Introducción
Este trabajo se basa sobre la búsqueda de artículos originales acerca del tratamiento de la hiperglucemia, publicados entre 2005 y 2010. La búsqueda se realizó en Medline, PubMed, Cochrane Library y Google Scholar. Se examinan los tratamientos actuales y otros nuevos para la diabetes que se acompaña por obesidad y se exploran los datos de estudios aleatorios recientes y de investigaciones experimentales.

La diabetes tipo 2 acompañada de obesidad es una epidemia emergente que plantea un desafío terapéutico.

Un gran estudio de cohortes estimó que el índice de masa corporal (IMC) de 30-34,9 (en relación con 22) durante 16 años aumentaba el riesgo de diabetes tipo 2 más de 20 veces en mujeres. Un gran estudio transversal en hombres de 25-54 años estimó que el IMC de 30-34,9 aumentaba el riesgo en más de 10 veces.

En principio, los cambios en los hábitos de vida, como la alimentación y el ejercicio, podrían prevenir la aparición y contribuir mucho al tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad. En la práctica, pocos de los tratamientos actuales para la diabetes tipo 2 facilitan el adelgazamiento y algunos producen aumento de peso.

¿Cómo Interactúan la Diabetes y la Obesidad?
La hiperglucemia y los trastornos metabólicos asociados de la diabetes tipo 2 en general son causados por alteración de la acción de la insulina (resistencia a la insulina) y secreción de insulina insuficiente más otras anomalías endocrinológicas, como la hiperglucagonemia. Estas alteraciones aumentan más aún cuando coexisten con obesidad y el riego de muerte es más del doble. Cada entidad surge de una mezcla de factores genéticos y ambientales. Polimorfismos genéticos y variaciones en la expresión de genes que afectan la conducta alimentaria y el metabolismo pueden producir aumento del almacenamiento de nutrientes. Esto a su vez acentúa las vulnerabilidades genéticas que perturban la secreción de insulina e interfieren con la acción de la insulina en los tejidos. Factores ambientales, como la calidad inadecuada y el exceso de nutrientes, la actividad física insuficiente, la inflamación leve y el estrés oxidativo se asocian con factores genéticos para aumentar la adiposidad y la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina inicialmente lleva a hiperinsulinemia compensatoria, pero a medida que la producción de insulina no satisface las demandas, surge la intolerancia a la glucosa. La progresión a diabetes tipo 2 dependerá del grado de disfunción e insuficiencia de los islotes β.

¿Cómo Influyen sobre la Obesidad los Tratamientos para la Diabetes?
Intervenciones para favorecer el adelgazamiento
En pacientes obesos con diabetes, estudios aleatorios, controlados, a largo plazo, mostraron que el descenso del 5-10% del peso puede disminuir la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en un 0,5-1% (5-11 mmol/mol) y aumentar la expectativa de vida en 2-4 años. Sin embargo, cuando estos pacientes comienzan a adelgazar su sensibilidad a la insulina mejora y esto favorece la eficacia anabólica de la insulina y dificulta que continúe el adelgazamiento. El orlistat es un fármaco antiobesidad que inhibe la lipasa intestinal. Estudios aleatorios mostraron que el orlistat disminuye el peso 2-3 kg más que el placebo en pacientes obesos con diabetes, con reducción concomitante de la HbA1c del 0,3-0,5% (3-5 mmol/mol).

Estudios de observación hallaron que la cirugía bariátrica es eficaz en pacientes con obesidad y diabetes y la glucemia vuelve a ser casi normal en el 50-80% de los pacientes durante varios años. Sin embargo, este procedimiento no es adecuado, aceptable o asequible para todos.

Fármacos hipoglucemiantes
Debido a que la insulina favorece la adipogénesis y el aumento de peso, tanto ésta como los fármacos que aumentan su secreción pueden limitar su propia eficacia en personas obesas a menos que también contrarresten el aumento de peso.

La metformina es “neutral para el peso”- mejora la acción de la insulina, pero ejerce efectos metabólicos que aumentan el consumo de energía y compensan el aumento de peso. Los agonistas del receptor del péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) potencian la secreción de insulina y tienen efecto de saciedad. Este efecto redujo el peso en 2-4 kg en la mayoría de los pacientes en estudios aleatorios controlados. Los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) también potencian la secreción de insulina y son neutrales para el peso”, posiblemente por un leve efecto de saciedad. Los inhibidores de la α glucosidasa, que lentifican la digestión de los hidratos de carbono, pueden reducir la cantidad de secreción prandial de insulina y contribuir al control de peso en algunos pacientes. Otros antidiabéticos orales que aumentan la secreción de insulina (sulfonilureas y meglitinidas) o mejoran la acción de la insulina (tiazolidinedionas) tienden a causar aumento de peso.

Control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2
Estudios recientes hallaron que la intensificación tardía del tratamiento hipoglucemiante no prevenía la mortalidad por enfermedad cardiovascular, pero reducía la enfermedad microvascular. El control temprano e intensivo de la glucemia disminuye las complicaciones microvasculares y macrovasculares, aunque estos beneficios quizás se vean recién una década después. Es decir que el control de la glucemia es necesario desde el diagnóstico para reducir las complicaciones décadas después.

Nuevos fármacos para tratar la diabetes y la obesidad
Nuevos fármacos pueden reducir tanto la hiperglucemia como la obesidad, como los agonistas del receptor GLP-1 (exenatida y liraglutida).

Exenatida QW. Es un medicamento de liberación lenta que se administra una vez a la semana. En varios grandes estudios con pacientes diabéticos con obesidad se mostraron resultados mejores que con glargina y liraglutida para el descenso de la HbA1c y del peso.

Otros tratamientos basados sobre el GLP-1. Otros agonistas del receptor GLP-1 de aplicación semanal están en estudio, como CJC-1134, una variante de exenatida ligada a la albúmina, y taspoglutida. La albiglutida, análogo dimérico de GLP-1, puede tener una duración de acción de hasta dos semanas. La lixisenatida, variante de la exenatida, es de acción más corta, pero se puede dar una vez al día en inyección combinada con la insulina glargina. Se está investigando la administración de análogos de GLP-1 por vía oral, nasal y en parches cutáneos en lugar de inyecciones.

La oxintomodulina es un péptido tipo glucagón producido por las células L ileales junto con el GLP-1. Se están investigando sus análogos para el tratamiento de la obesidad. Combinan los efectos inductores de saciedad y pancreáticos de GLP-1 con los efectos lipolíticos del glucagón.

Inhibidores de DPP-4. En otras publicaciones se señalaron las ventajas de los inhibidores actuales de DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina) para disminuir la glucemia sin engordar. Otros inhibidores DPP-4, como la linogliptina y la alogliptina, están en estudio.

Fármacos que aprovechan las lecciones de la cirugía bariátrica
La cirugía bariátrica mostró que el control de la glucemia se restablece rápidamente en la mayoría de los pacientes con diabetes cuando pasan menos alimentos a través del estómago, el duodeno y el yeyuno proximal, independientemente del adelgazamiento. Este dato centró la atención de los investigadores sobre los factores gastrointestinales como posible fuente de nuevos fármacos para tratar la diabetes. (péptidos intestinales, como los antagonistas de la grelina y el péptido YY).

Inhibición de SGLT2: disminución de la reabsorción de la glucosa renal
El aumento de la eliminación de glucosa en la orina podría disminuir la hiperglucemia a la par que aumentar la pérdida de calorías. Si bien esto no resuelve la endocrinopatía de base podría contribuir a controlar los síntomas y reducir la morbilidad asociada con la hiperglucemia. Normalmente la mayor parte de la glucosa del filtrado glomerular es reabsorbida por el contransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) en la parte inicial del túbulo proximal. La inhibición de  SGLT2 puede disminuir la reabsorción de la glucosa.

La dapagliflozina es el primer inhibidor selectivo de SGLT2 investigado. En estudios aleatorios doble ciego controlados, redujo la HbA1c en un 0,5-1% (5-11 mmol/mol) y disminuyó el peso en 2-3 kg, ya sea como monoterapia o agregada a otros antidiabéticos orales o a la insulina.

Antagonistas de los glucocorticoides
El aumento de la concentración de glucocorticoides genera obesidad del tronco, resistencia a la insulina e hiperglucemia. Por ello se crearon estrategias para disminuir la acción de los glucocorticoides. Una de ellas es la conjugación de antagonistas del receptor de glucocorticoides con una sal biliar, a fin de reciclar el antagonista en la circulación enterohepática. Otro enfoque ha sido la conversión celular de la cortisona -menos activa- al cortisol- más activo por la enzima 11β hidroxisteroide deshidrogenasa 1. En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado por placebo de 302 pacientes obesos con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con metformina, agregar INCB-13739, un inhibidor selectivo de la 11β hidroxisteroide deshidrogenasa 1, mejoró la sensibilidad a la insulina, descendió el peso en 1-2 kg, mejoró el perfil lipídico y disminuyó la HbA1c en un 0.6% (6 mmol/mol).

Potenciadores de la actividad de la insulina
Se efectuaron estudios en animales de fármacos que activan la proteincinasa activada por el AMP, una enzima reguladora de la energía, que es activada por la metformina, las tiazolidinedionas y la adiponectina. La estimulación de esta enzima reduce la producción hepática de glucosa y aumenta la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y el músculo.

Adipocinas antidiabéticas
La hormona leptina de los adipocitos puede suprimir la secreción de glucagón, y ejercer efectos directos sobre el metabolismo de los nutrientes celulares. Cada uno de estos efectos podría contribuir al descenso de la glucemia, por ello la leptina ha sido considerada recientemente como tratamiento complementario para la diabetes tipo1 y 2.

Otra hormona de los adipocitos, la adiponectina, activa la proteincinasa activada por el AMP, mejora la sensibilidad a la insulina, disminuye la glucemia, mejora el control del peso en animales obesos y diabéticos. Hay también otras hormonas que inducen el adelgazamiento y mejoran la glucemia en roedores.

Conclusión
La creciente epidemia de diabetes junto con obesidad y la falta de fármacos, a pesar de numerosas investigaciones, son preocupantes.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dr. Ricarco Ferreira