Introducción
Los síndromes de insuficiencia cardíaca aguda (SICA) se definen por los cambios graduales o rápidos en los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (IC) que requieren tratamiento de urgencia. Estos pacientes pueden ser clasificados en 3 grupos de acuerdo con el nivel de presión arterial sistólica (PAS) al momento de la presentación: grupo hipertensivo, por lo general mujeres y con función sistólica preservada. En este grupo, la mortalidad intrahospitalaria es de aproximadamente el 2%, con una tasa de mortalidad y reinternación a los 60-90 días del 5% y 30%, respectivamente. El segundo grupo está formado por pacientes normotensos, con tendencia a menor fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y signos y síntomas de congestión pulmonar/sistémica. La mortalidad intrahospitalaria es del 3%, con una tasa a los 60-90 días de mortalidad y reinternación del 7% y 30%, respectivamente. Por último, el grupo hipotensivo (PAS menor de 120 mm Hg al ingreso), en general con muy baja FEVI. La mortalidad intrahospitalaria es del 7% y la tasa de mortalidad y reinternación a los 60-90 días es del 14% y 30%, en igual orden. Estos 3 grupos no sólo difieren en el pronóstico sino que requieren tratamiento farmacológico específico.
El tratamiento farmacológico en pacientes con SICA con bajo gasto (BG) debería aumentar este último y mejorar los síntomas. Este efecto no debería asociarse con mayor reducción de la PA, incremento en el consumo de oxígeno, disminución de la perfusión coronaria, daño miocárdico, arritmia o deterioro renal. Asimismo, debe mejorarse la evolución clínica en forma directa o al facilitar la introducción de tratamientos beneficiosos (beta bloqueantes, terapia de resincronización). Si bien todos los agentes disponibles mejoran la hemodinamia, sólo unos pocos mejoran los síntomas, en tanto que ninguno prolonga la supervivencia. La utilización de estos agentes se asocia con incremento en la mortalidad, en especial en pacientes con cardiopatía isquémica.
Este artículo revisa los agentes disponibles en la actualidad y aquellos que se encuentran en investigación para el tratamiento de todos los SICA, con énfasis sobre los SICA/BG.
Agentes disponibles para pacientes con SICA, congestión y PA normal o elevada
El objetivo principal es la congestión. Los agentes utilizados con más frecuencia son los diuréticos, los vasodilatadores y los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA).
Diuréticos
Los diuréticos de asa (furosemida, bumetanida y torsemida) constituyen la estrategia de primera línea para reducir rápidamente la sobrecarga de líquidos y mejorar los síntomas. Estos fármacos bloquean el transportador sodio-potasio-cloro e incrementan la excreción urinaria de estos 3 elementos y de los iones hidrógeno y, en consecuencia, de agua libre. Se pueden asociar con efectos adversos como hipotensión, alteraciones en los electrolitos (con producción de arritmias), disfunción renal y trastornos neurohormonales, en especial en dosis elevadas. A pesar de que estos agentes se han utilizados durante décadas, no hay estudios controlados y a gran escala que definan la mejor estrategia para su utilización. Algunas investigaciones asociaron el tratamiento diurético con evolución adversa a corto plazo, en particular con dosis elevadas; también se relacionaron con mortalidad luego del ajuste por otras covariables. En el año 2006, la Heart Failure Society of America (HFSA) recomendó que los pacientes con IC aguda descompensada y evidencia de sobrecarga de líquidos reciban tratamiento inicial con diuréticos de asa administrados por vía endovenosa, en dosis necesarias para producir una tasa de diuresis suficiente para alcanzar la normovolemia y la mejoría sintomática y de los signos de congestión sin inducir reducción excesivamente rápida del volumen intravascular. Se debe evaluar la presencia de efectos adversos.
Los pacientes con disfunción renal moderada a grave y evidencia de retención de líquidos deben continuar el tratamiento con diuréticos y, en presencia de sobrecarga grave, la disfunción renal puede mejorar con este tratamiento. Por su parte, las normas de la European Society of Cardiology (ESC) de 2005 establecieron que la utilización de diuréticos se indica en pacientes con IC de instalación aguda y descompensada en forma aguda en presencia de síntomas secundarios a la retención de fluidos. Se prefiere la vía endovenosa. Se pueden utilizar tiazidas y espironolactona asociadas con diuréticos de asa, y la combinación de estos últimos con dobutamina, dopamina o nitratos también es una estrategia terapéutica más eficaz y que produce menos efectos secundarios que el incremento en la dosis de diuréticos.
Vasodilatadores
Nitratos. La nitroglicerina actúa en el músculo liso vascular. En bajas dosis produce venodilatación y en dosis elevadas, dilatación arteriolar. Reduce la presión de llenado y la congestión pulmonar sin afectar el volumen sistólico o aumentar la demanda de oxígeno. Se ha comunicado que los nitratos pueden ser superiores a la furosemida en dosis elevadas para controlar el edema pulmonar cardiogénico grave. Los efectos hemodinámicos beneficiosos con frecuencia se encuentran limitados por la aparición de tolerancia farmacológica, en especial con la utilización prolongada. Los efectos adversos incluyen cefalea, hipotensión y metahemoglobinemia (poco frecuente).
Nitroprusiato. Tiene potencia vasodilatadora equipotente en el lecho arterial y venoso. La reducción de la precarga y poscarga disminuye la presión de llenado y, habitualmente, aumenta el volumen sistólico y el gasto cardíaco. Los efectos adversos abarcan hipotensión e intoxicación por cianatos. Se ha comunicado que el nitroprusiato, en combinación con diuréticos, atenúa en forma brusca la activación neurohormonal. Debido a la necesidad de evaluación hemodinámica invasiva se lo utiliza en menos del 1% de los pacientes con SICA.
Nesiritida. Es una forma recombinante del péptido natriurético cerebral humano. Ejerce efectos vasodilatadores a nivel arterial, venoso y coronario, que conducen al incremento del gasto cardíaco. Los efectos adversos incluyen hipotensión, cefalea y disfunción renal.
Un metaanálisis comunicó que este fármaco incrementó en forma significativa el riesgo de agravamiento de la función renal en comparación con el tratamiento inotrópico y no inotrópico. Otro metaanálisis demostró que nesiritida se asoció con incremento de la mortalidad dentro de los 30 días en comparación con el tratamiento estándar con diuréticos y vasodilatadores.
En 2006, la HFSA declaró que, en ausencia de síntomas de hipotensión, los vasodilatadores por vía endovenosa pueden ser considerados y adicionarse al tratamiento con diuréticos para la mejoría rápida de los síntomas de congestión pulmonar. Estos agentes pueden considerarse en pacientes con descompensación aguda e IC avanzada persistente a pesar del tratamiento intensivo con diuréticos y terapias estándares. Por su parte, la ESC en 2005 se refirió al nitrato y al nitroprusiato, y no a la nesiritida, y comunicó que 2 estudios aleatorizados establecieron la eficacia de los nitratos por vía endovenosa en combinación con furosemida y demostraron que la titulación de la mayor dosis hemodinámicamente tolerable de nitratos con la menor dosis de furosemida fue superior a la utilización de altas dosis de diuréticos solos. El nitroprusiato se recomienda en pacientes con IC grave y en aquellos que presentan incremento de la poscarga, como IC hipertensiva o por insuficiencia mitral.
IECA
Disminuyen los niveles de angiotensina II e incrementan los de bradiquinina, lo que disminuye la resistencia periférica total y la natriuresis. Las normas de la HFSA en el año 2006 no los mencionan en el tratamiento de los SICA. Por su parte, las recomendaciones de la ESC de 2005 establecen que no deben indicarse en la estabilización precoz de pacientes con IC aguda y debe evitarse la administración por vía endovenosa. La dosis inicial debe ser baja e incrementarse de manera progresiva luego de la estabilización temprana dentro de las 48 horas, con evaluación de la PA y de la función renal. La duración del tratamiento, cuando se inicia, debe ser de al menos 6 semanas.
Agentes disponibles en pacientes con SICA que presentan PA baja con signos de congestión o sin ellos
Los agentes inotrópicos para administración por vía endovenosa utilizados con más frecuencia incluyen los agonistas beta adrenérgicos, las catecolaminas endógenas y los inhibidores de la fosfodiesterasa.
Un análisis observacional retrospectivo de la información del Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) mostró que el tratamiento inotrópico a corto plazo (dobutamina o milrinona) se asoció con incremento significativo en la mortalidad intrahospitalaria en comparación con la terapia vasodilatadora a corto plazo (nitroglicerina o nesiritida), lo que produce cierta preocupación respecto del peligro del tratamiento inotrópico en pacientes con SICA, en especial en aquellos con PA o gasto cardíaco bajos.
Preservación miocárdica: objetivo importante en el tratamiento de los SICA
Dobutamina
Estimula los receptores beta 1 y beta 2, lo que produce regulación ascendente de la adenilciclasa y el incremento de la concentración intracelular de calcio. En el corazón, los efectos son más inotrópicos que cronotrópicos respecto del isoproterenol. Las dosis bajas inducen vasodilatación arterial leve con disminución de la poscarga y aumento del volumen sistólico, mientras que las dosis elevadas generan vasoconstricción. Los efectos adversos incluyen incremento o disminución de la PA, aumento de la frecuencia cardíaca, incremento de la respuesta ventricular en la fibrilación auricular y aumento del consumo de oxígeno.
De acuerdo con la HFSA, los inotrópicos por vía endovenosa (dobutamina o milrinona) pueden considerarse para mejorar los síntomas y la función de los órganos en pacientes con IC avanzada, caracterizada por dilatación del VI, FEVI reducida y perfusión periférica disminuida o disfunción de órgano terminal (síndrome de BG), en particular si los pacientes presentan PAS marginal (menor de 90 mm Hg), hipotensión sintomática a pesar de una presión de llenado adecuada o no responden o no toleran los vasodilatadores por vía endovenosa. También se pueden considerar en aquellos con sobrecarga de líquidos si no responden, o lo hacen en forma reducida, a los diuréticos por vía endovenosa o muestran deterioro de la función renal. Cuando en pacientes con descompensación aguda se requiere tratamiento adyuvante se debe considerar la administración de vasodilatadores en lugar de inotrópicos. No se recomiendan los inotrópicos por vía endovenosa a menos que la presión de llenado se encuentre elevada. La ESC establece que los agentes inotrópicos deben indicarse en presencia de hipoperfusión periférica (hipotensión, disminución de la función renal) con congestión o edema pulmonar refractario al tratamiento con diuréticos o vasodilatadores o sin ellos.
Dopamina
Los efectos cardiovasculares son mediados por varios tipos de receptores en relación con la dosis. En la dosis baja actúa sobre los receptores vasculares D1 de los lechos coronario, renal y esplácnico, produciendo vasodilatación y natriuresis. En dosis intermedias, estimulan los receptores B1, generan efectos inotrópicos positivos y, habitualmente, incrementan la PAS y la presión de pulso. En dosis altas causan vasoconstricción generalizada por medio de los receptores alfa1.
La HFSA no efectuó recomendación alguna sobre este fármaco, mientras que la ESC establece que la dopamina se puede emplear como un inotrópico en la IC aguda con hipotensión en una dosis de mayor de 2 µg/kg por minuto. También puede utilizarse en dosis de menos de 2-3 µg/kg por minuto para mejorar el flujo renal y la diuresis en la IC descompensada con hipotensión y ritmo urinario bajo. Sin embargo, si no se observa respuesta, este tratamiento debe concluirse.
Milrinona
Frecuentemente denominado inodilatador, en realidad es un inhibidor de la fosfodiesterasa que aumenta la contractilidad y produce dilatación arterial y venosa balanceada al incrementar la concentración intracelular de AMPc y, como consecuencia, de calcio. Incrementa el gasto cardíaco y disminuye la resistencia pulmonar, vascular y sistémica, sin aumentar el consumo miocárdico de oxígeno.
La HFSA recomienda la utilización de milrinona junto con dobutamina, mientras que la ESC establece que estos fármacos se indican cuando hay evidencia de hipoperfusión periférica con signos de congestión refractarios a los diuréticos y vasodilatadores o sin ella y con PAS preservada.
En resumen, los inotrópicos convencionales pueden mejorar en forma rápida los parámetros hemodinámicos en esta población. Sin embargo esos beneficios pueden anularse por el riesgo de efectos adversos, incluidos el incremento del consumo de oxígeno y la acumulación intracelular excesiva de calcio, que no sólo es arritmogénica sino que puede promover la muerte celular. Por el momento no se ha determinado el papel de la administración de digoxina por vía endovenosa.
Agentes en investigación para los SICA con congestión y PA normal o alta
Antagonistas de la vasopresina
Con base en la importancia de la vasopresina (hormona antidiurética) en la fisiopatología de la IC, sus antagonistas parecen constituir una estrategia potencialmente beneficiosa en la IC aguda y crónica. Los 2 antagonistas más extensamente investigados son el conivaptan (un antagonista V1a/V2) y el tolvaptan (un antagonista selectivo V2). Estos fármacos pueden desempeñar un papel potencial importante al agregarlos o en lugar del tratamiento diurético empleado en la actualidad.
Antagonistas de la adenosina
Algunos estudios efectuados en animales y en seres humanos sugirieron que el antagonismo de los receptores A1 induce diuresis y natriuresis sin ejercer efectos adversos sobre las funciones cardíaca y renal; esto brinda un valor terapéutico potencial en la IC aguda o crónica. Varios estudios con un número reducido de pacientes corroboraron los efectos renales del BG9719, un antagonista altamente selectivo de los receptores A1. Debe mencionarse que el agonismo A1 representaría otra ventaja terapéutica en el tratamiento de la IC. En un modelo animal, la activación de estos receptores atenuó la hipertrofia y la disfunción miocárdica.
Ularitide
Es una forma sintética de la urodilatina, un péptido natriurético renal que contribuye a la regulación de sodio y excreción de agua. Algunos estudios han comunicado efectos hemodinámicos beneficiosos de este fármaco. El efecto adverso más frecuente es la disminución de la PA. La mortalidad a los 30 días tendió a ser menor a favor del ularitide respecto del placebo; sin embargo algunas comunicaciones alertaron sobre aspectos de seguridad. El estudio Ularitide Global Evaluation in Acute Decompensated Heart Failure (URGENT) evaluará el ularitide en más de 3 000 pacientes y establecerá su papel, si es que existe, en el tratamiento de los SICA.
Antagonistas de la endotelina
Entre ellos se encuentran el bosentan, el darusentan y el tezosentan; este último ha sido evaluado en varios estudios y a por el momento no se cuenta con información clara que apoye su utilización en el tratamiento de los SICA.
Agentes en investigación para los SICA con PA baja con congestión o sin ella
Los agentes inotrópicos son fundamentales para el tratamiento de los pacientes con SICA/BG. Sin embargo, las limitaciones de estos fármacos han llevado a la investigación de nuevos agentes terapéuticos que actualmente se encuentran en estudio. Por ejemplo, las sustancias que intervengan en la contractilidad –como los activadores de la miosina cardíaca y los nuevos inhibidores de la ATPasa sodio-potasio–, los intentos para brindar apoyo inotrópico sin aumento en el nivel de calcio citosólico arritmogénico u otros efectos adversos de los agentes convencionales.
Por último, istaroxima, previamente conocido como PST2744, es un compuesto nuevo que tiene propiedades inotrópicas y lusitrópicas positivas. El estudio Hemodynamic Effects of Istaroxime, a Novel Lusitropic Agent in Patient with Left Ventricular Systolic Dysfunction Hospitalized with Exacerbation of Chronic HF (HORIZON-HF) se encuentra en marcha y su objetivo principal es determinar la dosis mínima eficaz en pacientes que requieren internación por IC crónica debido a miocardiopatía dilatada idiopática o IC/hipertensión arterial y disfunción sistólica.
Conclusiones
Los SICA constituyen un problema de salud pública de importancia asociado con su elevada prevalencia, su alta tasa de mortalidad y reinternación posterior al alta y costos significativos en los sistemas de salud. El tratamiento temprano de pacientes internados es fundamental debido a la utilización a corto plazo de agentes que pueden afectar la morbilidad y mortalidad a largo plazo. En esta población, los pacientes con SICA/BG representan un subgrupo pequeño, si bien presentan una muy elevada mortalidad intrahospitalaria y posterior al alta. La mayoría requiere apoyo inotrópico por vía endovenosa para revertir su estado de BG. Sin embargo, la utilización de los agentes disponibles se ha asociado con hipotensión, arritmias auriculares y ventriculares y posibilidad de incremento de la mortalidad luego del alta, en particular en pacientes con cardiopatía isquémica. No obstante, estos agentes aún se encuentran vigentes, en particular debido a la falta de alternativas eficaces y seguras. Existe una necesidad de investigación de agentes nuevos que mejoren en forma segura el rendimiento cardíaco en esta población. Se encuentran en investigación varias clases de agentes, incluso un compuesto novedoso con propiedades inotrópicas y lusitrópicas.