Introducción

Los estudios grandes demostraron que la reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), lograda con las estatinas, disminuyó la incidencia de eventos cardiovasculares graves en un 25% a un 45%. A pesar de ello, todavía existe riesgo cardiovascular residual, que incluye gran número de eventos recurrentes que se mantienen, incluso, con tratamiento hipolipemiante intensivo.

Muchos estudios epidemiológicos transversales y prospectivos demostraron que el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) es un predictor inverso, fuerte e independiente del riesgo de enfermedad coronaria. Los ensayos clínicos prospectivos a gran escala probaron que el aumento terapéutico de los niveles de HDLc disminuyó la progresión del espesor de la íntima y media en carótida, redujo la progresión de la aterosclerosis coronaria así como el riesgo cardiovascular.

Los autores destacan que un análisis post hoc reciente del estudio Treating to New Targets demostró que los niveles bajos de HDLc predicen eventos cardiovasculares graves en pacientes en tratamiento intensivo con estatinas.

Las partículas de HDL circulantes tienen estructura, metabolismo intravascular y acción antiaterogénica altamente heterogéneos. Estas partículas se dividen en dos subpoblaciones: HDL2, grandes, ligeras y ricas en ésteres de colesterol (EC), y HDL3, pequeñas, densas, con poco contenido de EC y ricas en proteínas. Los autores destacan que, como resultado del gran espectro antiaterogénico y cardioprotector que presentan, la elevación terapéutica de los niveles de HDLc se convirtió en el principal objetivo de la terapia farmacológica para los sujetos con alto riesgo cardiovascular y enfermedades metabólicas, junto con bajos niveles de HDLc.

Entre las alternativas terapéuticas para lograr el aumento de los niveles de HDLc se incluyen las estatinas, los fibratos, la niacina y los inhibidores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP [cholesteryl ester transfer protein]). La niacina es la más eficaz, ya que aumenta el HDLc en un 20% a un 30%, aunque su potencial se ve limitado por la alta frecuencia de presentación de efectos adversos (la prevalencia de rubor facial es del 70% al 80%).

A pesar de que las estatinas reducen de forma eficaz los niveles de LDLc, no son una monoterapia adecuada para elevar los de HDLc, ni para corregir el riesgo cardiovascular asociado con las HDL en los sujetos con niveles bajos de HDLc. Esto se debe a que presentan un efecto leve sobre estas lipoproteínas al aumentar sus niveles hasta un 16%. Los fibratos pueden incrementar los niveles de HDLc en hasta un 20%, pero su eficacia depende de diversos factores.

Los investigadores afirman que los beneficios clínicos observados al aumentar los niveles de HDLc en los estudios sobre el perfil lipídico y las limitaciones de las terapias disponibles fomentaron la búsqueda de fármacos nuevos y eficaces para lograr estos objetivos. El aumento notorio del HDLc asociado con la deficiencia de CETP plantea que la inhibición de esta proteína podría ser un enfoque nuevo y potencialmente eficaz para incrementar la concentración de HDLc.

Así, los autores realizaron una revisión con el fin de analizar el papel de la CETP en la homeostasis del colesterol y el metabolismo humano, identificarla como un objetivo destacado en el mecanismo de acción de las principales drogas hipolipemiantes disponibles y, finalmente, comparar las principales características de los agentes farmacológicos en elaboración que afectan la CETP de manera directa.

El papel de las HDL y la CETP en el metabolismo del colesterol

La contribución principal de las HDL al metabolismo del colesterol se debe a su acción ateroprotectora durante el proceso de transporte inverso del colesterol. Este proceso consiste en la salida de colesterol desde los tejidos periféricos, incluido el de las células espumosas de la pared arterial, con el transporte subsiguiente hacia el hígado, ya sea para excretarlo por la bilis o para reciclarlo. La CETP promueve la transferencia de los EC desde las HDL hacia las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las LDL, a cambio de los triglicéridos (TG), que se mueven en sentido contrario.

La CETP es un factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria en la hipertrigliceridemia posprandial. El estado posprandial se caracteriza por la acumulación transitoria de quilomicrones, originada en el intestino delgado, y de VLDL y sus remanentes, producidos por el hígado, capaces de infiltrar la pared arterial. La acción de la CETP durante este estadio es diferente en los sujetos normolipidémicos en comparación con aquellos que presentan dislipidemia mixta, característica de la enfermedad coronaria temprana, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. En la fase posprandial, el flujo neto de EC mediado por la CETP desde las HDL hacia lipoproteínas ricas en TG (especialmente, VLDL1) y potencialmente aterogénicas está notablemente aumentado en la dislipidemia mixta (tipo IIB) en comparación con los sujetos controles normolipidémicos.
 
Los agentes moduladores que modifican de manera directa o indirecta el perfil lipídico aterogénico mediante la CETP

En la actualidad, las drogas (estatinas, fibratos y niacina) usadas para tratar la dislipidemia aterogénica tienen en común la acción sobre la CETP plasmática, ya sea de forma directa o indirecta.

Estatinas
Un cierto número de estudios clínicos demostraron que las estatinas producen una elevación leve aunque sostenida hasta de un 16% del HDLc. Además, comprobaron que estas drogas disminuyen la tasa exagerada de transferencia de EC mediada por la CETP desde las HDL hacia las partículas aterogénicas en pacientes con dislipidemia. Este efecto comprende muchos mecanismos, entre los que se encuentra la reducción de la cantidad de lipoproteínas con apolipoproteínas B (ApoB) disponibles, capaces de aceptar EC desde las HDL, y la disminución de la expresión del ARNm hepático de la CETP, con la reducción posterior de la concentración plasmática de CETP. Debido a que la disminución absoluta de los niveles circulantes de partículas con ApoB depende de la dosis de la estatina administrada, los autores estiman que la reducción incremental de los niveles de aceptores de lipoproteínas aterogénicas, mediada por estas drogas, conduce a la reducción de la actividad de la CETP. Los efectos de las estatinas sobre el perfil lipídico y la actividad de la CETP dependen del fenotipo lipídico basal.

Fibratos
Los fibratos aumentarían los niveles de HDLc al reducir la actividad plasmática de la CETP, lo que se relaciona con la capacidad de disminuir los niveles de lipoproteínas ricas en TG aceptoras de EC (principalmente, VLDL), tanto en el ayuno como en la fase posprandial. La reducción del flujo de EC mediado por CETP, desde las HDL hacia las VLDL, es un objetivo común de las estatinas y los fibratos en los pacientes que presentan dislipidemia mixta.

En resumen, las estatinas y los fibratos actúan, en parte, por mecanismos similares para disminuir la actividad exagerada de la CETP en la dislipidemia aterogénica al reducir el número de partículas aceptoras de HDL EC.

Niacina
La niacina es, actualmente, el agente más eficaz para elevar los niveles de HDLc (en hasta un 30%) de modo dependiente de la dosis. Esta droga reduce la actividad plasmática de la CETP como resultado del efecto combinado de la disminución de la expresión génica a nivel hepático de la CETP, de la masa plasmática de esta proteína y de la cantidad de partículas disponibles que presenten ApoB disponibles para HDL EC. Así, la CETP es el objetivo del tratamiento con niacina que provoca al aumento del HDLc y de la ApoA-I.

Inhibidores de la CETP
Torcetrapib. Es un potente inhibidor de la CETP que mejora la asociación entre la CETP y el HDLc para formar un complejo que inhibe la transferencia de lípidos entre las HDL y otras lipoproteínas. Sin embargo, a pesar de un cambio favorable en el perfil lipídico, el Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) demostró un aumento significativo de la mortalidad por cualquier causa y de los eventos cardiovasculares al combinarlo con atorvastatina. Los análisis posteriores comprobaron que el torcetrapib ejerce un efecto mineralocorticoideo que sería el responsable de los resultados adversos del estudio ILLUMINATE. La información disponible demuestra que la inhibición de la CETP mediada por torcetrapib no produce disfunción de las partículas de HDL, mas modifica su metabolismo, estructura y propiedades fisicoquímicas. De esta forma, favorece la normalización de la funcionalidad antiaterogénica.

Dalcetrapib. Interactúa con la CETP de manera diferente al torcetrapib. El dalcetrapib no parece formar un complejo CETP-HDL. Ciertos estudios de fase II evaluaron la seguridad y la eficacia del dalcetrapib en sujetos sanos con dislipidemia leve y observaron una reducción del 37% de la actividad de la CETP, aumento del 34% de los niveles de HDLc y reducción del 7% de los de LDLc, junto con un efecto no significativo sobre la ApoA-I. Esta droga fue bien tolerada y no produjo aumentos significativos de la presión arterial.

Anacetrapib. Al igual que el torcetrapib, el anacetrapib produce una unión reversible entre las HDL y la CETP. Los autores señalan que, hasta el momento, los resultados de los estudios de fase I son alentadores, aunque consideran que se requieren de estudios a largo plazo que evalúen la seguridad y la eficacia de este fármaco, solo o combinado con una estatina.

Riesgo cardiovascular residual

Por el momento y a pesar del tratamiento intensivo con estatinas, el riesgo cardiovascular residual de los pacientes con dislipidemia permanece alto, lo que indica que se necesitan nuevos tratamientos para reducirlo. Así, la función antiaterogénica de las HDL en las enfermedades metabólicas se ha tornado tan importante como el nivel de HDLc.

Mediante la evaluación crítica de los fármacos hipolipemiantes, los autores no sólo destacan, sino que también igualan, el papel central de la CETP en la modulación del metabolismo lipídico alterado en los sujetos dislipidémicos, especialmente en lo que se refiere a las HDL. Estas pruebas apoyan la idea de que la CETP constituye un objetivo farmacológico preferencial en las terapias que buscan aumentar las HDL.

Beneficio clínico con los inhibidores de la CETP

Los autores consideran que los sujetos con síndrome metabólico y diabetes tipo 2 serían los objetivos terapéuticos ideales de los inhibidores de la CETP, debido a las alteraciones cualitativas y cuantitativas de las partículas de HDL.

Desde el aspecto cuantitativo, la relación estrecha entre el riesgo cardiovascular y los valores de HDLc de 20 a 40 mg/dl indica que la terapéutica que busca aumentar los niveles de este parámetro tendría gran importancia. Desde el aspecto cualitativo, como consecuencia de la hipertrigliceridemia y la mayor actividad de la CETP se forman partículas de HDL funcionalmente deficientes, ricas en TG y reducidas en EC y ApoA-I en los pacientes con diabetes tipo 2 y síndrome metabólico. Por lo tanto, la normalización terapéutica de estas partículas de HDL con los inhibidores de la CETP es una meta fundamental para disminuir la aterosclerosis.

Las estatinas, la niacina y los fibratos disminuyen la actividad plasmática de la CETP principalmente por mecanismos indirectos, con efectos favorables sobre la homeostasis del colesterol y la aterosclerosis. Sin embargo, no se comprende en su totalidad el impacto potencial sobre la homeostasis del colesterol y la aterosclerosis con la inhibición parcial y directa de la CETP. De hecho, la repercusión de estos agentes varía en función de los fenotipos metabólicos individuales asociados o no con la resistencia a la insulina. Por este motivo, los autores consideran que se necesitan estudios de gran escala y a largo plazo que evalúen la morbilidad y la mortalidad para conocer la eficacia, el beneficio clínico y la seguridad de estas drogas.