Debido a la diversidad en su presentación clínica, la detección de la enfermedad celíaca (EC) puede requerir diferentes enfoques. Los pacientes con síntomas clásicos como diarrea o falta de progreso de peso generalmente tienen diagnóstico debido a la severidad del cuadro. Los médicos pueden detectar la enfermedad a través de la evaluación clínica de aquellos pacientes que presentan síntomas leves pero clínicamente manifiestos. Procedimientos de screening no selectivos basados en la determinación de los niveles de anticuerpos para EC en suero pueden ayudar a detectar los casos sintomáticos y no sintomáticos.

Se ha observado una relación de 1 caso conocido por 3 a 7 no diagnosticados. Se sugirió un screening basado en población no selectiva como procedimiento clínico de rutina, pero actualmente no es aplicado. Por lo tanto, la detección según grupos de riesgo parece ser más eficaz. Por ejemplo, la prevalencia de EC es alta en familiares de 1º grado (5% -11%) debido a la fuerte relación hereditaria. La EC también se asocia con otras enfermedades, en particular, enfermedades autoinmunes como diabetes tipo 1. Así, la detección de anticuerpos para EC en estos grupos de pacientes de alto riesgo puede llevar a la detección de un número de pacientes sin diagnóstico previo de EC.

En un estudio prospectivo de seguimiento de niños con EC y diabetes tipo 1 durante 2 años, los autores observaron una prevalencia de EC del 12.4%. La mayoría de los niños con EC tenía síntomas de bajo grado de los que no eran particularmente conscientes, hasta que mejoraron después de iniciar una dieta libre de gluten. Los estudios de niños con dolor abdominal sólo han mostrado una prevalencia de EC del 1% al 3.6%.

Sin embargo, las investigaciones han demostrado que la búsqueda de EC en grupos de niños con signos específicos, tales como anemia, ha permitido la detección de casos desconocidos. Los autores plantearon la hipótesis de que la EC no siempre puede ser identificada porque en los niños que  experimentan síntomas de bajo grado sus padres no suelen buscar atención médica. Para el conocimiento de los autores, ningún estudio de hallazgo de casos basado en población para detectar EC a partir de un cuestionario se ha publicado hasta la fecha. El objetivo de este estudio poblacional fue determinar si un cuestionario permite identificar a los niños con síntomas de bajo grado para EC que de otro modo se clasificarían como portadores de EC silente.

Pacientes y métodos

Se envió por correo un cuestionario sobre síntomas centrales de EC a las familias de todos los niños de 8 y 9 años de edad del Condado de Funen, Dinamarca (aproximadamente 478437 habitantes). Los niños fueron invitados a participar en el estudio, que comprendió 5 pasos  diagnósticos:

- Paso 1: se entregó un cuestionario simple de 5 items; ante 1 o más respuestas positivas se invitó al niño a proceder a la etapa 2

- Paso 2: pruebas serológicas de anticuerpos inmunoglobulina A anti-transglutaminasa tisular (Ac anti tTG). Ante una determinación positiva, el niño fue invitado a pasar al paso 3

- Paso 3: examen clínico, seguido por el paso 4

- Paso 4: endoscopía digestiva alta bajo anestesia general, incluyendo biopsia duodenal; si los resultados eran consistentes con EC, se procedió al paso 5

- Paso 5: dieta libre de gluten.

Población en estudio

Se identificaron a todos los niños de 8 y 9 años de edad del condado de Funen, que nacieron entre el 1 de septiembre de 1997 y el 31 de agosto de 1999 (n= 10220) utilizando el código único de identificación personal del sistema del Registro Civil Danés. Los registros del Hospital Universitario de Odense permitieron identificar a todos los niños que habían sido diagnosticados con EC antes del inicio del estudio. La información clínica sobre estos niños se obtuvo a posteriori de las historias clínicas hospitalarias. Ni los pediatras de atención primaria ni los hospitales locales en el condado llevan a cabo endoscopias en los niños, por lo que no se perdieron casos.

Cuestionario

Se desarrolló un cuestionario breve que cubría 5 de los síntomas más comunes de la EC, conteniendo las siguientes preguntas:

1. ¿El niño presentó dolor abdominal más de 2 veces en los últimos 3 meses?

2. ¿Tuvo el niño diarrea por más de 2 semanas?

3. ¿Tiene el niño tendencia a presentar heces firmes y duras?

4. ¿El niño gana suficiente peso?
 

5. ¿El niño gana suficiente altura?

