Introducción
Cerca del 90% de las mujeres en edad fértil presentan síntomas asociados con la menstruación. Dentro de este grupo poblacional, un 20% a 40% de los casos corresponden al síndrome premenstrual, mientras que entre un 3% y un 8% de estas pacientes cumplen con los criterios del trastorno disfórico premenstrual (TDP). De acuerdo con la información disponible, la prevalencia del TDP en los EE.UU. es de 1.9 a 5 millones de mujeres.
Etiología
Se considera que los síntomas premenstruales son multifactoriales. Las fluctuaciones normales en la producción de hormonas ováricas durante el ciclo menstrual pueden asociarse con fenómenos bioquímicos cerebrales y periféricos, que desencadenan los síntomas somáticos y psíquicos que aparecen antes de la menstruación en las mujeres con predisposición. De este modo, se estima que los síntomas premenstruales constituyen el resultado de la interacción entre procesos en el sistema nervioso central (SNC), las hormonas sexuales, algunos neurotransmisores y sistemas neurohormonales, incluidos el ácido γ aminobutírico (GABA), la serotonina y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Dado que los síntomas premenstruales más graves se observan en la semana que precede a la menstruación, se postuló que las alteraciones en los niveles de las hormonas sexuales eran la causa principal de esta enfermedad. Sin embargo, en estudios que compararon los niveles de progesterona, estradiol, hormona folículo estimulante, hormona luteinizante (LH), prolactina, cortisol, testosterona y dihidrotestosterona en mujeres con síntomas premenstruales y sin ellos, no se observaron diferencias relacionadas con el diagnóstico.Por otra parte, se estimó que el descenso de las concentraciones de progesterona durante la fase lútea constituía una explicación para los síntomas. Sin embargo, esta posibilidad no fue confirmada en distintos estudios. De todos modos, en las mujeres con síntomas premenstruales se describe mayor frecuencia en la secreción pulsátil de progesterona y LH, con menor amplitud de estos pulsos en comparación con pacientes asintomáticas. En función de esta observación, se especula que la causa de las manifestaciones clínicas es probablemente neurohormonal.
Asimismo, entre las causas subyacentes del TDP se involucra a sustancias como el GABA y la alopregnanolona. En el cerebro, la principal vía metabólica de la progesterona consiste en su transformación a 5-α-dihidroprogesterona por medio de la 5-α-reductasa, con la conversión posterior a alopregnanolona. Esta sustancia, así como el alcohol, los barbitúricos y las benzodiazepinas, tienen efectos ansiolíticos y anestésicos mediados por su actividad de modulación sobre los receptores GABAA. Se considera que las mujeres con síntomas premenstruales presentan tolerancia a los metabolitos de la progesterona, que provoca un efecto de rebote cuando los niveles de la hormona descienden. Así, los síntomas serían el resultado de los efectos directos de los esteroides moduladores de los receptores del GABA, sucedidos de la aparición de tolerancia y precipitados por la disminución de estos esteroides. La exposición sostenida a niveles elevados de neuroesteroides, así como su suspensión, alteran la función de los receptores GABAA y contribuyen con los cambios del estado de ánimo de las mujeres con predisposición durante la fase lútea.
En al menos dos estudios se observó que los niveles de alopregnanolona son significativamente menores en las mujeres con síntomas premenstruales. Del mismo modo, la mitad de las participantes de estos estudios se caracterizaba por una respuesta plana al estímulo con hormona liberadora de gonadotropinas, lo que se interpretó como una menor síntesis de alopregnanolona tanto por parte del cuerpo lúteo como de otros órganos (glándulas suprarrenales, hígado, tejido adiposo). Si bien las concentraciones plasmáticas de estos esteroides neuroactivos no necesariamente coinciden con sus niveles cerebrales, esta menor síntesis de esteroides con efecto agonista sobre los receptores del GABA puede explicar los síntomas neuropsicológicos del TDP.
De todos modos, se sugiere que los trastornos del estado de ánimo de estas pacientes obedecen a una interacción compleja entre los receptores GABAA y otros sistemas. En este contexto, la disminución de la serotonina parece asociarse con distintos síntomas del TDP. Así, en un estudio efectuado en 14 mujeres con esta enfermedad, se demostró que los niveles de serotonina fueron significativamente menores durante los períodos intermedio y final de la fase lútea, así como en el período premenstrual, cuando se lo comparó con las concentraciones en las integrantes del grupo control. Del mismo modo, en un metanálisis publicado en 2008 se observó que el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), al aumentar los niveles de este neurotransmisor en el SNC, constituyó una terapia eficaz para el TDP. No obstante, no se conoce con precisión la neurofisiología del sistema serotoninérgico, dado que algunas pacientes no responden al tratamiento. Asimismo, no se ha descrito la presencia de un polimorfismo genético en la vía serotoninérgica que se asocie con el TDP.
Por otra parte, el SRAA participa del balance hidroelectrolítico del organismo por medio de sus efectos vasoconstrictores y de la retención de agua y sodio. Si bien los estrógenos inducen la síntesis hepática de angiotensinógeno (efecto mineralocorticoide), la progesterona compite con la aldosterona por su receptor (efecto antimineralocorticoide). Debido a que los progestágenos sintéticos empleados en las formulaciones combinadas de los anticonceptivos orales (AO) no comparten la actividad antimineralocorticoide de la progesterona, no contrarrestan la distensión y el aumento de peso asociados con el uso de estrógenos. La autora destaca que el único progestágeno sintético con actividad antimineralocorticoide comercializado en los EE.UU. es la drospirenona.
Consecuencias de los síntomas premenstruales
Si bien los síntomas premenstruales no se asocian con mayor mortalidad, estas manifestaciones clínicas afectan la calidad de vida de millones de mujeres y sus familias. Una mujer cuya menarca ocurre a los 14 años y la menopausia a los 51 años, presentará un promedio de 481 ciclos menstruales. Si durante su vida tiene dos embarazos y puerperios, ella tendrá 22 meses aproximadamente sin períodos menstruales, lo que totaliza 459 ciclos. En un estudio, Hylan y col. evaluaron 455 mujeres estadounidenses. Alrededor de 1/3 presentaron síntomas premenstruales graves con un promedio de 6.4 días con sintomatología por cada ciclo. De esta manera, los autores concluyen que una mujer podría presentar 2 938 días (más de 8 años) de manifestaciones sintomáticas premenstruales durante su vida reproductiva. De acuerdo con diferentes estudios poblacionales llevados a cabo en los EE.UU., estas pacientes tienen mayor nivel de interferencia sobre sus actividades diarias, así como puntuaciones significativamente menores en escalas validadas como el Mental Component Summary (MCS), el Physical Component Summary (PCS) y el Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36). Asimismo, los síntomas se asocian de modo significativo con menor productividad, por un lado, y mayor ausentismo laboral y consumo de recursos de salud en el ámbito de la atención ambulatoria, por el otro, con el consecuente aumento de los costos indirectos relacionados con el impacto laboral.
Por otra parte, la aplicación de las escalas SF-36 y SF-12v2 en un estudio poblacional de 2008, en el que se comparó la calidad de vida de 58 mujeres con TDP con los datos de otras 4 229 pacientes, demostró un índice significativamente inferior de desempeño físico y social, vitalidad y salud mental, entre otros parámetros. De la misma manera, la aplicación de las escalas MCS y PCS se asoció con resultados significativamente peores en las pacientes afectadas. De todos modos, las mujeres con TDP muestran una tendencia a subestimar los síntomas de la enfermedad, a pesar del impacto sobre la vida diaria. En un estudio publicado en 2000 se confirmó que sólo el 25.7% de las mujeres afectadas había recibido tratamiento. Entre las razones por las cuales las participantes no habían realizado una consulta médica por sus síntomas, mencionaron la falta de magnitud de las manifestaciones clínicas, la percepción de la ausencia de posibles tratamientos y la sensación de que los síntomas formaban parte de su condición natural de mujeres.
Diagnóstico
Entre los más de 100 síntomas somáticos y conductuales asociados con el final de la fase lútea se destacan la irritabilidad, la agresividad, la depresión, la falta de concentración, la labilidad emocional, la tensión mamaria, el insomnio, las crisis de llanto y los cambios en el apetito, entre otros. El síndrome premenstrual no tiene criterios diagnósticos aceptados de manera universal, si bien algunos expertos en la materia han sugerido algunas normativas publicadas en 2007. De esta manera, proponen el diagnóstico en presencia de síntomas físicos o emocionales característicos durante al menos las 2 semanas previas a la menstruación en la mayor parte de los ciclos menstruales. Los síntomas deben desaparecer poco después del inicio de la menstruación y estar ausentes durante la fase folicular.
En cambio, el DSM-IV describe criterios estrictos y específicos para el diagnóstico del TDP, para el cual menciona 4 síntomas principales (irritabilidad, enojo o conflictos interpersonales persistentes e importantes; estado de ánimo depresivo, sensación de desesperanza o de desprecio personal; ansiedad importante, tensión o sentimientos de encontrarse “al límite”; labilidad afectiva) y otros 7 síntomas secundarios.
Para el diagnóstico de TDP se requiere la presencia de al menos 5 síntomas, de los cuales al menos 1 debe corresponder a una manifestación principal, observados durante la última semana de la fase lútea en al menos 2 ciclos menstruales consecutivos. Asimismo, los síntomas deben interferir de manera importante en la actividad social, laboral o escolar, así como en las relaciones interpersonales. De todos modos, las manifestaciones no deben ser parte de la exacerbación de otras enfermedades, como la depresión mayor, los trastornos de ansiedad y otros procesos. De la misma manera, se propone el diagnóstico diferencial con afecciones clínicas relacionadas con trastornos hormonales, enfermedades reumatológicas o ginecológicas, por un lado, y se advierte que el TDP puede desencadenar la exacerbación de otros procesos como la migraña, el asma, la epilepsia o el síndrome de intestino irritable, por el otro.
Por otra parte, la autora destaca que el síndrome premenstrual y el TDP son enfermedades diferentes. En este sentido, señala que el TDP es una enfermedad más grave, que se caracteriza por un perfil de síntomas claramente establecido.
Tratamiento
Mientras que ningún fármaco se encuentra indicado para su utilización en el síndrome premenstrual, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó 3 ISRS (fluoxetina, sertralina y paroxetina de liberación controlada) y un AO combinado con drospirenona para el tratamiento del TDP.
Según la investigadora, los ISRS representan el esquema terapéutico de elección en las mujeres con contraindicaciones o que no desean recibir tratamiento hormonal. Del mismo modo, destaca que debe descartarse la coexistencia de un trastorno bipolar subyacente con el fin de evitar una crisis maníaca. Los ISRS pueden emplearse tanto en esquemas intermitentes como en tratamientos continuos. La administración intermitente se inicia hacia el día 14 del ciclo menstrual y se prolonga hasta el comienzo de la menstruación.
La fluoxetina se utiliza con una dosis recomendada de 20 mg diarios, con una posología máxima de 80 mg/día para ambas modalidades de tratamiento.
En cuanto a la sertralina, la dosis inicial es de 50 mg diarios y puede llevarse a un máximo de 150 mg en los esquemas continuos y de 100 mg para la administración intermitente.
La paroxetina de liberación controlada se utiliza con una dosis inicial de 12.5 mg/día y un máximo de 25 mg.
Si bien estos fármacos son eficaces para la terapia de los síntomas anímicos asociados con el TDP, se necesitan dosis elevadas para el tratamiento de las manifestaciones somáticas, que no parecen mejorar con los esquemas intermitentes.
Por otra parte, los ISRS se caracterizan por la aparición de efectos adversos como cefaleas, astenia, fatiga, náuseas, insomnio, diarrea, somnolencia y disminución de la libido. De acuerdo con un estudio efectuado en mujeres con síndrome premenstrual o TDP, cerca de la mitad de las pacientes que recibía ISRS había suspendido el tratamiento después de un año de utilización, especialmente como consecuencia de los efectos adversos que consideraban inaceptables. En otro orden, la FDA advirtió sobre el incremento en el riesgo de ideación y conducta suicida en niños, adolescentes y adultos menores de 24 años tratados con estos fármacos.
En relación con los AO, dado que éstos evitan la ovulación, se ha postulado que podrían mejorar los síntomas premenstruales. Sin embargo, no se demostró la utilidad de los progestágenos derivados de la 19-nortestosterona ni la de los AO que se administran en fórmulas convencionales con 21 comprimidos activos y 7 sin medicación.
No obstante, la drospirenona es un progestágeno con efectos antimineralocorticoide y antiandrogénico, por lo que se caracteriza por su potencial utilidad en el tratamiento de los síntomas premenstruales. En un primer estudio a doble ciego y controlado con placebo (n = 82), la asociación de 3 mg de drospirenona y 30 μg de etinilestradiol (EE) se asoció con tendencia a la mejoría en los síntomas de las pacientes con TDP. En un segundo estudio, de diseño multicéntrico, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos (n = 449), la combinación de 3 mg de drospirenona y 20 μg de EE durante 24 días (con 4 días de comprimidos libres de medicación para completar un ciclo de 4 semanas), se observó respuesta significativa en los parámetros anímicos, físicos y conductuales de las mujeres con TDP en relación con las participantes que recibieron placebo (p = 0.015). Según los autores, el número necesario de pacientes a tratar fue de 8, por lo que el efecto se consideró similar al obtenido con los ISRS.
Se destaca que la combinación de drospirenona y EE resultó eficaz para el tratamiento de los síntomas anímicos, conductuales y físicos, mientras que la administración de ISRS en dosis elevadas sólo permite el tratamiento de las manifestaciones somáticas.
Por otra parte, entre los efectos adversos que se asociaron significativamente con la asociación de drospirenona y EE se mencionan la hemorragia intermenstrual, las náuseas y la mastalgia.
Estos resultados fueron confirmados en otro estudio multicéntrico, controlado con placebo, a doble ciego y de grupos cruzados, que incluyó 64 mujeres con diagnóstico de TDP. En función de estas observaciones, la FDA consideró la combinación de drospirenona y EE como una indicación terapéutica del TDP en las pacientes que optan por un AO como método anticonceptivo.
Seguridad de la drospirenona
Debido a que este fármaco tiene acción diurética, se efectuaron dos trabajos en los que se evaluó el efecto de la combinación de drospirenona y EE sobre la hiperpotasemia: el estudio INGENIX, que incluyó 22 429 mujeres tratadas con esta asociación y 44 858 que recibían otro AO, por un lado, y el ensayo EURAS, en 16 534 pacientes que utilizan la asociación y 41 769 que empleaban otro AO.
En el primer trabajo, el riesgo relativo de hiperpotasemia para la combinación de drospirenona y EE fue de 0.9, mientras que en el segundo estudio el punto ajustado estimado de tratamiento de arritmias secundarias a hiperpotasemia fue de 0.7, en comparación con otros AO.
Del mismo modo, en estos protocolos se investigó el riesgo de enfermedad tromboembólica asociada con esta droga. En el estudio INGENIX, los riesgos relativos de trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar y tromboembolismo venoso se calcularon en 0.9, 0.8 y 1.0, respectivamente. En el ensayo EURAS, estos valores se estimaron en 0.9 (tromboembolismo venoso), 0.3 (tromboembolismo originado en las aurículas) y 0.8 (para la combinación de ambos eventos).
Conclusiones
Los síntomas premenstruales alteran la calidad de vida de millones de mujeres. Si bien no se dispone de criterios específicos para el diagnóstico del síndrome premenstrual, se han definido pautas diagnósticas para el TDP. En este sentido, la FDA ha aprobado tanto el uso de ISRS (útiles para los síntomas anímicos y conductuales) como el empleo de un AO combinado que contiene drospirenona para el tratamiento de esta afección.
Los ISRS parecen más eficaces bajo la modalidad de administración continua, pero sus efectos adversos constituyen un factor limitante para su utilización en muchas pacientes.
En cambio, la autora concluye que la asociación de drospirenona con 20 μg de EE durante 4 semanas (24 días de comprimidos con medicación y otros 4 días sin administración de fármacos) se asocia con mejoría de los síntomas físicos, anímicos y conductuales del TDP, con efectos adversos y beneficios no relacionados con la anticoncepción que resultan semejantes a los descritos con otros AO.