Introducción

Muchos estudios recientes demostraron que la agregación plaquetaria residual (APR) afecta el pronóstico cardiovascular en los pacientes sometidos a terapia antiagregante dual tras una angioplastia (ATC). La trombosis del stent (TS) es una complicación grave con una mortalidad cercana al 50%. Con respecto a su fisiopatogenia, múltiples estudios de casos y controles sugieren que se debe a una asociación con la agregación plaquetaria. En una investigación reciente se observó que la menor respuesta al clopidogrel fue un predictor fuerte de la incidencia del compuesto de TS (temprana o tardía). El objetivo del presente trabajo fue evaluar la asociación entre la agregación plaquetaria luego de una ATC y la incidencia de TS (la TS temprana y la TS tardía a los 3 meses) en un grupo de pacientes a los que se les había implantado cualquier tipo de stent.

Métodos

El siguiente estudio fue de tipo monocéntrico y observacional. A los pacientes que ingresaron al hospital para someterse a una ATC por enfermedad coronaria sintomática se les realizaron análisis de la función plaquetaria. Se consideró la incidencia combinada de TS temprana (≤ 30 días) y TS tardía (dentro de los 3 meses) como el criterio principal de valoración.

Un total de 1 286 pacientes fueron enrolados en el estudio y, de ellos, 1 019 estaban en seguimiento por la incidencia de TS. Estos últimos consistieron en individuos consecutivos, no seleccionados, a los cuales se les implantó un stent por enfermedad coronaria sintomática. De ellos, 741 recibieron un stent metálico y 278, un stent liberador de drogas (SLD).

Se incluyeron a los pacientes > 18 años que habían dado su consentimiento de forma voluntaria. Todos ellos recibieron una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel antes de la ATC y luego, una dosis de 75 mg/día como mínimo por 6 meses en caso de implante de un stent metálico, y por 12 meses si se trataba de un SLD. Además, todos recibieron 500 mg de aspirina intravenosa antes de la ATC y luego, 100 mg/día. La mayoría de los pacientes ya se encontraban en tratamiento con aspirina. Finalmente, todos los sujetos sometidos a la ATC recibieron heparina no fraccionada en una dosis de 70 U/kg.

La muestra de sangre se extrajo a las 6 horas de la administración de la dosis de carga de clopidogrel, es decir, cuando se alcanza el máximo efecto antiagregante. Luego, se determinó el porcentaje de agregación plaquetaria tras la estimulación con adenosín difosfato. La APR se determinó como la máxima agregación y la agregación final.

Los investigadores evaluaron la incidencia de TS a los 3 meses tras revisar las historias clínicas y las angiografías, en caso de presentarlas. La TS temprana fue la que se presentó dentro de los primeros 30 días de la ATC índice, mientras que la tardía fue la que se presentó en un tiempo mayor.

El criterio principal de valoración fue la incidencia de TS dentro de los 3 meses de seguimiento. El objetivo primario de los autores fue investigar las diferencias entre la agregación plaquetaria luego de la ATC en pacientes con TS y compararla con la de los sujetos que no presentaron dicha complicación. El objetivo secundario fue comparar la asociación entre la APR y los eventos entre los pacientes con TS temprana y con TS tardía.

Los valores continuos se presentaron como media ± desvío estándar, y los de distribución no normal como mediana y rango intercuartil. Para determinar los predictores de TS se utilizó el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox y se incluyeron los factores relevantes, es decir, la función ventricular izquierda, la edad, el sexo, la diabetes mellitus, la función renal, el tipo de stent y la agregación plaquetaria máxima o la final.

Resultados

De los 1 019 pacientes incluidos en el estudio, 505 (49.6%) fueron ingresados por síndrome coronario agudo, 514 (50.4%), por angina de pecho estable y se sometieron a una ATC electiva. Al 72.7% de los enfermos a los que se les practicó una ATC se les implantaron stents metálicos, mientras que al 27.3% se le implantaron SLD. Menos del 10% de los pacientes recibieron un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa durante el procedimiento. La incidencia global de TS fue de 29 casos (2.8%), de los cuales 15 (1.5% del total) la presentaron en forma temprana. Catorce pacientes (1.4%) presentaron TS tardía. La mediana de tiempo de aparición de la TS temprana fue de 12 días y la de la TS tardía, de 57 días. Los sujetos que sufrieron TS tuvieron un valor de APR significativamente mayor que los pacientes que no la presentaron. Al analizar individualmente los resultados de la TS temprana y la TS tardía, las diferencias se basaron en el mayor grado de agregación plaquetaria en los pacientes con TS temprana. Por el contrario, los autores no observaron diferencias significativas para la TS tardía.

Por un lado, los individuos que sufrieron una TS temprana presentaban con mayor frecuencia diabetes (p = 0.01) e insuficiencia renal (p < 0.001). Por otro lado, tuvieron con menor frecuencia hipertensión arterial (p < 0.01), se encontraban medicados con menor frecuencia con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (p = 0.01), betabloqueantes (p < 0.001) y estatinas (p < 0.01), y tenían una función ventricular más deteriorada (p < 0.001).

A los 3 meses de seguimiento, se observaron 60 (5.9%) eventos cardiovasculares. Los pacientes considerados como que no respondían al tratamiento con clopidogrel fueron los que mostraron la mayor incidencia de eventos cardiovasculares combinados y de TS a los 3 meses, comparados con los sujetos con una respuesta adecuada.

Además, los autores observaron que la incidencia de TS a los 3 meses se asoció con la agregación plaquetaria. Al realizar un subanálisis, esto se debió a la influencia significativa de la agregación plaquetaria sobre la incidencia de TS temprana, además de la disfunción ventricular izquierda grave, la diabetes y la insuficiencia renal. Por tal motivo, este estudio identificó a la APR como un predictor de la TS temprana, y el riesgo se correlacionó exponencialmente con el incremento de los niveles de agregación. Además, se verificó una relación significativa entre los terciles de APR y la incidencia de TS temprana pero no con la de TS tardía.

Discusión

Los autores sugieren que la inhibición plaquetaria eficaz cumple un papel fundamental en la aparición de la TS. Recientemente, muchos estudios demostraron una gran variabilidad en la respuesta al tratamiento con tienopiridinas. En otro ensayo que investigó el papel de la agregación plaquetaria en los pacientes a los que se les había colocado un stent y se hallaban en tratamiento con clopidogrel y aspirina, la TS temprana sólo se presentó en el grupo de sujetos con un nivel muy bajo de inhibición plaquetaria.

En el presente trabajo, la tasa de TS definida fue del 1.07%, es decir, menor del 2.03% demostrado en el grupo tratado con clopidogrel del estudio TRITON-TIMI 38. Además, la TS temprana, pero no así la tardía, se asoció con la agregación plaquetaria tras el procedimiento. Es así como la agregación plaquetaria podría no vincularse con la TS tardía, ya que otros mecanismos serían los participantes.

Los investigadores están convencidos de que la medición de la agregación plaquetaria luego de la ATC es lo que marca la carga aterotrombótica en el corto plazo en vez de en el largo plazo. Agregan que la respuesta al clopidogrel es un fenómeno extremadamente variable y que la medición de la agregación plaquetaria en pacientes bajo tratamiento antiagregante dual puede variar significativamente con el correr del tiempo.

La primera limitación del trabajo es que su diseño no fue aleatorizado y fue monocéntrico, por lo que sus efectos podrían ser sobreestimados debido a la frecuencia de TS baja. La segunda limitación es que el índice de seguimiento de los pacientes inicialmente enrolados para los análisis de la función plaquetaria fue relativamente bajo. Además, solamente se evaluó un único parámetro de la función plaquetaria y tampoco se midió el metabolito activo del clopidogrel en los sujetos estudiados. Por último, otros mecanismos que no fueron tenidos en cuenta en el análisis podrían haber participado en la incidencia de TS.

Debido a que algunos pacientes presentaron TS temprana a pesar de tener una agregación plaquetaria baja tras la ATC, es posible plantear que, en estos casos puntuales, otros factores influyen en la oclusión del stent.

Existe un vínculo fuerte entre los factores de riesgo clínicos y la respuesta plaquetaria a los fármacos. Así, los autores crearon el puntaje PREDICT, el cual se basa en un cúmulo de entidades clínicas -como los síndromes coronarios agudos, la diabetes mellitus, la insuficiencia renal, la disfunción ventricular izquierda y la edad avanzada- que se asociaban con una APR aumentada. Al elaborar este sistema de puntuación es posible estimar la reactividad plaquetaria alta y actuar en consecuencia. Sin embargo, las variables anteriormente mencionadas también son predictores clínicos establecidos de TS, por lo que la hiperreactividad plaquetaria podría ser un mediador crucial entre los factores de riesgo aterotrombóticos clásicos y los de riesgo de la TS.

Conclusiones

Los autores afirman que la agregación plaquetaria luego de la ATC y tras recibir una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg se correlaciona con la incidencia de TS a los 3 meses, especialmente con la TS temprana (≤ 30 días después de la ATC). Sin embargo, no constituye un marcador confiable para predecir la TS tardía. Además, agregan que es necesario optimizar la inhibición plaquetaria tras la ATC en los sujetos que presenten una APR alta, con el fin de reducir la TS temprana.