Introducción

El síndrome de abstinencia alcohólica (SAA) puede resultar letal y se atribuye a la interrupción o reducción abrupta del consumo de alcohol en sujetos con antecedentes de alcoholismo. Este proceso se vincula con hiperactividad y disfunción autonómica, dado que la exposición crónica a esta sustancia induce cambios adaptativos cerebrales destinados a la compensación de la desestabilización provocada por el alcohol. Entre estas modificaciones se incluyen alteraciones en las vías de neurotransmisión relacionadas con el ácido gamma aminobutírico (GABA), el glutamato, la noradrenalina y la dopamina. El receptor glutamatérgico más afectado por el alcohol es el NMDA, que forma parte de las vías de excitación. Por otro lado, el GABA es un neurotransmisor inhibitorio que se une con sus receptores específicos para hiperpolarizar la membrana celular e inhibir la actividad neuronal. Las vías relacionadas con el GABA forman parte de los mecanismos asociados con la intoxicación, la tolerancia y la abstinencia. De todos modos, el SAA es una afección compleja que involucra no sólo el glutamato y el GABA, sino numerosos neurotransmisores.

Los síntomas de esta enfermedad pueden aparecer entre las 6 y las 24 horas posteriores a la última ingesta de alcohol. En las formas leves a moderadas se describe hipertensión, taquicardia, temblor, hiperreflexia, irritabilidad, ansiedad y depresión. Las manifestaciones graves del SAA incluyen delirium tremens, convulsiones y coma, que se asocian con una tasa de mortalidad del 5% al 10%. En los pacientes con alcoholismo crónico también puede observarse SAA en el contexto de una intoxicación alcohólica aguda.

La evaluación de esta enfermedad se realiza mediante distintas escalas, entre las que se destaca la variante revisada de 10 parámetros de la Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol (CIWA-Ar).
En la actualidad, el tratamiento de elección del SAA es la administración de benzodiazepinas, si bien estos fármacos se asocian con efectos adversos relevantes como mayor riesgo de sedación excesiva, trastornos de la memoria y depresión respiratoria. Además, estos fármacos se vinculan con la posibilidad de sumar sus efectos sedativos y depresores a los del alcohol, por lo que podrían resultar inapropiadas en pacientes ambulatorios. Por otra parte, las benzodiazepinas se asocian con la posibilidad de abuso y dependencia.

En otro orden, la pregabalina es un modulador presináptico de la liberación de neurotransmisores excitatorios como el glutamato y las monoaminas, que actúa mediante la unión selectiva a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio activados por voltaje. Este fármaco representa una terapia eficaz del trastorno de ansiedad generalizada y para la prevención de las recaídas en sujetos alcohólicos crónicos. Por su parte, la tiaprida es una benzamida con efectos antagonistas de los receptores D1 y D4 ubicados en el sistema límbico, que se emplea para el tratamiento de la agresividad y de trastornos hipercinéticos.

En este estudio, los expertos se propusieron la comparación del lorazepam (benzodiazepina de elección para la terapia del SAA) con el uso de pregabalina y tiaprida. Se consideraron criterios principales de valoración, la reducción de los síntomas de la enfermedad, la cantidad de días de tratamiento y el mantenimiento de la abstinencia. Entre los criterios secundarios se destacan la disminución del deseo compulsivo (craving) de consumir alcohol, las comorbilidades psiquiátricas y los parámetros de seguridad.

Pacientes y métodos

Se consideró la participación de sujetos internados y ambulatorios de entre 18 y 75 años con un consumo diario de alcohol superior a los 80 g, diagnóstico de dependencia de esta sustancia de acuerdo con los criterios del DSM-IV-TR y un puntaje de al menos 10 unidades en la CIWA-Ar. Los participantes fueron divididos de modo aleatorio para recibir durante 14 días un tratamiento que consistió en la administración de pregabalina, tiaprida o lorazepam en dosis de hasta 450, 800 o 10 mg/día, respectivamente. No se incluyó un grupo placebo debido a que en el estudio se compararon nuevos tratamientos con una terapia establecida (lorazepam).

Los pacientes fueron revaluados mediante la aplicación seriada de la escala CIWA-Ar, la Visual Analogue Scale for Craving (VASc), la Symptom Check-List 90 Revised (SLC-90-R) y la versión en italiano de la Obsessive and Compulsive Drinking Scale (OCDS).

La abstinencia de consumo de alcohol fue referida por los pacientes y sus familiares y se confirmó mediante la determinación aleatoria de los niveles de alcoholemia, las enzimas hepáticas y el volumen corpuscular medio de los eritrocitos. En caso de observarse fracasos terapéuticos, se instrumentaron modelos de terapia de rescate con diazepam o haloperidol.

Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas en un modelo por intención de tratar y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Se incluyeron 111 sujetos. Los tres grupos conformados fueron similares en cuanto a sus características clínicas y sociodemográficas, así como en los puntajes de las escalas OCDS, VASc, CIWA-Ar y SCL-90-R. Los individuos con antecedentes de múltiples adicciones (marihuana, cocaína, benzodiazepinas, tabaquismo) o con otros diagnósticos comórbidos (ejes I y II) fueron distribuidos de manera similar en las tres cohortes.

La proporción de pacientes que se mantuvo en abstinencia de consumo de alcohol durante todo el período de estudio fue significativamente superior entre los sujetos que recibieron pregabalina (p = 0.04). Asimismo, los sujetos tratados con este fármaco permanecieron en tratamiento durante un lapso más prolongado que aquellos que recibieron lorazepam o tiaprida, aunque esta diferencia sólo fue significativa para esta benzamida (p = 0.04). Las curvas en las que se comparó la aparición de recaídas fueron similares, aunque la diferencia entre los tratamientos no alcanzó niveles de significación estadística, lo que se atribuyó al tamaño reducido de la muestra.

En otro orden, la media de la puntuación inicial en la escala CIWA-Ar fue similar para los tres grupos. En cada una de las cohortes se verificó una reducción significativa en este puntaje a lo largo del estudio (p < 0.001 para todos los fármacos evaluados). La pregabalina se asoció con mayor reducción de los parámetros de los apartados 9 (cefalea) y 10 (orientación y obnubilación del sensorio) de esta escala en comparación con los fármacos restantes (p = 0.02 y p = 0.01 para los síntomas respectivos).

Por otra parte, el deseo compulsivo por el consumo de alcohol se redujo de modo significativo en los tres grupos en términos de las escalas OCDS y VASc. De la misma manera, se describió una optimización de los parámetros relacionados con la calidad de vida sin diferencias significativas entre las tres cohortes. Tanto los síntomas psiquiátricos comórbidos (escala SCL-9-R) como en el sistema de puntuación del General Symptom Index se verificaron mejorías significativas asociadas con los tres esquemas terapéuticos. En los parámetros individuales de estas escalas se corroboró que la pregabalina se vinculó con una optimización estadísticamente superior en la sensibilidad interpersonal (p = 0.005), la depresión (p = 0.01) y la hostilidad (p = 0.002).

La tasa de efectos adversos fue del 2.7% (n = 1) para los grupos de tratamiento con lorazepam y pregabalina. No se describieron diferencias relevantes entre los grupos en términos de los cambios en los signos vitales, los electrocardiogramas y los parámetros de laboratorio. Si bien en las tres cohortes se verificaron descensos significativos en las transaminasas hepáticas, no se reconocieron diferencias entre los diferentes grupos. Del mismo modo, con la excepción de una reducción significativa en los niveles de colesterol (p < 0.05), no se confirmaron modificaciones en los biomarcadores restantes. La media de la variación del peso corporal al final del tratamiento fue de +0.3 kg para la pregabalina, -0.3 kg para el lorazepam y +0.4 kg para la tiaprida.

Discusión

En la actualidad, las benzodiazepinas se consideran el tratamiento de elección en el tratamiento de los sujetos con SAA. Sin embargo, estas drogas se vinculan con la posibilidad de sedación excesiva, alteraciones de la memoria y depresión respiratoria en individuos con disfunción hepática, como puede ocurrir con los pacientes alcohólicos. Asimismo, las benzodiazepinas pueden provocar adicción, lo que constituye un factor limitante para su utilización en individuos con antecedentes de abuso de sustancias.

De acuerdo con los expertos, éste es el primer análisis en el que se efectuó la comparación directa de la eficacia del lorazepam, la tiaprida y la pregabalina en pacientes alcohólicos con SAA moderado a grave. Los tres fármacos se relacionaron con niveles apropiados de seguridad y eficacia. La pregabalina y el lorazepam parecen alternativas similares en relación con la terapia del SAA y de la compulsión por el consumo de alcohol. Sin embargo, la pregabalina, en una media de dosis inferior a la utilizada como tratamiento antiepiléptico, fue más eficaz que el lorazepam y la tiaprida para el tratamiento de las cefaleas y la obnubilación del sensorio atribuidas al SAA no complicado. De la misma manera, la pregabalina se correlacionó con mejores resultados en términos de los índices de recaídas y de la proporción de pacientes que se mantuvieron en tratamiento.

En consecuencia, los investigadores afirman que los efectos de este fármaco sobre el SAA, así como su eficacia para reducir el deseo compulsivo por el alcohol, convierten a la pregabalina en una alternativa promisoria para la terapia de la dependencia del alcohol. Sus acciones vinculadas con la SAA y el mantenimiento de la abstinencia podrían simplificar la posología y mejorar el cumplimiento de este tratamiento. Por otra parte, no se describió ansiedad asociada con la interrupción del tratamiento, en contrapartida con lo descrito en estos ensayos en relación con las benzodiazepinas.

Los autores agregan que los efectos favorables de la tiaprida sobre el deseo compulsivo de ingerir alcohol podrían atribuirse a la reducción de la hipersecreción de dopamina que caracteriza el SAA. En este estudio, la eficacia de las dosis bajas de este medicamento fue similar a la administración de lorazepam para la terapia del SAA. En otro orden, las tres alternativas terapéuticas se asociaron con adecuado un perfil de seguridad en función de los controles clínicos y bioquímicos efectuados.

Conclusión

La eficacia de la pregabalina en las formas no complicadas del SAA es superior a la de la tiaprida y, para algunos parámetros, a la del lorazepam, definido como tratamiento de elección de esta afección. Si bien las benzodiazepinas aún constituyen la terapia de primera línea, la pregabalina podría considerarse un fármaco potencialmente útil que requiere mayor investigación.