona mas salmeterol, hay algunos pacientes que tienen mayores beneficios con mayores dosis de fluticasona o con el agregado de montelukast.
Restan estudios similares en nuestro medio para comprobar la validez externa de los resultados expuestos.
♦ Traducción objetiva y comentario: Fernando Torres