Introducción

La hipertensión (HTA) no controlada se asocia con complicaciones como infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) e insuficiencia cardíaca. Según el estudio Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), los diuréticos en bajas dosis son mejores que los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como tratamiento de primera línea para la prevención de la enfermedad cardiovascular en pacientes de alto riesgo con HTA.

De acuerdo con las directivas del 7th Joint National Committee on Prevention, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, se recomienda el uso de diuréticos en bajas dosis como tratamiento de primera línea para la HTA no complicada.

Los autores afirman que cerca de la mitad de los hipertensos necesitan un segundo fármaco para controlar los niveles de presión y que todavía no se conoce cuál es el óptimo para evitar la enfermedad cardiovascular en los pacientes tratados con diuréticos en bajas dosis que requieren un fármaco extra.

El objetivo del presente estudio de casos y controles fue examinar la asociación del IAM y el ACV con los múltiples esquemas terapéuticos que utilizan 2 fármacos: 1) diuréticos más betabloqueantes, 2) diuréticos más IECA o antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) y 3) diuréticos más BCC

Métodos

Los autores utilizaron a los pacientes enlistados en una gran organización promotora de la salud del estado de Washington, el Group Health Cooperative. Se incluyó a sujetos de 30 a 79 años con tratamiento farmacológico contra la HTA que tuvieran el diagnóstico de IAM mortal o no mortal (entre enero de 1989 y diciembre de 2005) o ACV mortal o no mortal (entre julio de 1989 y diciembre de 2005).

Se tomaron como controles los miembros del Group Health en tratamiento farmacológico contra la HTA, que además cumplieran con los criterios de elegibilidad de los casos, pero sin antecedentes de IAM o ACV.

A cada paciente se le asignó una fecha índice; para los sujetos internados fue la fecha en la que sufrieron el primer IAM o ACV. En el caso de los pacientes ambulatorios que fallecieron, fue la del deceso. La fecha índice para los controles fue creada al azar por una computadora.

Para recolectar la información los autores se valieron de una revisión de las historias clínicas de los pacientes ambulatorios del Group Health y de una entrevista telefónica con los supervivientes. Así, obtuvieron información sobre los factores de riesgo cardiovascular tradicionales.

La información sobre el tratamiento farmacológico se extrajo de la base de datos de farmacia de Group Health. Los pacientes fueron considerados usuarios de un determinado fármaco si la dosis que recibieron de la farmacia fue suficiente para durar hasta la fecha índice. Para reducir los confundidores por un fármaco de uso reciente, se definió a un usuario actual como aquel que utilizó el medicamento en los 30 o 60 días previos a la fecha índice. Para disminuir la confusión por indicación, se excluyó a los sujetos con insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria documentada, diabetes o nefropatía crónica. De los restantes participantes sólo se incluyeron aquellos que se hallaban en tratamiento con alguno de los siguientes esquemas: 1) diuréticos más betabloqueantes, 2) diuréticos más BCC y 3) diuréticos más IECA o ARA.

Los pacientes se clasificaron en grupos según los 3 esquemas terapéuticos mencionados. Luego, mediante múltiples modelos de regresión logística se determinaron las estimaciones de máxima probabilidad y sus errores estándar asociados. El grupo tratado con diuréticos más betabloqueantes se consideró el grupo de referencia. Para aproximar el riesgo relativo se utilizó el odds ratio (OR).

Resultados

En el trabajo se reconocieron 1 305 pacientes tratados con 2 antihipertensivos: 211 que sufrieron un primer IAM, 142 que sufrieron un primer ACV y 952 controles. De la población total, 629 estaban en tratamiento con diuréticos más betabloqueantes, 273 con diuréticos más BCC y 403 con diuréticos más IECA o ARA.

En el grupo control, los tratados con diuréticos más BCC tenían HTA de mayor tiempo de evolución, mayor presión arterial sistólica y mayores niveles de glucemia que los tratados con diuréticos más betabloqueantes. Los controles tratados con diuréticos más IECA o ARA eran más jóvenes y estuvieron enlistados en el Group Health por un período más breve que los medicados con diuréticos más betabloqueantes.

Al comparar el tratamiento con diuréticos más betabloqueantes con el de diuréticos más BCC, el segundo esquema se asoció con un aumento del riesgo de IAM (OR 1.93). Ambos regímenes ocasionaban un riesgo de ACV similar (OR 1.02).

Se halló que el tratamiento con diuréticos más IECA o ARA se asoció con un riesgo menor de IAM y ACV que el tratamiento con diuréticos más betabloqueantes (IAM: OR 0.76; ACV: OR 0.71).

En los sujetos que recibieron diuréticos más BCC, el riesgo estimado de IAM se incrementó a medida que lo hacía la dosis del último fármaco (de OR 1.53 para dosis bajas a OR 2.19 para dosis altas). Por el contrario, en los tratados con diuréticos más IECA o ARA, el riesgo estimado de IAM se redujo a medida que aumentaba la dosis del segundo fármaco (OR 1.56 a 3.16 para la dosis baja y OR 0.61 a 1.10 para la dosis alta).

El riesgo relativo de IAM asociado con el uso de diuréticos más BCC comparado con el de diuréticos más betabloqueantes fue similar entre las distintas categorías evaluadas, salvo en el caso de la duración de la HTA. El riesgo de ACV fue similar entre los usuarios de diuréticos más BCC o de diuréticos más betabloqueantes en todos los subgrupos. El riesgo relativo de IAM y ACV asociado con el uso de diuréticos más IECA o ARA también fue similar en todos los subgrupos.

Discusión

En el presente trabajo, realizado en pacientes de riesgo relativamente bajo, el tratamiento con diuréticos más BCC se asoció con un mayor riesgo de IAM que en el caso del tratamiento con diuréticos más betabloqueantes o con diuréticos más IECA o ARA. Esta última combinación se vinculó con un riesgo de IAM y ACV ligeramente menor que el tratamiento con diuréticos más betabloqueantes, aunque esta asociación pudo haber sido azarosa.

Algunas de las fortalezas de este estudio son: 1) presenta una configuración de base poblacional, 2) muestra una identificación completa de los casos, 3) utiliza casos diagnósticos validados, 4) comprueba los factores de confusión y 5) se funda en la base de datos farmacéutica de Group Health para comparar los datos del tratamiento farmacológico de los casos y los controles. Además, todos los participantes eran miembros de una organización de mantenimiento de la salud, por lo que tenían un acceso similar a la atención de salud.

Sin embargo, es un estudio de carácter observacional y, por ende, los pacientes no fueron asignados al azar a los distintos tratamientos antihipertensivos. Los participantes fueron, en su gran mayoría, de raza blanca, así que las conclusiones estarían limitadas a este grupo de población.

Cuando se requirió medicación antihipertensiva adicional, las comorbilidades ayudaron a seleccionar el fármaco de segunda línea. Los grandes estudios clínicos a largo plazo ayudaron a identificar los principales beneficios de las combinaciones de fármacos, pero ningún trabajo evaluó la influencia de los diuréticos combinados con distintos fármacos de segunda línea en cuanto a su capacidad para evitar el IAM o el ACV.

En el estudio Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH), los pacientes hipertensos de alto riesgo fueron asignados al azar a recibir la terapia combinada con benazepril más amlodipina o benazepril más hidroclorotiazida. Este estudio se terminó en forma prematura, ya que el grupo tratado con benazepril más amlodipina se asoció con una reducción de la mortalidad cardiovascular y de los eventos cardiovasculares.

Los hallazgos de los autores son congruentes con la hipótesis de la renina, que supone que la respuesta de la presión arterial frente a los distintos antihipertensivos depende de la concentración plasmática de renina.

Los sujetos con niveles bajos de renina supuestamente responderían a un diurético tiazídico y sería infrecuente la necesidad de un segundo fármaco; mientras que los que requieren tratamiento combinado tendrían niveles de renina intermedios a altos y ésta sería la población de este estudio. De acuerdo con la hipótesis planteada, los pacientes que reciban un fármaco adicional capaz de inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona controlarían mejor la presión arterial y reducirían el riesgo de eventos cardiovasculares que los que reciban un fármaco distinto capaz de generar contracción de volumen y depleción de sodio. Por el contrario, en el estudio ACCOMPLISH, debido a la asignación al azar al tratamiento combinado, los autores esperarían un grupo heterogéneo de individuos hipertensos con niveles de renina bajos, intermedios y altos. Esto podría explicar las diferencias encontradas entre el presente trabajo y el ACCOMPLISH.

Si bien la mayoría de los estudios se centran en lograr un determinado valor de presión sin considerar el tratamiento, los responsables del presente trabajo afirman que es poco probable que las distintas clases de antihipertensivos tengan el mismo efecto sobre el riesgo de IAM, ACV o insuficiencia cardíaca.
 
Conclusión

En la presente investigación se observó que el uso conjunto de diuréticos con BCC en pacientes de riesgo relativamente bajo se asoció con un riesgo mayor de IAM que el de diuréticos más betabloqueantes o IECA o ARA. Estos hallazgos son congruentes con las directivas del National Institute for Health and Clinical Excellence que no recomiendan el uso de diuréticos más BCC. Los autores afirman que se necesita un gran estudio a largo plazo sobre los fármacos de segunda línea en pacientes que ya se encuentran en tratamiento con diuréticos en dosis bajas a fin de poder definir recomendaciones terapéuticas sólidas.