Introducción
Las interacciones farmacológicas pueden asociarse con efectos beneficiosos, deletéreos o no, e inducir cambios significativos en la acción farmacológica. Las terapias que combinan varios fármacos son cada vez más frecuentes en los pacientes con enfermedades crónicas y de allí la necesidad de conocer las posibles interacciones farmacológicas. Este problema es particularmente notorio en los sujetos de edad avanzada, que con mucha frecuencia reciben múltiples fármacos. El envejecimiento modifica la funcionalidad de los riñones y del hígado, principales órganos involucrados en el metabolismo de los fármacos. Los pacientes con enfermedades psiquiátricas también representan un grupo particular de riesgo.
Los efectos adversos asociados con las interacciones farmacológicas pueden ocasionar morbilidad y mortalidad significativas; por lo general, están involucrados los medicamentos con un índice terapéutico estrecho: diferencia escasa entre las concentraciones terapéuticas y tóxicas; la warfarina, el litio y la fenitoína son algunos ejemplos. Según los autores, las interacciones farmacológicas se clasifican en farmacéuticas, farmacodinámicas y farmacocinéticas.
Interacciones farmacéuticas
Se producen cuando las drogas se mezclan antes de su administración. La mezcla de fármacos químicamente incompatibles antes de la infusión intravenosa puede asociarse con precipitación o inactivación de los principios activos. Este fenómeno se produce, por ejemplo, cuando se mezclan el fenobarbital y la clorpromazina o los analgésicos opiáceos en la misma jeringa. Estas interacciones son las que menos consecuencias clínicas generan.
Interacciones farmacodinámicas
Es el tipo de interacción farmacológica más común. Las interacciones farmacodinámicas son consecuencia de la competencia por el mismo receptor o porque los agentes se asocian con efectos antagónicos o sinérgicos sobre el mismo órgano o sistema. En algunos casos, el antagonismo es beneficioso; la naloxona es un antagonista que revierte el efecto de la morfina al competir por los mismos receptores opioides mu. En cambio, los fármacos antipsicóticos reducen el efecto de la levodopa en los pacientes con enfermedad de Parkinson al bloquear los receptores de la dopamina en el cuerpo estriado.
Las interacciones sinérgicas pueden ser beneficiosas; un ejemplo es el uso simultáneo de litio y antidepresivos en los pacientes con depresión resistente. No obstante, por lo general, son perjudiciales, especialmente sobre el sistema nervioso central. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) se asocian con aumento del riesgo de hemorragia digestiva cuando se los utiliza en simultáneo con aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides por la inhibición sinérgica sobre la agregación plaquetaria.
Interacciones farmacocinéticas
Interferencia con la absorción
Por lo general, el fenómeno es consecuencia de la unión de dos fármacos en el intestino, con lo cual se inhibe su absorción. El efecto puede utilizarse clínicamente cuando se desea evitar la absorción de una determinada droga –por ejemplo, en el caso de sobredosis, el carbón activado inhibe la absorción de los antidepresivos tricíclicos–. Por el contrario, la administración conjunta de fenotiazinas o sulpirida con antiácidos se asocia con menor absorción y con disminución del efecto antipsicótico.
La metoclopramida acelera el vaciado gástrico y, por ende, puede comprometer la absorción de ciertos fármacos, por ejemplo, el paracetamol. Al contrario, los fármacos con acción antimuscarínica (antidepresivos tricíclicos) retrasan el vaciado gástrico y el índice de absorción de algunos agentes. Sin embargo, con excepción de las interacciones mencionadas con los analgésicos, para la mayoría de las drogas, el índice de absorción no se modifica en forma considerable.
Interferencia con la distribución
Obedece principalmente a la modificación de la unión de los fármacos a las proteínas del plasma. Muchos agentes psicotrópicos, señalan los autores, se unen a las proteínas; la porción libre es la que ejerce el efecto farmacológico. Cuando el porcentaje del fármaco unido a las proteínas se reduce, se produce el aumento de los niveles séricos de la droga y sus efectos clínicos. Las drogas más afectadas por este tipo de interferencia son aquellas que se unen fuertemente (en más de un 90%) a las proteínas del plasma, por ejemplo la fenitoína. Por lo general, empero, las consecuencias clínicas no son importantes, porque el aumento del metabolismo permite que se recuperen los niveles séricos adecuados.
Los antidepresivos tricíclicos, los ISRS y las fenotiazinas alifáticas son compuestos lipofílicos básicos captados por los compartimientos ácidos intracelulares, por ejemplo, los lisosomas. Los pulmones, el hígado y los riñones son ricos en lisosomas y, por lo tanto, órganos con gran capacidad de atrapamiento de diversas drogas; la administración de fármacos que compiten por este mecanismo puede asociarse con mayor concentración plasmática de alguno de ellos, especialmente en los órganos con baja densidad de lisosomas, por ejemplo, el corazón. Este fenómeno explicaría la mayor cardiotoxicidad de ciertos fármacos cuando se administran en simultáneo con los antidepresivos. Además, la densidad de los lisosomas varía de una estructura a otra del cerebro; por ejemplo: es mayor en las neuronas y menor en los astrocitos. Todavía no se sabe si estas diferencias son clínicamente significativas.
Interferencia con el metabolismo
La inducción de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos se asocia con la reducción de los niveles séricos de los sustratos y, por lo tanto, con menor eficacia. La carbamazepina es un inductor enzimático que se asocia con la disminución de la concentración de los antidepresivos tricíclicos y de los antipsicóticos; sin embargo, el fenómeno rara vez tiene consecuencias clínicas importantes. Por el contrario, la inhibición enzimática puede ocasionar acumulación del sustrato y mayor toxicidad.
El sistema enzimático citocromo P450 (CYP) es el más importante en este sentido, ya que las isoenzimas son responsables de la biotransformación de muchos fármacos. Actualmente, también es sabido que la interferencia puede ser consecuencia de la interacción con otras enzimas, como la uridina bifosfato glucuronosil transferasa (UGT). Muchos psicotrópicos tienen gran afinidad por una o más enzimas de los sistemas CYP o de las UGT.
Interferencia con la excreción y con el transporte mediado por la glucoproteína P
El litio es filtrado por los riñones y reabsorbido en los túbulos proximales renales junto con el sodio. Los diuréticos del grupo de las tiazidas se asocian con aumento compensatorio de la absorción del sodio en los túbulos proximales renales; los niveles del litio también pueden aumentar a niveles tóxicos debido a su escaso índice terapéutico.
La glucoproteína (GP) P es un sistema de transporte presente en numerosas membranas celulares, que participa en la absorción, distribución y excreción de diversas drogas.
Interacciones relacionadas con las enzimas involucradas en el metabolismo farmacológico
Enzimas del sistema CYP
Las enzimas de esta familia comparten más del 40% de las secuencias génicas, mientras que las subfamilias tienen una homología superior al 55%. Se conocen 11 enzimas del sistema CYP: la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19, la CYP2D6 y la CYP3A4 están involucradas en el metabolismo de los agentes psicotrópicos.
La variabilidad genética es un factor decisivo en la actividad del sistema enzimático. Se considera que existe polimorfismo genético cuando una variante del gen genera una enzima con actividad sustancialmente diferente; el fenómeno se produce en más del 1% de la población. Los polimorfismos genéticos son importantes porque pueden asociarse con toxicidad o ineficacia de un fármaco, incluso cuando es administrado en la dosis estándar. Se conocen polimorfismos genéticos significativos para la CYP2C9, la CYP2C19 y la CYP2D6. Clínicamente, los polimorfismos genéticos se asocian con fenotipos distintos: metabolizadores lentos, metabolizadores rápidos y metabolizadores ultra rápidos. En el primer caso, la toxicidad asociada con los fármacos puede aumentar; por el contrario, los agentes que se administran como prodrogas no son metabolizados en la forma adecuada y el efecto disminuye (ya que éste depende de su conversión al metabolito activo). El segundo tipo es el más frecuente (fenotipo normal) en la población: estos sujetos presentan las respuestas farmacológicas esperadas. Por último, los metabolizadores ultra rápidos tienen mayor actividad de las enzimas CYP. El efecto de las drogas que son sustratos de estas enzimas puede descender significativamente. Por el contrario, en el caso de las prodrogas, la toxicidad puede ser mayor porque el agente se transforma rápidamente en el principio activo.
Inducción e inhibición del sistema CYP
Por lo general, las consecuencias clínicas de la inducción o de la inhibición enzimática son impredecibles, ya que muchas drogas son metabolizadas por diversas enzimas, de forma tal que para la mayoría de los agentes se dispone de mecanismos metabólicos alternativos.
La inducción de la CYP1A2 y de la CYP3A4 puede asociarse con menor eficacia de los sustratos, mientras que las prodrogas pueden metabolizarse demasiado rápido y generar niveles tóxicos. El inicio y el cese de la inducción enzimática son graduales y por lo general se necesitan entre 7 y 10 días. La carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína, la rifampicina y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) son algunos ejemplos de inductores de la CYP3A4; cuando la carbamazepina se administra en simultáneo con el haloperidol, la eficacia de este último puede disminuir.
La inhibición de las enzimas CYP es el mecanismo que con mayor frecuencia induce interacciones farmacológicas potencialmente graves. Por lo general, la inhibición obedece a la competición por el sitio de unión; por lo tanto y a diferencia de lo que sucede con la inducción enzimática, el inicio y el cese de la inhibición dependen de los niveles plasmáticos de la droga que ejerce la inhibición enzimática. Los fármacos con vida media corta –por ejemplo, la cimetidina– causan inhibición rápida y de corta duración. La amiodarona, la claritromicina, la fluoxetina, el indinavir, el itraconazol y el ritonavir son ejemplos de inhibidores de la CYP que pueden estar involucrados en interacciones farmacológicas con los psicotrópicos. El riesgo de efectos adversos cutáneos asociados con la lamotrigina aumenta considerablemente cuando se administra junto con valproato de sodio por la inhibición de la CYP3A4.
Con menos frecuencia, la inhibición no es competitiva: la droga se une en forma irreversible a la enzima formando un complejo inactivo (eritromicina). El cese del efecto es lento, dado que depende de la nueva síntesis enzimática.
Otros sistemas
Las UGT intervienen en el metabolismo de diversos ansiolíticos, antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo y antipsicóticos. La inhibición del metabolismo de la carbamazepina por el ácido valproico en parte es consecuencia del efecto sobre las UGT. La amitriptilina y la clomipramina disminuyen el metabolismo de la morfina y pueden aumentar la toxicidad asociada con los opiáceos.
La GP P es un miembro de la superfamilia de los transportadores ABC (ATP binding cassette). Es un mecanismo por el cual muchos compuestos son removidos del interior de las células al espacio extracelular. El sistema se encuentra ampliamente distribuido en el organismo; por ejemplo, en la pared del intestino, en el hígado, los riñones y en el endotelio de la microvasculatura cerebral.
La GP P intestinal reduce la absorción de ciertas drogas al movilizarlas nuevamente hacia la luz intestinal. En el hígado y en los riñones, el sistema se asocia con mayor excreción de los fármacos por las heces y por la orina. La GP P también está presente en el sistema nervioso central; la consecuencia es el menor acceso de diversos compuestos al cerebro.
Asimismo, la GP P puede ser inhibida o estimulada por diversos agentes. La loperamida es un derivado opiáceo que carece de efectos centrales porque no atraviesa la barrera hematoencefálica. Sin embargo, cuando se lo administra simultáneamente con quinidina, un inhibidor de la GP P, puede inducir toxicidad neurológica.
Consecuencias clínicas graves de las interacciones farmacológicas
Efectos sobre el sistema nervioso central
La sedación excesiva por el efecto aditivo de los fármacos sedantes es un problema particularmente importante en los sujetos de edad avanzada. El efecto se observa cuando se administran inhibidores de la CYP3A4, involucrada en el metabolismo de los ansiolíticos y de los sedantes. Los inhibidores de la proteasa –amprenavir, indinavir y ritonavir– inhiben la CYP3A4 y, cuando se los utiliza en combinación con alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam o zolpidem, los niveles plasmáticos de los sedantes pueden incrementarse.
El síndrome de la serotonina obedece al aumento del efecto de las aminas biogénicas, especialmente de la serotonina. Aparece, por ejemplo, cuando se prescriben inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) con ISRS o antidepresivos tricíclicos.
Las convulsiones pueden obedecer al efecto aditivo de dos drogas o más que descienden el umbral convulsivo; este fenómeno se produce cuando se utilizan simultáneamente fluvoxamina o maprotilina con clozapina. También pueden ser secundarias a la inhibición del metabolismo de una droga con acción epileptógena (la eritromicina inhibe la CYP3A4 y reduce el metabolismo de la clozapina).
Efectos sobre el sistema cardiovascular
Los psicotrópicos pueden asociarse con hipotensión; el efecto puede ser particularmente peligroso en los pacientes seniles. La hipotensión es un efecto antiadrenérgico bien conocido de muchos agentes. Es común cuando los IMAO se administran simultáneamente con agentes antihipertensivos o con selegilina, entre otros.
La hipertensión es otro efecto indeseado de los antipsicóticos. Los IMAO inhiben la enzima en el intestino y en el hígado; en consecuencia, los niveles de diversas aminas presentes en los alimentos aumentan (reacción al queso). Los IMAO también inhiben la monoaminooxidasa mitocondrial presináptica y en consecuencia hay incremento de la noradrenalina.
Los IMAO pueden ocasionar hipertensión cuando se los usa simultáneamente con antidepresivos tricíclicos, bupropión o selegilina, entre otros agentes. El uso simultáneo de ISRS y de la selegilina (un inhibidor de la MAO-B) puede asociarse con crisis hipertensivas, hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea, coma y muerte.
Las arritmias ventriculares son efectos adversos cardíacos graves. Los fármacos que prolongan el intervalo QT son particularmente peligrosos en este sentido porque pueden ocasionar arritmias ventriculares (torsade de pointes). Ciertos antipsicóticos y antidepresivos se unen con mayor afinidad a los canales de potasio IKr. Cuando estos fármacos se administran en personas que tienen repolarización prolongada, el riesgo de arritmias ventriculares aumenta aún más.
Conclusiones
Gran parte del conocimiento de las interacciones farmacológicas deriva de estudios en animales o de la descripción de casos aislados. Sin embargo, las consecuencias in vivo se conocen muy poco. Aun así, para ciertos fármacos en particular, las interacciones farmacológicas están bien caracterizadas, de manera tal que muchas complicaciones son evitables, concluyen los autores.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica