Marco conceptual
Definiciones
La adicción a las drogas se define como un trastorno crónico caracterizado por la compulsión hacia la búsqueda y el consumo de drogas, la pérdida de control de este consumo y la presencia de un estado emocional negativo ante la imposibilidad de consumir. Es fundamental distinguir el uso, el abuso y la dependencia de drogas. En la actualidad, existe interés respecto de los mecanismos responsables de la transición entre el uso controlado y ocasional de las drogas y la adicción.
Se considera que la adicción se vincula con la afectación del control de los impulsos y la presencia de compulsividad que lleva a la intoxicación, la abstinencia y la preocupación por el consumo. Estos estadios se acompañan por una transición entre la impulsividad y la compulsividad, interactúan entre sí y terminan por generar un estado adictivo. La transición entre el consumo ocasional y la adicción implica mecanismos neuroplásticos.
En el presente estudio se evaluó el circuito cerebral vinculado con cada estadio del ciclo adictivo, los cambios observados ante el abuso de drogas y la generación del estado patológico denominado adicción.
Reforzamiento
Uno de los factores más importantes respecto de la adicción es la presencia de cambios relacionados con la motivación por el consumo y los circuitos naturales de recompensa. Según Wikler, la dependencia grave de sustancias se acompaña por un reforzamiento positivo; no obstante, la adicción genera una nueva fuente de gratificación representada por el reforzamiento negativo.
La motivación se vincula con estados emocionales, afectivos o hedónicos. Las respuestas hedónicas positivas asociadas con el consumo de drogas se correlacionan con las características del factor reforzador y presentan tolerancia o abstinencia hedónica. En cambio, las respuestas hedónicas negativas aumentan a medida que lo hace la exposición reiterada a las drogas.
Los procesos oponentes tienen lugar desde el comienzo del consumo y representan una de las motivaciones principales para el consumo compulsivo asociadas con el síndrome de abstinencia. Este síndrome se define ante la ausencia de consumo y está caracterizado principalmente por la aparición de un estado emocional negativo.
Los psicoestimulantes generan aumento de la saliencia incentiva que facilita el reforzamiento condicionado y la búsqueda de drogas. El aprendizaje asociativo resulta en una compulsión por el consumo de drogas y en el mantenimiento de la saliencia incentiva que aumentan la vulnerabilidad para padecer recaídas. La sensibilización conductual constituye una perspectiva alternativa de la saliencia incentiva y se objetiva en presencia de una respuesta locomotora ante la administración reiterada de una droga. Esta apreciación llevó al estudio del modelo de neuroplasticidad vinculado con la transición entre el uso de una determinada droga y la adicción.
Transición hacia la adicción
La exposición crónica a las drogas genera diferentes patrones de neuroadaptación. Uno de los fenómenos más característicos de la aparición de adicciones es el aumento de la frecuencia e intensidad del consumo de una droga. En modelos efectuados en animales de experimentación se observó que la sensibilización conductual implica la administración reiterada de una droga y puede apreciarse mediante el aumento de la actividad locomotriz. También se verificó que el acceso a una droga por vía intravenosa genera aumento de su consumo a medida que transcurre el tiempo. En la actualidad se discute si el aumento del consumo de una determinada droga se corresponde con un cuadro de sensibilización o déficit de la recompensa.
Neurocircuito de la adicción
Estudios realizados en animales de experimentación
Los sistemas cerebrales de estimulación de la recompensa involucran un neurocircuito distribuido ampliamente en el tejido cerebral, aunque el sitio más sensible es la conexión entre el área tegmental ventral (ATV) y el prosencéfalo basal. Ante la administración de una droga de abuso tiene lugar una disminución del umbral de estimulación cerebral. El empleo crónico resulta en el aumento del umbral de recompensa. Los circuitos de recompensa involucran la participación de los sistemas monoaminérgicos y dopaminérgicos. Si bien participan sistemas alternativos de neurotransmisión, el sistema dopaminérgico mesolímbico es fundamental respecto del efecto agudo de los psicoestimulantes. De todos modos, este sistema no es fundamental para la aparición de efectos reforzadores ante el consumo de otras drogas de abuso.
A propósito, la activación de los receptores nicotínicos en el ATV parece fundamental para la activación de las neuronas dopaminérgicas. Puede concluirse que todas las drogas de abuso activan el sistema mesolímbico dopaminérgico, pero existen otros sistemas que contribuyen con la activación de circuitos de refuerzo.
El núcleo central amigdalino (CeA) es clave para la acción reforzadora de las drogas de abuso, y su lesión bloquea la autoadministración de alcohol por vía oral. El sistema serotoninérgico participa de las vías que involucran al CeA. En coincidencia, el antagonismo de los receptores serotoninérgicos 5-HT3 a nivel amigdalino bloquearía la liberación de dopamina inducida por las drogas.
Otro núcleo importante vinculado con el sistema de recompensa es el accumbens y su proyección hacia el globo pálido ventral y la sustancia innominada. A propósito, las lesiones del pálido ventral son eficaces para bloquear la motivación para el consumo de cocaína y heroína. Asimismo, el bloqueo dopaminérgico y gabaérgico en el pálido ventral se asocia con la desaparición del efecto reforzador del alcohol. Puede concluirse que el pálido ventral es importante respecto del procesamiento de la señal de recompensa y se encuentra modulado por las drogas de abuso. En cambio, el estriado dorsal no cumpliría un papel importante en cuanto al refuerzo agudo sino que sería activado en presencia de un deseo compulsivo de consumo.
Se propone la existencia de un circuito neurobiológico primitivo vinculado con la recompensa ante el consumo de drogas que comienza en el prosencéfalo medial e involucra vías monoaminérgicas ascendentes. En primer lugar se observa la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, la activación de receptores opioides en este núcleo y en el ATV o de sistemas gabaérgicos en el accumbens y la amígdala. La vía activada dependerá de la droga consumida. La información recibida por el accumbens se transforma en motivación gracias a su conexión con el sistema motor. Es decir, el accumbens desempeña un papel reforzador importante junto al CeA y el pálido ventral.
La amígdala extendida está involucrada en la aparición de un refuerzo negativo asociado con la adicción, que recibe y envía proyecciones desde estructuras límbicas y hacia el pálido ventral medial y el hipotálamo lateral, respectivamente. La neuroadaptación al consumo crónico de drogas se relaciona con la disminución de la función de los sistemas de neurotransmisión asociados con el refuerzo agudo generado por las sustancias. La abstinencia y la afectividad negativa también se asocian con la activación de los circuitos del estrés y de los sistemas aversivos. Esto implica la activación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal y del sistema de estrés/aversión modulado por el factor liberador de corticotrofina (CRF). Como resultado se observa el aumento de las hormonas del estrés y un estado de aversión y ansiedad.
Un elemento clave para la aparición de recaídas es el deseo de consumo o la preocupación/anticipación. Estos factores se vinculan con el circuito glutamatérgico integrado por la corteza prefrontal medial, el núcleo accumbens y el pálido ventral y por la amígdala basolateral. Ante la abstinencia prolongada se activarían los sistemas glutamatérgico y del CRF en la amígdala extendida. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas al respecto.
"La adicción comienza con el abuso de sustancias con propiedades hedónicas y resulta en el consumo de la droga debido a sus propiedades reforzadoras"
Estudios clínicos
La información obtenida en estudios preclínicos permite indicar que la adicción se asocia con un proceso neuroadaptativo según el cual la impulsividad inicial se convierte en una compulsión crónica y favorece la aparición de recaídas. Esta transición implica la participación de los circuitos relacionados con la recompensa y la motivación, la memoria, el condicionamiento y la habituación, el funcionamiento ejecutivo y el control inhibitorio, la interocepción, la conciencia personal y la reactividad ante el estrés. Además, existen factores genéticos, ambientales y evolutivos que influyen sobre la gravedad de la adicción.
En general, la adicción comienza con el abuso de sustancias con propiedades hedónicas y resulta en el consumo de la droga debido a sus propiedades reforzadoras. Este refuerzo se vincula con la liberación de dopamina en regiones límbicas como el estriado. El potencial adictivo depende en gran medida de la farmacocinética de las drogas, ya que ésta determina la velocidad de pasaje al tejido cerebral y la duración de acción. La farmacocinética permite explicar por qué la mayoría de las drogas de abuso son fumadas, inhaladas o inyectadas: estas vías de administración permiten el ingreso rápido al cerebro.
La respuesta de recompensa generada por una droga también depende de la expectativa de efecto. En este sentido, la espera de una recompensa ante el consumo activa una respuesta cerebral conductual y regional.
Luego de la intoxicación tiene lugar una respuesta influenciada por el tipo de droga y las características del consumo. Esta respuesta puede corresponderse con un síndrome de abstinencia cuya neurobiología difiere en condiciones agudas o crónicas.
La abstinencia aguda es específica de la droga consumida y se vincula con las características de su blanco de acción. Cuando la abstinencia tiene lugar a largo plazo se verifica una hipofunción dopaminérgica que contribuye con la aparición de anhedonia y falta de motivación. En este caso puede tener lugar la aparición de respuestas condicionadas que favorecen las recaídas. Otros hallazgos vinculados con la abstinencia aguda incluyen la afectación de la actividad de regiones prefrontales dorsolaterales, del giro cingulado y de la corteza orbitofrontal. Esto afecta el control inhibitorio y también favorece las recaídas.
El tercer estadio de la adicción se corresponde con la preocupación/anticipación vinculada con el deseo de consumo de la droga. En este caso tiene importancia el estrés, ya que activa circuitos cerebrales relacionados con el procesamiento de la recompensa y el sesgo atencional hacia el consumo de la droga.
El consumo compulsivo luego de períodos prolongados de abstinencia es muy probable en individuos adictos. Esto tiene que ver con la reorganización de los circuitos mnésicos y vinculados con la recompensa generada por el consumo crónico. Tanto la dopamina como el glutamato, entre otros neurotransmisores, se relacionaron con los cambios neuroplásticos mencionados.
Neurocircuito vinculado con la transición hacia la adicción
"La capacidad para escoger entre la recompensa inmediata o diferida"
Los cambios neuroplásticos asociados con la aparición de la adicción tienen lugar en el sistema dopaminérgico mesolímbico, el estriado ventral, el circuito estriado ventral/estriado dorsal/tálamo, el circuito corteza frontal dorsolateral/corteza frontal inferior/hipocampo y la amígdala extendida.
La importancia del sistema dopaminérgico mesolímbico se vincula con la aparición de cambios neuroplásticos generados por el consumo de drogas. Se propone que las drogas de abuso aumentan la liberación de dopamina y generan cambios en la plasticidad sináptica que afectan negativamente los mecanismos normales de aprendizaje. La sensibilización conductual también tiene lugar mediante mecanismos neuroplásticos en las sinapsis glutamatérgicas del estriado ventral y promueven el estado adictivo.
El estriado dorsal desempeña un papel importante respecto de la habituación al consumo compulsivo de cocaína. Según lo informado, los indicios asociados con las drogas inducen un aumento del nivel de dopamina en el estriado dorsal que se correlaciona con el deseo de consumo.
También se informó que la búsqueda de la droga resulta de un aumento fásico del nivel de dopamina y no tiene lugar cuando este aumento es tónico. La corteza orbitofrontal está involucrada en la motivación y en la atribución de la saliencia observadas en adictos y tiene proyecciones hacia el estriado dorsal.
Otra región relacionada con el control inhibitorio y la resolución de conflictos cuya lesión genera impulsividad es el giro cingulado. Se propone que el aumento del nivel de dopamina asociado con un estímulo condicionado resulta de la estimulación de aferentes glutamatérgicos ubicados en la corteza prefrontal y en la amígdala. Asimismo, la activación de la corteza orbitofrontal y el aumento del nivel de dopamina generados por la droga contribuirían con el consumo compulsivo. En cuanto al tálamo, la información sobre su papel respecto de las adicciones es limitada.
Las adicciones implican la afectación de procesos cognitivos y emocionales modulados a nivel cortical. Por lo tanto, el sistema prefrontal es fundamental respecto del proceso adictivo. Entre los factores cognitivos de riesgo para la aparición de trastornos por consumo de sustancias se destaca el control de impulsos.
Otra función frontocortical relacionada con el consumo de drogas es la capacidad para escoger entre la recompensa inmediata o diferida. Se sugiere que la afectación frontocortical puede vincularse con la incapacidad para retrasar la gratificación característica de los pacientes adictos.
La abstinencia activa el CRF en el CeA. Esta activación extrahipotalámica contribuye con la compulsividad y es importante respecto de los efectos de tipo ansiedad/aversión de las drogas y del aumento del consumo. La abstinencia también aumenta la liberación de noradrenalina y dinorfina en el núcleo basal de la estría terminalis y en el núcleo accumbens, respectivamente. Ambos procesos contribuyen con el estado emocional negativo vinculado con la dependencia. Finalmente, se informó que el deseo de consumo se asocia con la activación de la ínsula, región cuya reactividad serviría como biomarcador para predecir la aparición de de recaídas.
Blancos moleculares relacionados con la neuroplasticidad
El consumo crónico de cocaína y opiáceos activa la proteína fijadora del elemento de respuesta al adenosín monofosfato cíclico (CREB) tanto en el accumbens como en el CeA. A su vez, el CREB puede ser fosforilado por diferentes proteinquinasas como la A y la proteinquinasa modulada por factores de crecimiento. Estas vías regulan la expresión genética. La estimulación reiterada del CREB favorece la expresión de dinorfina en el accumbens. Esto genera la disminución de la actividad dopaminérgica. Ambos procesos pueden favorecer la aparición de emociones negativas.
La plasticidad asociada con el consumo de cocaína también se relaciona con la actividad de una quinasa modulada por señales extracelulares. La desregulación del recambio cistina-glutamato es otro blanco molecular de regulación de la plasticidad neuronal vinculado con la adicción. Por último, se destaca que tanto el CREB como otros mensajeros intracelulares pueden activar los factores de transcripción, modificar la expresión genética y generar cambios de la expresión proteica y, en consecuencia, de la función neuronal a largo plazo.
Conclusión
El consumo de drogas se asocia con la afectación de regiones y circuitos cerebrales que influyen sobre las características fenotípicas del paciente adicto. Mientras que algunos cambios son inespecíficos del consumo de drogas, otros se vinculan específicamente con la adicción a una determinada sustancia. Es posible que los trastornos neuronales observados en individuos adictos reflejen tanto el consumo crónico de una droga como la presencia de características genéticas, ambientales y madurativas específicas.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica