Introducción
Los resultados de varios estudios sobre la pregabalina permitieron comprender algunas de las propiedades de esta droga, como su eficacia analgésica en la neuropatía diabética (ND), la neuralgia posherpética (NPH), el dolor neuropático central y la fibromialgia. Estas propiedades analgésicas estarían relacionadas con la capacidad de modular la liberación de neurotransmisores desde neuronas hiperexcitadas por medio de la unión al sitio alfa-2-delta que regula el influjo de calcio. Además de ello, el uso de pregabalina se asoció con mejorías en la interrupción del sueño relacionada con el dolor de origen neuropático, y se ha demostrado su actividad ansiolítica en estudios de pacientes con diagnóstico de trastorno de ansiedad generalizada (TAG).
En el presente se estudio se evaluó la eficacia de la pregabalina en pacientes con dolor neuropático periférico postraumático y, secundariamente, su eficacia ansiolítica en individuos con síntomas de ansiedad clínicamente significativos.
Métodos
Participaron pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 80 años, con antecedentes de dolor neuropático periférico postraumático durante al menos 3 meses luego del evento traumático. Se excluyeron los sujetos con ND, NPH, radiculopatía, neuralgia del trigémino, síndrome del túnel carpiano, dolor neuropático central o síndrome de dolor regional complejo tipo I y II. También se excluyeron los pacientes con depuración de creatinina ≤ 60 ml/min, presencia de drogas ilícitas en orina, embarazadas o en período de lactancia; las mujeres en edad fértil debían utilizar anticonceptivos. Al momento de la aleatorización y antes de un período de 2 semanas con placebo a simple ciego, todos los participantes debían presentar un puntaje > 40 mm en la escala analógica visual (EAV) del Short-Form-McGill Pain Questionnaire. Además, se solicitó a los pacientes que registraran diariamente su dolor, según la escala numérica de dolor (END) durante las 2 semanas previas al comienzo, luego de lo cual se incluyeron sólo aquellos que presentaban un promedio de al menos 4 puntos en por lo menos 4 días de la semana previa al inicio del estudio. Se permitió que los sujetos que recibían antiinflamatorios no esteroides, analgésicos opioides o no opioides, antiepilépticos o antidepresivos, continuaran con el uso de dichos fármacos si las dosis que recibían eran estables hacía un mes y continuarían de esa forma; si estaban medicados con gabapentín debían interrumpirlo, y si presentaban antecedentes de uso de pregabalina no podían ingresar al estudio.
Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos, en el que se comparó, durante 8 semanas, el uso en 2 tomas diarias de 150 a 600 mg de pregabalina (dosis flexibles) frente a placebo. Antes de la aleatorización, los participantes se sometieron a un período de preinclusión de 2 semanas, con placebo a simple ciego. La dosis de inicio fue 150 mg/día durante la primera semana, que se incrementó a 300 mg/día en la segunda semana. En caso de ser necesario, a partir de la semana 3 se permitió aumentar la dosis hasta 600 mg/día. Se realizaron evaluaciones al inicio y en las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 8, así como en caso de interrupción.
La principal variable evaluada fue el puntaje de dolor según el registro diario que los pacientes debían tener desde el período de preinclusión hasta el final del estudio. Además, los participantes debían describir cuánto interfería el dolor en el sueño según la END. Otras variables secundarias fueron el puntaje según la escala de sueño del Medical Outcomes Study (MOS), completada al inicio del estudio y al final de éste, y el puntaje en la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), que se debía completar al inicio, en la semana 5 y al final del estudio. Por último, tanto al inicio de la investigación como al final de ésta los pacientes debieron completar el Brief Pain Inventory modificado (mBPI) y, además, al finalizar el estudio se les solicitó que completaran la Patient Global Impression of Change (PGIC) según su estado general.
En cada visita se registraron los posibles eventos adversos, el peso de los pacientes y los signos vitales. Se realizaron pruebas de laboratorio al inicio del estudio y al final de éste, y se controló la posibilidad de aparición de edema periférico.
Se estimó que 113 pacientes en cada grupo permitirían obtener un 90% de poder para detectar una diferencia entre los tratamientos de 1.0, con un desvío estándar de 2.3. Al asumir una tasa de abandono del 13%, se calculó que deberían participar 130 individuos en cada grupo. Además, se estimó que si se quisiera obtener un desvío estándar de 2.3 según la HADS al final del estudio para los pacientes con un valor inicial > 10 en dicha escala (ansiedad moderada a grave), debían incluirse 39 sujetos con esa condición. Todos los análisis se realizaron a partir de la población por intención de tratar; posteriormente se utilizó un modelo que permitió ajustar los resultados según el sexo de los pacientes. Se calculó la proporción de individuos que respondieron (reducción del 30% al 50% entre el inicio y el final del estudio) y los cambios con respecto a las variables secundarias.
Finalmente, se utilizó un modelo mixto para variables repetidas (MMVR) para evaluar el dolor semanal y su interferencia con el sueño, y se comparó la media del mínimo cuadrado (least square mean) en cada semana.
Resultados
En el período de preinclusión participaron 367 pacientes, de los cuales 254 fueron posteriormente asignados por aleatorización a recibir placebo (n = 127) o pregabalina (n = 127). De ambos grupos se excluyó un paciente para los análisis por intención de tratar debido a la falta de resultados precisos. Las características sociodemográficas fueron similares entre ambos grupos, con excepción de una mayor cantidad de mujeres en el grupo de tratamiento (60.6% frente a 40.9% con placebo). En total, 121 pacientes presentaban dolor debido al traumatismo, 85 lo padecían como resultado de una cirugía, 9 por amputación, 20 por injuria neuronal y 19 por otras causas. La tasa de abandono fue similar en ambos grupos. El 9.4% de los pacientes del grupo placebo y el 1.6% del grupo de tratamiento abandonaron el estudio por falta de eficacia; por otro lado, el 19.7% de los que recibieron placebo y el 7.1% de los tratados con pregabalina interrumpieron su participación a causa de efectos adversos.
Al final del estudio, 38 pacientes (30.2%) recibían 150 mg/día de pregabalina, 58 (46%) recibían 300 mg/día y 30 (23.8%) eran tratados con 600 mg/día, con una dosis promedio para el criterio de valoración de 326 mg/día; los porcentajes correspondientes con esas dosis en el grupo placebo fueron del 10.3%, 14.3% y 75.4%, respectivamente.
Con respecto a la principal variable evaluada, al final del estudio se observó que la pregabalina resultó significativamente más efectiva que el placebo para la mejoría del dolor. La interacción según el sexo no resultó estadísticamente significativa, por lo que los resultados se mantuvieron luego del ajuste según esa variable. En el grupo con pregabalina se registró una mayor proporción de pacientes con una reducción del 30% del dolor entre el inicio y el final del estudio (39.7% frente a 25.4%; p < 0.05). En el análisis con el MMVR se verificó una diferencia significativa a favor de la pregabalina en la semana 3 (p = 0.01) y en las semanas 5, 6, 7 y 8 (p < 0.05). Según el mBPI, se observó una mejoría del dolor en ambos grupos, sobre todo en aquel con pregabalina. En total, el 25.4% de los pacientes del grupo con el fármaco y el 32.5% de los del grupo placebo presentaron un puntaje > 10 en la subescala de ansiedad de la HADS; no se verificó una diferencia significativa entre los grupos con respecto al cambio en esta escala entre el inicio y el final del estudio. En el análisis que evaluó la interferencia en el sueño debido a dolor, se registró una mejoría estadísticamente significativa en el grupo con pregabalina desde la semana 1 (p < 0.05); según la escala de sueño del MOS, el grupo con pregabalina mostró una mejoría significativa en el total de problemas relacionados con el sueño y las subescalas que evalúan disturbios del sueño y sueño adecuado (en ambas p < 0.001). Según la escala de sueño del MOS, el puntaje de somnolencia al final del estudio fue de 33.6 con placebo frente a 35.4 con pregabalina (diferencia no significativa; p = 0.32 al ajustar según diferencia para el criterio de valoración). Al finalizar el estudio, la mayoría de los pacientes del grupo con pregabalina consideraban que habían mejorado, y sólo el 7.5% pensaban que no; en cambio, en el grupo placebo la mitad de los sujetos consideraban que estaban igual o peor que al inicio. Además, en el grupo con pregabalina se observó que las respuestas en las 7 categorías de la PGIC resultaron favorables (p = 0.006).
En el 85.5% de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 58.3% con placebo se registraron efectos adversos; la mayoría de intensidad leve a moderada, excepto en el 9% del grupo placebo y el 10% del grupo con pregabalina, en los que resultaron graves. Sólo uno de los eventos adversos graves del grupo con pregabalina se relacionó con el fármaco (un paciente que presentó temblores y disnea; recibía 600 mg/día y al interrumpirlos se recuperó). En 5 pacientes tratados con pregabalina y 2 con placebo se observó aumento de peso (en 4 del primer grupo y en los 2 del segundo el aumento fue del 7%); el promedio de aumento de peso al final del estudio fue de 1 kg con pregabalina y 0.2 kg con placebo. No se observaron cambios significativos en los signos vitales ni en los parámetros de laboratorio evaluados.
Discusión
El estudio demostró que la pregabalina fue significativamente efectiva para la reducción del dolor neuropático periférico postraumático. Además, el uso del fármaco se asoció con una mejoría significativa de los disturbios del sueño que, en general, resultó bien tolerado. Al final del estudio, la diferencia en favor de la pregabalina frente al placebo con respecto a la variable principal evaluada fue de -0.62, la cual resulta moderada aunque estadísticamente significativa. Esta mejoría sólo moderada podría deberse a que al inicio del estudio el puntaje de dolor que presentaban los pacientes era menor que los verificados en investigaciones anteriores. Por otro lado, trabajos previos en sujetos con dolor de similares características también comprobaron sólo mejorías moderadas, aun con dosis mayores de pregabalina (2 400 mg/día, mientras que en el estudio de los autores la dosis fue, en promedio, 326 mg/día), lo que sugiere que el dolor neuropático postraumático podría ser más difícil de tratar que el clásico dolor posherpético o de etiología diabética. No se verificó una diferencia significativa con respecto a los pacientes de cada grupo que mostraron una respuesta del 50%, aunque sí se observaron significativamente más individuos del grupo con pregabalina que respondieron en un 30%. Es importante tener en cuenta que los participantes presentaban dolor, en promedio, desde hacía 4.4 años, y que el 80% recibían otros fármacos para aliviarlo, lo que demuestra la refractariedad del dolor. Además, el efecto de tamaño que resultó menor que en trabajos anteriores podría deberse a la heterogeneidad de la muestra, por lo que podría haber sido útil realizar una subcategorización de las causas de dolor que experimentaban los pacientes.
Por otro lado, el objetivo secundario del estudio fue evaluar el efecto ansiolítico de la pregabalina en pacientes con ansiedad clínicamente significativa al inicio; aunque pareciera observarse ese efecto, la escasa cantidad de enfermos con puntaje > 10 en la HADS (clínicamente significativa) no permitió alcanzar significación estadística.
Sin embargo, al incluir a todos los pacientes en esa evaluación se verificó una mejoría significativa en la subescala de ansiedad de la HADS, lo que es coherente con resultados de estudios previos que demostraron la eficacia de la pregabalina en el TAG. Además, el fármaco se asoció con una mejoría significativa en la interferencia del sueño a causa de dolor, evaluada mediante el índice de problemas de sueño del MOS y las subescalas que evalúan disturbios del sueño y sueño adecuado.
La pregabalina fue bien tolerada, con efectos adversos, en su mayoría, de intensidad leve a moderada que se asociaron con una tasa de interrupción del 19.6% frente al 7.1% con placebo; los efectos adversos más frecuentes asociados con el fármaco fueron mareos y somnolencia. La aparición de edema periférico fue levemente más frecuente con la pregabalina que con el placebo, aunque sólo 2 pacientes interrumpieron el estudio a causa de ese efecto no deseado. Por último, ningún parámetro de laboratorio se modificó significativamente.
La PGIC permitió observar la percepción, por parte de los pacientes, de las mejorías obtenidas con la droga; según la PGIC, se comprobó una respuesta significativamente mejor con pregabalina que con placebo. Esto sugiere que la mejoría del dolor y de los disturbios del sueño, asociada con una tasa de efectos adversos baja, demostraron los beneficios de la pregabalina en estos pacientes. En conclusión, los resultados de este estudio en enfermos con dolor neuropático periférico postraumático son coherentes con los de estudios previos que incluyeron pacientes con neuropatía diabética y neuralgia posherpética, así como demuestran la efectividad de la pregabalina en el tratamiento del dolor neuropático periférico.