El cuestionario fue validado mediante 22 entrevistas de prueba a padres seleccionados al azar, y cuyos hijos (del grupo de edad considerado) fueron admitidos en el departamento de emergencias del Hospital Universitario de Odense con heridas leves. Además, se realizó un estudio piloto incluyendo a las familias de 198 niños de 5 a 9 años que no condujo a ningún cambio adicional en el cuestionario.

Las preguntas se refirieron a la presencia de dolor abdominal recurrente, diarrea crónica, constipación, y a la falta de aumento de peso y altura según la opinión de los padres. Los encuestados fueron instruidos para indicar sus respuestas mediante la selección de “sí”, “no”, o “no lo sé”. La respuesta "no sé" fue considerada como un no. Se les solicitó a los padres consentimiento para que sus hijos participen de los exámenes adicionales. A los niños que tenían 1 o más síntomas y cuyos padres dieron su consentimiento se les realizaron exámenes adicionales mediante muestras de sangre. El cuestionario también proporcionó información general, tanto para los niños como para los padres. Cartas recordatorias incluyendo el cuestionario y la información general se enviaron por correo dos veces para todos los no respondedores.

Anticuerpos antitransglutaminasa

Se recolectaron muestras de sangre de los participantes del estudio en 2 hospitales del Condado de Funen y se analizaron en el Hospital Universitario de Odense. Los anticuerpos IgA  anti-tTG se midieron mediante ELISA. Los anticuerpos se midieron en unidades (punto de corte: 20 unidades arbitrarias).

Tipificación de Antígeno leucocitario humano (HLA)

La tipificación de HLA-DQA1 y HLA-DQB1 se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa  (PCR) con técnica de amplificación con primers específicos de secuencia.

Investigaciones clínicas y de laboratorio

Los niños con resultados positivos en las pruebas de Ac anti-tTG fueron invitados a una consulta en la clínica ambulatoria pediátrica del Hospital Universitario de Odense. Se les realizó una endoscopia superior bajo anestesia general y se indicó no cambiar su dieta normal conteniendo gluten. Las endoscopias fueron realizadas por un pediatra gastroenterólogo. Se obtuvieron 4 biopsias del duodeno, 1 de bulbo duodenal, antro, cuerpo y fondo del estómago, y 2 del esófago. La histopatología de las biopsias se clasificó de acuerdo a los Criterios de de Marsh modificados. Todas las biopsias fueron evaluadas por el mismo patólogo, que no estuvo ciego a los resultados de las pruebas. Durante la anestesia, se tomaron muestras de sangre para un nuevo análisis de los niveles de Ac anti-tTG y análisis de IgA anti-gliadina (IgA AGA), anticuerpos IgG antigliadina (IgG AGA), anticuerpos IgA antiendomisio (EMA), HLA-DQ2/DQ8, ferritina, cobalamina, ácido fólico, enzimas hepáticas, niveles de electrolitos y parámetros hematológicos. Si la histopatología de la biopsia era compatible con EC, un nutricionista  experimentado trabajó con la familia para iniciar una dieta libre de gluten. Una consulta clínica después de 1 a 3 meses de dieta libre de gluten incluyó nuevas pruebas de anticuerpos y otras pruebas de sangre que habían arrojado resultados anormales. Los anticuerpos IgA e IgG anti-gliadina desaminada se midieron en todas las muestras de sangre. El nivel de IgA total se midió en las muestras de sangre ante el caso de resultados negativos para Ac anti- tTG y positivos para Ac antigliadina desaminada.

Análisis de datos

La proporción de prevalencia de EC se definió como el número de niños que fueron diagnosticados con EC, dividido por el número de niños en la cohorte. Diferentes proporciones de prevalencia se calcularon mediante cambios en el numerador y/o el denominador. El numerador fue bien el número total de niños que fueron diagnosticados con EC o  los niños que fueron diagnosticados en este estudio. El denominador fue el número total de participantes incluidos en el estudio, el número de encuestados, el número de niños con síntomas, o el número de niños que procedieron a ofrecer una muestra de sangre. Se calcularon los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) de las proporciones de prevalencia bajo el supuesto de que los datos estaban distribuidos de forma binomial.

Para analizar el sesgo de selección, se utilizó un modelo de regresión logística para la asociación entre la presencia de un síntoma (variable dicotómica dependiente) y el número de familias que respondieron el cuestionario inicial o los recordatorios ulteriores (variable continua independiente). Se utilizó un modelo de regresión logística para analizar la asociación ente el número de síntomas y de niños diagnosticados con EC. El número de síntomas se dicotomizaron en 1 o más de 1 síntoma (s) como variables dependientes, y la presencia de EC fue la variable independiente.

Resultados

La población en estudio incluyó 9980 niños. Un total de 7.029 familias completaron el cuestionario (70%). Fueron descriptos uno o más síntomas por 2834 (40%) de los encuestados, siendo el más frecuente el dolor abdominal (33%). De los 24 niños con un resultado de Ac anti-tTG positivo, 17 fueron sometidos a una endoscopia superior. Once niños mostraron signos de EC en el duodeno que se correspondían con el estadio III de la clasificación de Marsh, 2 tenían signos de estadio I y 1 estadio II de Marsh (8 niñas [62%]). En los pacientes con estadio I y II de Marsh en el duodeno también tenían signos histológicos que correspondían a estadio IIIB de Marsh en el bulbo duodenal. Trece pacientes tuvieron resultados de EMA positivos. Se hallaron resultados positivos  en 8 pacientes para HLADQ2, en 3 para DQ8, y en 3 para DQ2 y DQ8.

Un paciente presentó infección por Giardia lamblia, y no se realizó nueva biopsia debido a que el anti tTG desapareció después del tratamiento con antibióticos. Dos pacientes tuvieron resultados normales en la biopsia. Uno de 3 pacientes sin signos histológicos de EC tenía resultados de EMA positivos. Todos los niños tenían síntomas de debilidad que no afectaban su vida cotidiana, pero ningún otro síntoma de EC estuvo presente. Ninguno de los niños con serología positiva y que llegaron a la consulta pertenecían a grupos de riesgo, excepto un 1 niño que tenía un abuelo con EC. Doce resultados de las muestras de sangre tuvieron resultados positivos para IgG anti-gliadina desaminada, pero fueron negativas para el anti-tTG. Las 12 muestras tenían niveles normales de IgA total sérica.

Todos los niños que llegaron al Paso 5 mantuvieron una dieta libre de gluten al ser diagnosticados con EC y consiguieron la remisión clínica. A pesar de la remisión, 2 de los niños comenzaron con una dieta normal, y sus niveles de anti-tTG no cambiaron. Entre los otros niños con EC, los niveles de anti-tTG desaparecieron o disminuyeron. Algunos de los padres informaron que sus hijos mejoraron el estado de ánimo y el comportamiento después del inicio de la dieta libre de gluten, aunque estos síntomas no se mencionaron en la primera consulta.

La población en estudio incluyó a 13 niños que fueron diagnosticados con EC antes de que comenzara el mismo. Siete pacientes tenían clínica de EC, y 6 fueron diagnosticados a partir de un screening en grupos de alto riesgo (4 pacientes con diabetes tipo 1, 1 con síndrome de Down, y 1 con hepatitis autoinmune). Al final del período de estudio, 27 de los 9980 niños tenían EC, es decir, la proporción de prevalencia de nuevos pacientes diagnosticados fue del 0.14% (IC 95%: 0.08-0.24) (14 de 9967) y la estimación de la proporción de prevalencia total fue de un mínimo de 0.27% (IC 95%: 0.18-0.39) (27 de 9980). En base a los 14 nuevos pacientes que fueron diagnosticados durante el período de estudio, se estimó una proporción de prevalencia del 0.20% (IC 95%: 0.11- 0.33) (14 de 7029) entre los que respondieron al cuestionario, 0.49% (IC 95%: 0.27-0.83) (14 de 2835) entre los niños con 1 o más síntomas, y 0.81% (IC 95%: 0.45-1.36) (14 de 1720) entre los que se sometieron a pruebas de sangre.

La proporción de prevalencia máxima de nuevos casos de EC diagnosticados fue de 1.22% (IC 95%: 0.76 -1.90) (21 de 1720), incluyendo a los pacientes  con niveles de anti-tTG positivos, pero con exclusión de aquellos con un resultado de biopsia normal. Debido a que se identificaron 14 nuevos casos, el radio EC con síntomas mínimos/EC conocida fue de 1:1. Se utilizó un modelo de regresión logística para analizar el sesgo de selección de los entrevistados en base a la presencia de síntomas. Este modelo resultó en un odds-ratio de 0.66-0.89 (p < 0.05, test de Wald), cuando se compararon el primer y segundo recordatorios con el cuestionario inicial. Por lo tanto, los participantes con síntomas tuvieron una mayor probabilidad de responder el cuestionario inicial más que las encuestas de seguimiento.

Se utilizó un modelo de regresión logística para analizar si el número de síntomas aumentaba la probabilidad de EC. Las probabilidades de EC aumentaron ligeramente con el número creciente de síntomas, como muestra el coeficiente β de 1.05 (p < 0.05).

Los exámenes clínicos de los participantes que tenían niveles de anti-tTG positivos mostraron que el peso y la altura de todos los pacientes estaban en el rango normal de +/- 2 DE (desvíos estándar). El peso tuvo un DE 0.25 a 1.00 inferior a la altura en 2 pacientes, mientras que el peso fue 0.25 a 1 DE más alto que la altura para 5 pacientes. Cinco de los niños tenían niveles de ferritina sérica que estaban por debajo de lo normal. Dos niños presentaron bajos niveles de ácido fólico en suero, y 1 de ellos también tenía un bajo nivel de ferritina sérica. Todos los demás análisis de sangre, excepto las pruebas de anticuerpos relacionados con EC, fueron normales.

Discusión

En este estudio, se evaluó la hipótesis de que la EC puede no ser identificada debido a la presencia de síntomas de bajo grado, que de otra manera caracterizan a la enfermedad como silente o subclínica. Se observó una mínima prevalencia de EC con síntomas de bajo grado del 0.14% (14 de 9967) en un grupo de niños de 8 y 9 años de edad. Todos los pacientes que fueron identificados como portadores de EC tenían dolor abdominal recurrente, y la mayoría de ellos también presentaban estreñimiento. Antes de su participación en este estudio, no más de 3 familias habían visto a un médico a causa de estos síntomas. Por lo tanto, la mayoría de los niños con síntomas de bajo grado no habían tenido atención médica previa.

Las familias con niños sintomáticos fueron más propensos a responder al cuestionario principal (odds ratio: 0.66-0.89) en comparación con los niños no sintomáticos. El cuestionario principal fue respondido por el 56% de las familias de niños con dolor abdominal, igual a la tasa de respuesta de la población total del estudio. Una alta proporción de las familias con niños con diagnóstico de EC respondieron al cuestionario primario (12 de 14). Este resultado indica un sesgo de selección tanto en niños sintomáticos como en niños con EC en relación a sus respuestas en el cuestionario. Por lo tanto, hubo probablemente menos niños sintomáticos entre los no respondedores. La probabilidad de EC aumentó con el mayor número de síntomas, pero sólo con un factor de 1.05. Este hallazgo apoya la inclusión de los niños sintomáticos con independencia del número de síntomas.

El dolor abdominal recurrente permitió la entrada en el estudio a la mayoría de los niños. Un tercio de los encuestados (2297) informó tener dolor abdominal, que fue mayor de lo reportado previamente en Dinamarca, y probablemente se debió a que hubo menos restricciones en este item en este estudio.

Una limitación de este estudio fue el hecho de que no se obtuvieron muestras de sangre para determinar los niveles de anticuerpos anti IgA-tTG en niños no sintomáticos. Un diseño de estudio que incluyera un screening no selectivo habría dado una indicación más clara de los logros de este método de cuestionario. No se evaluó la fiabilidad ni la validez del cuestionario. Por lo tanto, puede haber niños sintomáticos que no hayan informado sus síntomas. A pesar del bajo límite de detección de anticuerpos IgA anti-tTG,  algunos niños con EC pueden haber perdido la posibilidad de haber sido diagnosticados en el presente estudio. Las fortalezas de este estudio fueron la gran población bien definida y la alta tasa de respuesta del 70%.

Los estudios daneses previos sobre la proporción de prevalencia de EC entre niños han indicado niveles extremadamente bajos (0.02%) en comparación con los países vecinos. Los autores recientemente realizaron un estudio basado en registros hospitalarios nacionales, que mostró una proporción de prevalencia del 0.07%. La mayoría de los niños fueron diagnosticados con EC en los primeros 3 años de vida. Además, han estimado una alta proporción de prevalencia (12.4%) de EC en niños diabéticos. Estos resultados sugieren que la proporción de prevalencia de EC es mayor que la demostrada previamente. Los resultados son cercanos a los resultados anteriores de los estudios de proporción de prevalencia de los países vecinos. Sin embargo, un reciente estudio sueco en niños nacidos en 1993 durante la epidemia de EC reveló una proporción de prevalencia del 3%. Esta diferencia entre Dinamarca y Suecia es alta teniendo en cuenta que la proporción de prevalencia en el estudio de los autores es mínima. Las diferencias en las prácticas de alimentación en el primer año de vida pueden ser el motivo, entre varias posibilidades, que explique esta diferencia.

Diferentes estrategias para la búsqueda de casos de EC pueden ser utilizadas. En un estudio finlandés sobre síntomas gastrointestinales, una enfermera escolar repartió un cuestionario a 422 niños de 10 a 11 años de una única escuela, con un radio de respuesta del 96%. Los criterios de inclusión para exámenes adicionales (incluyendo análisis de sangre) fueron dolor abdominal, diarrea y constipación, como así también intolerancia a la leche. Un total de 110 niños fueron examinados, lo que llevó a que 5 participantes fueran diagnosticados con EC. La tasa de respuesta fue muy elevada, lo que podría ser explicado por el contacto personal al inicio del estudio. Por lo tanto, el contacto directo con los niños puede aumentar la tasa de participación.

En otro estudio, los investigadores evaluaron a niños sintomáticos y adultos con EC de todos los  Estados Unidos. La prevalencia de EC entre niños de 2 a 18 años de edad (n=1326) (síntomas de dolor abdominal, constipación o diarrea) fue del 4%. Los autores de otro estudio que involucró a pediatras de atención primaria en Italia utilizó un estrategia similar para el estudio de 240 niños (media de edad: 5.2 años) con síntomas de EC. La proporción de prevalencia osciló entre 5.2% y 23.5% según el tipo de síntomas. En otro estudio realizado en Italia, se utilizó una estrategia educativa con profesionales médicos en un intento para aumentar el diagnóstico de niños con EC. Después de la intervención educativa y los exámenes a 447 niños, la proporción de prevalencia en niños de 9 a 14 años de edad aumentó de 0.12% a 0.17%. Es evidente que esta estrategia requiere que el paciente o el cuidador busquen consejo médico. En conclusión, diferentes estrategias han sido aplicadas sin que conduzcan a una indicación clara del enfoque más eficaz para hallar pacientes con EC. Un aumento de la conciencia sobre la posibilidad de padecer EC en la población general es probablemente la estrategia más eficaz para aumentar la proporción de casos de EC reconocidos en relación con los casos no reconocidos.

Los  estudios de screening no selectivos se basan en pruebas serológicas seguidas por la biopsia y, por tanto, encuentran casos de EC independientemente de la presencia de síntomas. En un estudio holandés, se evaluó una gran de población de niños de 2 a 4 años de edad. La mitad de los niños con EC tenían previamente enfermedad no reconocida con síntomas típicos, tales como dolor abdominal, diarrea o estreñimiento. En Suecia, un estudio de screening en niños de 2.5 años de edad que asistían a exámenes médicos de rutina mostró una proporción de 1:1.6 entre niños asintomáticos/sintomáticos. Estos estudios indican que algunos de los niños que son clasificados con EC silente no tienen síntomas, y por lo tanto, sólo pueden ser detectados mediante el cribado. Sin embargo, algunos de los niños con EC silente pueden ser diagnosticados mediante una estrategia de hallazgos de casos similar a la utilizada en el estudio de los autores.

Conclusiones

La estrategia de un cuestionario en el presente estudio fue útil para la identificación de niños con EC de bajo grado. La proporción de prevalencia de EC en niños de 8 y 9 años de edad fue por lo menos del 0.27%. El dolor abdominal y la constipación fueron los principales síntomas entre los nuevos pacientes con diagnóstico de EC. La relación de conocimiento de EC mínimamente sintomática fue aproximadamente de 1:1, mayor que en estudios de screening, y puede indicar que la detección de los casos no fue completa. No se ha considerado previamente la costo-efectividad del screening no selectivo. Por lo tanto, una comparación de la costo-efectividad de una estrategia de hallazgo de casos basados en una población con el screening no selectivo es claramente necesaria.

Comentario: la enfermedad celíaca es una patología autoinmune que puede alterar considerablemente la calidad de vida del paciente. La presencia de síntomas tales como dolor abdominal recurrente, constipación o diarrea pueden orientar a su diagnóstico, pero muchas veces estos síntomas en los niños pasan desapercibidos como para derivar en una consulta médica. El estudio descripto por los autores muestra la utilidad de un cuestionario orientativo sobre síntomas probables de EC en niños a fin de posibilitar la detección de nuevos casos y realizar los estudios y tratamientos pertinentes. Esta estrategia, junto con la evaluación de los niveles de anticuerpos específicos, puede colaborar en el diagnóstico precoz de EC, siendo indispensable también  informar a la comunidad sobre este cuadro clínico y brindar pautas de alarma para una consulta oportuna con el médico pediatra ante la presencia de síntomas relacionados.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol