Introducción

La preeclampsia es una complicación multisistémica que se produce después de 20ª semana de embarazo y puede causar considerable morbilidad materna y fetal y mortalidad. Esta condición compleja se caracteriza por una perfusión subóptima útero-placentaria materna asociada con una respuesta inflamatoria y una disfunción endotelial vascular materna. Una de las principales razones para la evaluación clínica seriada en la atención prenatal es la detección precoz de los signos (aumento de la presión arterial y proteinuria, indicativos de la evolución hacia la preeclampsia). Las guías recientes del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) también recomiendan la detección sistemática de los factores de riesgo específicos de preeclampsia (nuliparidad, edad avanzada, índice de masa corporal [IMC], historia familiar de preeclampsia, enfermedad renal subyacente o hipertensión crónica, embarazo múltiple, más de 10 años entre los embarazos y antecedentes personales de preeclampsia). La tasa esperada de preeclampsia ante la presencia de cualquiera de estos factores de riesgo oscila entre el 3% y más del 30%, y muchas mujeres tienen varios factores de riesgo. El riesgo absoluto para un individuo estará determinado por la presencia o la ausencia de estos y otros factores predisponentes o de protección no incluidos en la guía NICE. En la actualidad, debido a la escasez de estudios prospectivos grandes, no se puede estimar con precisión el riesgo de preeclampsia utilizando la combinación de varios factores clínicos de riesgo.

En estudios prospectivos de población obstétrica general se informó que el número de factores de riesgo clínico para predecir la  preeclampsia es escaso, con un AUC (área bajo la curva) en el orden de 0,66 a 0,79. Las cohortes incluyeron a mujeres de alto riesgo y a los mejores predictores de preeclampsia (condiciones médicas subyacentes que predisponen a la preeclampsia o una historia de preeclampsia) que no son aplicables a las mujeres sanas nulíparas. Antes de ofrecer a las nulíparas un tratamiento preventivo y la atención prenatal estratificada es necesario identificar a aquellas con alto riesgo de preeclampsia. En la actualidad no existe un método para estratificar con precisión a las nulíparas sanas de acuerdo a su perfil de riesgo de preeclampsia. Este estudio es parte del estudio SCOPE (Screening for Pregnancy Endpoints), un estudio prospectivo, multicéntrico, de cohorte de nulíparas "saludables", con el objetivo principal de desarrollar pruebas de detección para predecir la preeclampsia, detectar a los bebés pequeños para la edad gestacional y el nacimiento pretérmino espontáneo.

El diseño del estudio incorporó la información prospectiva recogida sobre todos los factores de riesgo clínicos conocidos en embarazadas con preeclampsia. Los objetivos fueron desarrollar modelos multivariables predictivos de preeclampsia (basados en los factores de riesgo clínicos presentes al comienzo del embarazo, solos o combinados con las estimaciones de la ecografía de la perfusión útero-placentaria y las mediciones fetales en la gestación de las 19ª a 21ª  semanas) y determinar su desempeño para predecir la preeclampsia. Esto sería el punto de referencia para una validación externa futura, el establecimiento de la tasa de preeclampsia asociada con las combinaciones específicas de factores de riesgo clínico y las variables ecográficas y, el desarrollo de una propuesta para estratificar el riesgo de nulíparas "saludables"  (sobre la base de las combinaciones de los principales factores de riesgo clínicos y los índices ecográficos) e identificar a un subgrupo con mayor riesgo de preeclampsia en quienes podría estar indicada la derivación a un especialista.

Objetivos

Desarrollar un modelo de predicción de la preeclampsia en nulíparas  basado en factores clínicos de riesgo, e identificar un subgrupo con mayor riesgo para quienes podría estar indicada la derivación al especialista.

Material y métodos

Estudio multicéntrico de cohorte, prospectivo, realizado en 5 centros (Auckland, Nueva Zelanda;  Adelaida, Australia; Manchester y Londres, Reino Unido y, Cork, República de Irlanda). Participaron 3.572 nulíparas "sanas" con un embarazo simple que a su vez son participantes de un estudio internacional grande. Los datos del resultado del embarazo estuvieron disponibles en 3.529 (99%). Se aplicó un sistema para la toma de decisiones para la derivación al especialista cuando el riesgo estimado de pre-eclampsia es ≥15% en el modelo utilizado o la presencia de factores de riesgo clínico con resultado anormales en el Doppler de la arteria uterina.

Resultado principal

El resultado principal fue la aparición de preeclampsia, definida como una presión arterial sistólica ≥140 mm Hg o diastólica ≥90 mm Hg o ambas, al menos en 2 ocasiones después de 4 horas de diferencia, a partir de la 20ª semana de gestación pero antes del comienzo del parto o después del parto, ya sea con proteinuria o cualquier complicación multisistémica. La preeclampsia prematura fue definida como la preeclampsia antes de las 37ª semana de gestación. En la regresión logística paso a paso, el grupo de comparación fue el de las mujeres sin preeclampsia.

Resultados

De las 3.529 mujeres, 186 (5,3%) desarrollaron preeclampsia, entre las cuales 47 (1,3%) tuvieron preeclampsia pretérmino. Los factores clínicos de riesgo en las semanas 14 a 16 de gestación fueron la edad, la presión arterial media, el IMC, los antecedentes familiares de preeclampsia, la historia familiar de enfermedad coronaria, el peso al nacer materno y el sangrado vaginal durante al menos 5 días. Los factores asociados a un riesgo menor fueron el aborto involuntario previo de un feto de la misma pareja, teniendo al menos 12 meses para concebir, un consumo elevado de frutas, el tabaquismo y el consumo de alcohol en el primer trimestre. El AUC característica operativa del receptor (ROC: del inglés) (AUC ROC), bajo validación interna, fue de 0,71. El agregado del índice Doppler de la arteria uterina no mejoró el rendimiento (validación interna ROC 0,71). Se desarrolló un sistema para la derivación al especialista sobre la base de una probabilidad de preeclampsia generada por el modelo de al menos 15% o, una onda anormal de la arteria uterina en el Doppler del subgrupo de mujeres con factores de riesgo individuales. En el 9% de las nulíparas se requirió la opinión del especialista; de ellas, el 21% desarrolló preeclampsia. El riesgo relativo de desarrollar preeclampsia prematura y preeclampsia en las mujeres referidas al especialista, comparadas con la atención estándar, fue de 5,5 y 12,2, respectivamente.

Comentarios

En esta gran cohorte prospectiva internacional de nulíparas "saludables", se desarrolló un algoritmo para la preeclampsia que incluyó factores de riesgo clínicos en la 15ª semana de gestación, el cual tuvo un rendimiento predictivo moderado. El algoritmo incluye factores de riesgo reconocidos (presión arterial, IMC e historia familiar de preeclampsia), junto con factores menos establecidos, como el sangrado vaginal prolongado, el peso de la madre al nacer y la presencia de enfermedad coronaria en el padre de la mujer. El algoritmo tuvo un rendimiento predictivo moderadola AUC ROC fue de 0,76y detectó el 37% y el 61% de las mujeres que desarrollaron preeclampsia con una tasa de positivos falsos del 10% y 25%, respectivamente. El agregado de la información de la ecografía no mejoró significativamente el desempeño del algoritmo, con un AUC de 0,77. Los autores esperan que el poder de detección del algoritmo sea aún más débil en otras poblaciones de nulíparas, como lo muestra el AUC de 0,71 en la validación interna. Dado el diseño prospectivo, el tamaño de la cohorte, la amplia gama de predictores candidatos, la elevada calidad de los datos y lo completo del seguimiento, es probable que esté indicando los mejores resultados que podrían obtenerse para predecir la preeclampsia en nulíparas "saludables", a partir de los datos clínicos y la ecografía. Para mejorar considerablemente el rendimiento se requerirá el desarrollo de algoritmos de riesgo clínico específico  para los subtipos de la enfermedad, tales como el parto prematuro la preeclampsia a término o, el agregado de marcadores biológicos, o ambas cosas.

El concepto de estimación del riesgo clínico personalizado para la enfermedad, al cual se pueden agregar los biomarcadores, se utiliza en varias áreas de la medicina. El algoritmo para predecir la preeclampsia que aquí se presenta ofrece un primer paso hacia un puntaje de riesgo personalizado para la preeclampsia en nulíparas. Es inevitable que el modelo sea sobreajustado para la población estudiada, siendo necesario validarlo para otras poblaciones de nulíparas. El objetivo de los autores fue evaluar el resultado en las próximas 3.000 mujeres reclutadas en otros centros diferentes de los centros de los que fueron reclutadas las primeras 3.500 mujeres. La validación también se debe realizar en las poblaciones de otros estudios de nulíparas.

Fortalezas y debilidades

Una de las principales fortalezas de este estudio multicéntrico grande es su diseño prospectivo y un excelente seguimiento. Colmo el enfoque del estudio SCOPE es el desarrollo de pruebas para predecir el resultado del embarazo con la posibilidad de traducirlo a la atención clínica, se incluyó una población claramente definida de nulíparas, lo que permite identificar poblaciones similares para la validación externa. Esto es crítico para el poder de generalización de un algoritmo de evaluación de riesgos; la población en la que se desarrolla el algoritmo debe ser identificable mediante una prueba de detección que pueda ser utilizada en el contexto clínico.
 
Se obtuvieron datos de alta calidad para todos los factores de riesgo de preeclampsia conocidos, a partir de cuestionarios administrados en las entrevistas, junto con la norma detallada los procedimientos operativos. El uso de una base de datos en tiempo real, con procedimientos de control automatizados y errores de entrada de datos y de transcripción reducidos. Para un conjunto de datos de este tamaño, el tipo de datos faltantes fue mínimo. La fase de seguimiento intensivo de dos datos añade la confianza en la integridad de los datos.  Podrían haber ocurrido errores de medición potenciales, como el relato de la  historia familiar, pero como en última instancia el objetivo era desarrollar un algoritmo prototipo para uso clínico, esta limitación fue aceptada. Los investigadores principales revisaron los resultados de los casos para garantizar un diagnóstico preciso. Uno de los retos a la hora de predecir los eventos poco frecuentes en las cohortes prospectivas, como la del SCOPE, es el número relativamente bajo de casos en comparación con los de estudios basados en grandes bases de datos epidemiológicas. Mientras que estas últimas pueden tener un número sustancialmente mayor de acontecimientos, su interpretación está restringida por una menor precisión diagnóstica.

No hay consenso sobre el mejor método para la selección de variables. Teniendo en cuenta el conjunto de datos de predictores de preeclampsia potenciales, se utilizó un paso de recrote sobre la base de pruebas de significación y, a continuación, se seleccionó un subconjunto de variables posibles conocidas a priori. Esto podría haber introducido un sesgo de selección de variables, pero es tranquilizador que los factores de riesgo clínicos y su fuerte asociación con la preeclampsia coinciden con los datos de la literatura. A pesar de que en esta etapa solo se podría llevar a cabo la validación interna, se previó la validación externa.

Comparación con otros estudios

Estudios previos que investigaron los factores de riesgo de preeclampsia han utilizado registros de nacimiento o bases de datos hospitalarias, ensayos aleatorizados con resultados negativos (es decir que no muestran el efecto del tratamiento) y, unos pocos estudios de cohortes prospectivas (por lo general de poblaciones obstétricas), diseñados para investigar los resultados del embarazo. De acuerdo con otros estudios contemporáneos, las mujeres que desarrollaron preeclampsia eran más jóvenes, más obesas y tenían más probabilidad de tener un estado socioeconómico más bajo.
 
Muchos de los factores de riesgo incluidos en el algoritmo que aquí se presenta se asocian con un grado similar de riesgo al informado anteriormente, dando confianza sobre la posible aplicabilidad del algoritmo a otras poblaciones. La presión arterial por encima del rango normal, un IMC más elevado y una historia familiar de preeclampsia tuvieron características predictivas similares a las observadas en otros estudios. En el presente algoritmo, el factor de riesgo más importante de probabilidad de preeclampsia estimada fue la presión arterial. Para la regresión logística por etapas se utilizó la presión arterial media y no la presión arterial sistólica o  diastólica, la que fue incluida en el modelo. Si se implementara en la práctica clínica, el médico derivaría la presión arterial media de la presión arterial sistólica o diastólica incluida en el algoritmo. El antecedente de enfermedad arterial coronaria en el padre de la mujer se asoció con un aumento de 1,9 veces el riesgo de preeclampsia, coincidente con un informe anterior y la asociación entre la preeclamsia y la cardiopatía isquémica posterior. Confirmando los resultados de un estudio de casos y controles anterior, el menor peso al nacer materno se asoció con un mayor riesgo de preeclampsia, con
un riesgo aún mayor cuando ese peso coexistió con otros factores de riesgo. El sangrado vaginal prolongado al comienzo del embarazo se asoció con una duplicación del riesgo de preeclampsia. Como fue informado por otros investigadores, la mayoría de estas hemorragias fueron de poca gravedad, lo que sugiere que el patrón de sangrado asociado a la preeclampsia puede ser discreto.

Varios factores se asociaron con un menor riesgo de preeclampsia. El aborto involuntario precoz de un solo feto con de la misma pareja, el consumo de mucha fruta y el tabaquismo fueron factores protectores, y una vez más, tranquilizadoramente coincidente con informes anteriores. La influencia protectora del consumo de cigarrillos en la presente cohorte fue menos de lo que se informó, y al agregar el índice Doppler de la arteria uterina, los cigarrillos fueron eliminados del modelo. El consumo de alcohol durante el primer trimestre fue un factor de protección, pero requiere ser confirmado en otras cohortes. Se informó que las mujeres obesas beben menos alcohol, posiblemente debido a que los alimentos cumplen con su comportamiento adictivo. Sin embargo, es poco probable que la obesidad sea la única explicación, ya que el efecto protector del alcohol es retenido por el IMC en el modelo, y no hubo interacción entre el IMC y el alcohol.

Una serie de publicaciones recientes informó dieron a conocer algoritmos predictores de preeclampsia utilizando factores de riesgo clínicos en una población general que incluyó mujeres de alto riesgo (preeclampsia previa y enfermedades médicas), nulíparas y mujeres de bajo riesgo (multíparas con embarazos previos no complicados). La fortaleza de un modelo reside en la utilización de predictores candidatos disponibles para la población a la cual se ha destinado. Una población general prenatal integrada por subgrupos con diferentes perfiles de riesgo es difícil de replicar y es probable que las “poblaciones futuras” estén integradas por una mezcla de casos diferentes. La importancia de las diferencias poblacionales es evidente en el hecho de que el fracaso de la validación de un algoritmo determinado para una población de alto riesgo despierta interrogantes en cuanto a su aplicación en otras poblaciones generales, tales como las nulíparas "saludables". La validación tiene un rendimiento bajo cuando en el modelo faltan predictores clave. Cuando la lista de predictores candidatos incluye factores de predicción importantes, como la preeclampsia previa, la enfermedad renal crónica y la hipertensión, éstos tendrán prioridad y sustituirán a otros factores que podrían ser más pertinentes para las nulíparas “saludables”. Por el contrario, en el estudio SCOPE, los autores investigaron los predictores candidatos aplicables a las nulíparas sanas.

Importancia clínica

Para mejorar las guías actuales sobre las cuales se puedan basar la decisión de derivar las nulíparas al especialista, los médicos podrían utilizar la nueva información sobre la tasa de preeclampsia en presencia de combinaciones de factores de riesgo específicos. “Cuando aplicamos los criterios NICE para la realización del estudio SCOPE,” expresan los autores, “el 16,5% de las nulíparas fue derivado al especialista, de las cuales el 10% desarrolló preeclampsia. Esto incluyó el 31% de las 186 mujeres que desarrollaron preeclampsia y el 38% de las 47 mujeres que desarrollaron preeclampsia prematura.” “Si hubiéramos incluido solo el primer embarazo, como propone la guía NICE, se hubiera derivado el 12% de las mujeres y detectado el 23% y el 28% de los casos de preeclampsia y preeclampsia prematura, respectivamente.” Los autores sostienen que el uso de un sistema para la derivación al especialista basado en un algoritmo, junto con el índice Doppler de la arteria uterina, destinado al cribado de una subpoblación tiene mayor rendimiento que la aplicación de los criterios de la guía NICE, aunque aclaran que esta afirmación requiere validación. En el grupo de mujeres derivadas al especialista (9% de las nulíparas), la tasa de preeclampsia fue 21%, con un 34% de casos de preeclampsia y un 53% de casos de preeclampsia pretérmino. Este sistema tiene la posibilidad de identificar un subgrupo de nulíparas con alto riesgo de preeclampsia que podrían beneficiarse con dosis bajas de aspirina y una vigilancia prenatal más estrecha. No obstante, dicen, no brinda información adicional sobre el resto, cuyo riesgo es similar al de una población de nulíparas no sometidas a estudios de pesquisa. Por lo tanto, acotan, el resultado negativo de la "prueba" no modificaría la atención clínica actual. El algoritmo requiere validación externa, seguido por la evaluación del impacto de una mayor vigilancia, de los resultados positivos y negativos falsos y del análisis económico sanitario. Si fuera validado externamente, este algoritmo podría ayudar a informar a las guías NICE futuras para la derivación al especialista. Podría ser de fácil acceso, incluso a través de la web, como apoyo para la estratificación del riesgo de nulíparas sanas en entornos de bajos recursos. Para mejorar la eficiencia general y la detección de los casos, el algoritmo clínico requiere el agregado de marcadores biológicos.

Conclusiones

Los autores identificaron los factores clínicos de riesgo de preeclampsia más importantes en nulíparas sanas y proporcionaron nueva información sobre el nivel de riesgo asociado a determinadas combinaciones de factores de riesgo. El rendimiento predictivo del algoritmo es modesto pero ofrece una mejora considerable en la práctica actual en esa subpoblación. Como en esta gran cohorte prospectiva fueron incluidos todos los factores de riesgo conocidos, la misma muestra el rendimiento y las limitaciones esperadas del uso de un fenotipo clínico para predecir la preeclampsia. El algoritmo sirve como un prototipo que requiere validación en otras poblaciones de nulíparas. Si es validado, podría brindar un perfil de riesgo clínico personalizado para nulíparas a las cuales podrían agregarse los biomarcadores. 

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

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