El problema clínico

"La mayoría de las personas con deterioro cognitivo leve tienen mayor riesgo de desarrollar demencia"

El deterioro cognitivo leve representa un estado intermedio de la función cognitiva, entre los cambios observados en el envejecimiento y los que cumplen los criterios para la demencia y a menudo la enfermedad de Alzheimer. La mayoría de las personas presenta un deterioro cognitivo gradual, por lo general con respecto a la memoria, durante toda su vida; la declinación es usualmente leve, y aunque puede ser una molestia, no pone en peligro su funcionamiento.

Una minoría de personas, tal vez 1 en 100, transcurren su vida prácticamente sin deterioro cognitivo, los cual es considerado un envejecimiento con éxito. Sin embargo, otro curso del envejecimiento se caracteriza por una disminución en la función cognitiva más allá de la asociada con el envejecimiento típico. Esta disminución es reconocida a menudo por las personas que la padecen y, en ocasiones por las personas del entorno. Conocido como "deterioro cognitivo leve", esta entidad ha recibido considerable atención en la práctica clínica y la investigación.

El deterioro cognitivo leve se clasifica en dos subtipos: amnésico y no amnésico. El deterioro cognitivo leve amnésico es el deterioro de la memoria clínicamente significativo que no cumple los criterios para la demencia. Por lo general, los pacientes y sus familias son conscientes de la falta progresiva de memoria. Sin embargo, otras capacidades cognitivas, tales como la función ejecutiva, el uso del lenguaje y las habilidades visuoespaciales están relativamente preservadas, mientras que las actividades funcionales están intactas, excepto tal vez alguna ineficiencia leve.

El deterioro cognitivo no amnésico leve se caracteriza por una disminución sutil de las funciones no relacionadas con la memoria, afectando la atención, el uso del lenguaje o las habilidades visuoespaciales. El tipo de deterioro cognitivo no amnésico leve es, probablemente, menos común que el tipo amnésico y puede ser el precursor de las demencias que no están relacionados con la enfermedad de Alzheimer, como la degeneración del lóbulo frontotemporal o la demencia con cuerpos de Lewy.

En los ensayos clínicos con pacientes con deterioro cognitivo leve amnésico, más del 90% de las personas con progresión de la demencia presentaban signos clínicos de enfermedad de Alzheimer. La prevalencia estimada de deterioro cognitivo leve en estudios de base poblacional varía de 10 a 20% en las personas mayores de 65 años. En el Mayo Clinic Study or Aging (Estudio de Envejecimiento de la Clínica Mayo), un estudio prospectivo de base poblacional de personas sin demencia, de 70 a 89 años en el momento del reclutamiento, la prevalencia del deterioro cognitivo leve amnésico fue del 11,1% y del deterioro cognitivo no amnésico leve fue de 4,9%.

Varios estudios longitudinales han demostrado que la mayoría de las personas con deterioro cognitivo leve tienen mayor riesgo de desarrollar demencia. En comparación con la incidencia de la demencia en la población general de EE.UU., que es de 1 a 2% por año, la incidencia en los pacientes con deterioro cognitivo leve es significativamente mayor, con una tasa anual de 5-10% en los pacientes reclutados de la comunidad, y de 10-15% en los pacientes atendidos en clínicas especializadas (las tasas de estas últimas reflejan el hecho de que el deterioro cognitivo suele ser más avanzado que el de las personas que solicitan atención médica). Aunque algunos datos sugieren que la tasa de reversión a la cognición normal puede alcanzar el 25-30%, los estudios prospectivos recientes han demostrado tasas menores.

Por otra parte, la reversión a la cognición normal en los seguimientos a corto plazo no descarta la progresión posterior. Hacen falta más investigaciones basadas en la comunidad, con períodos más largos de seguimiento, para determinar si las tasas de progresión informadas se mantienen durante un período prolongado.

Estrategias y pruebas

Evaluación

La distinción entre el deterioro cognitivo leve y el envejecimiento normal puede ser un desafío para el médico. Los olvidos sutiles, como el extravío de objetos y la dificultad para recordar pueden afectar a las personas a medida que envejecen y, probablemente, son parte del envejecimiento normal. La pérdida de la memoria que se produce en las personas con deterioro cognitivo amnésico leve es más prominente. Por lo general, empiezan a olvidar la información importante que antes les era fácil recordar, como citas, conversaciones telefónicas o los últimos eventos que normalmente les interesa, (por ej., para un aficionado a los deportes, los resultados de los eventos deportivos). Sin embargo, prácticamente todos los demás aspectos de la función se conservan. Los olvidos son generalmente aparentes para las personas cercanas a la persona pero no para el observador casual.

La historia del paciente suele aumentar la sospecha de una disminución de la cognición y de la memoria general, mientras que pueden ser necesarias las pruebas neuropsicológicas para corroboran la declinación, especialmente en los casos en los cuales el déficit es particularmente sutil.

Las pruebas neuropsicológicas pueden ayudar a distinguir sobre todo los casos de deterioro cognitivo leve del envejecimiento normal, pero para el diagnóstico clínico no suele ser necesario recurrir a las pruebas en forma sistemática. Al comienzo del deterioro, el examen del estado mental habitualmente hecho en el consultorio (como el Mini-Mental State Examination) es frecuentemente insensible por lo que habría que recurrir a otras pruebas como el Test Mental Status y el Montreal Cognitive Assessment. A veces, éstos también pueden proporcionar una historia convincente de pérdida de memoria, pero las pruebas neuropsicológicas revelan un rendimiento normal.

Otras condiciones también tienen una forma reversible de deterioro cognitivo leve, como la depresión, o el efecto secundario de una medicación; al levantar la historia del paciente, estas posibilidades deben ser evaluadas. Diferenciar el deterioro cognitivo leve de la demencia no es difícil. Por lo general, en los pacientes con demencia, los déficits cognitivos están afectando el funcionamiento diario en la medida en que hay pérdida de la independencia en la comunidad, información que puede ser proporcionada por el paciente o por un miembro de la familia.

Un diagnóstico de demencia puede ser compatible con el uso de instrumentos tales como el Functional Activities Questionnaire, que puede ser administrado en un centro de atención primaria y se caracteriza porque el deterioro funcional está dentro de la gama de las demencias. Sin embargo, para hacer esta determinación, a menudo es suficiente una historia clínica meticulosa.

Predicción y factores de riesgo

Una pregunta común planteada por los pacientes con deterioro cognitivo leve y sus familiares se refiere a la probabilidad y el momento de la progresión a la demencia. Aunque la tasa general de la progresión entre las personas con diagnóstico de deterioro cognitivo leve se estima en 10%, ciertos factores predicen una progresión más rápida.

El grado de deterioro cognitivo en la presentación es un predictor de la progresión clínica, la cual es probable que sea más rápida en los pacientes con un mayor deterioro al inicio del estudio,  probablemente debido a que estos pacientes están más cerca del umbral para el diagnóstico de demencia. Los datos longitudinales han demostrado que la progresión a la demencia es más rápida en los portadores del alelo ε4 de la apolipoproteína E que entre los no portadores, aunque en la actualidad, en la práctica clínica no se recomiendan las pruebas para detectar la presencia del alelo.

Varios signos en las imágenes y pruebas de biomarcadores pueden identificar a las personas en riesgo de una progresión más rápida. A pesar de que estas medidas de la demencia son prometedoras, aún no deben ser utilizadas de rutina en la atención clínica, dada la actual falta de estandarización entre las técnicas y la incertidumbre respecto de los puntos de corte óptimos para la identificación de los grupos de alto riesgo.

El medio de predicción de la progresión a la demencia del deterioro cognitivo leve más estudiado es la imagen por resonancia magnética estructural. Un estudio reciente basado en la comunidad mostró que entre las personas con deterioro cognitivo leve amnésico, aquellas que experimentan una disminución volumétrica del hipocampo que llegó al percentilo 25 para la edad y el sexo o cayó por debajo de él tienen un riesgo de progresión a la demencia más allá de los año 2 años, 2-3 veces más elevado que el riesgo de las personas cuyas mediciones del hipocampo son iguales o superiores al percentilo 75.

Otras medidas cuantitativas, como el mayor volumen ventricular, también se pueden predecir la progresión. Sin embargo, en este momento no hay criterios aceptados para la atrofia del hipocampo o de otros marcadores propuestos para la progresión en la RM. Se necesitan más datos para definir las medidas y la elaboración de guías apropiadas para la aplicación clínica.
 
Como predictores de la progresión a la demencia también se han evaluado las técnicas de neuroimagen funcional, como la tomografía por emisión de positrones (PET) F18-fluorodesoxiglucosa) (FDG-PET), que proporcionan un índice de integridad sináptica. Los estudios indican que los pacientes con un patrón hipometabólico en la FDG-PET de las regiones temporal y parietal del cerebro es sugestivo de enfermedad de Alzheimer y puede reflejar un riesgo mayor de progresión rápida del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer, en comparación con los pacientes sin este patrón.

La Alzheimer´s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), un estudio multicéntrico longitudinal, mostró que los sujetos con deterioro cognitivo leve que tenían este patrón de hipometabolismo en la FDG-PET, el riesgo de progresión a la enfermedad de Alzheimer durante los próximos 2 años fue 11 veces superior al riesgo en las personas que no tienen este patrón. También se ha propuesto el análisis de los marcadores en el líquido cefalorraquídeo, como un medio para evaluar el riesgo de progresión a la enfermedad de Alzheimer.

Un estudio sueco demostró que los sujetos con deterioro cognitivo leve que tenían niveles bajos de los niveles del péptido β-amiloide 42 (Aß42) y una elevación de la proteína tau en el líquido cefalorraquídeo tenían significativamente más probabilidades de sufrir la progresión a la enfermedad de Alzheimer que los sujetos sin este perfil (razón de riesgo, 17,7); un riesgo relativo similar de progresión se asoció con una baja proporción de Aß42 con respecto a tau en el líquido cefalorraquídeo.

Un estudio multicéntrico internacional de 750 pacientes con deterioro cognitivo leve corroboró estos hallazgos, pero se utilizaron diferentes puntos de corte para resultados anormales. La confiabilidad de estos marcadores es muy variable entre los laboratorios, por lo que será necesaria su estandarización antes de considerar si se incorporan a la atención de rutina.

El uso de la imagen molecular, en especial de las placas amiloides cerebrales también ha sido estudiado como un posible enfoque para la estratificación del riesgo. En varios estudios, los sujetos con deterioro cognitivo leve en quienes se detectó amiloide en la PET, con el uso del compuesto B de Pittsburgh con C11 marcado ligado al amiloide, tenían una progresión más rápida a la enfermedad de Alzheimer que los sujetos en los que el amiloide no se detectaba.

La justificación para utilizar esta técnica como un predictor de la progresión de la enfermedad es que la presencia de amiloide en un paciente con deterioro cognitivo leve es probable que indique que el paciente tiene la enfermedad de Alzheimer precoz; sin embargo, el amiloide ha sido detectado en la autopsia clínica en personas normales, lo que indica que el valor predictivo de esta medida requiere mayor estudio.

Manejo

Desde una perspectiva clínica, los pacientes con deterioro cognitivo leve no deben ser etiquetados como enfermos de enfermedad de Alzheimer precoz, enfermedad de Alzheimer prodrómica o deterioro cognitivo leve tipo enfermedad de Alzheimer, ya que es probable que el paciente y su familia solo escuchen " enfermedad de Alzheimer", y no aprecien la poco segura asociación con la enfermedad. Los médicos deben tener claro que el deterioro cognitivo leve es una condición anormal, pero que el resultado preciso no es claro.

En la actualidad, no existe ningún medicamento destinado al tratamiento del deterioro cognitivo leve que haya sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA).

En varios ensayos clínicos controlados con placebo no se halló una reducción significativa de las tasas de progresión a la demencia en los pacientes con deterioro cognitivo leve que fueron tratados con agentes utilizados para tratar la enfermedad de Alzheimer (donepecilo, galantamina, rivastigmina, administrados en las dosis estándar para la enfermedad de Alzheimer).

En un ensayo que evaluó los efectos de las dosis elevadas de vitamina E (2.000 UI/día) o de donepecilo en personas con deterioro cognitivo leve, el donepecilo redujo significativamente el riesgo de progresión a la enfermedad de Alzheimer durante los primeros 12 meses del estudio (y hasta 24 meses en el subgrupo de pacientes portadores de APOE ε4), pero no tuvo efecto significativo sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer a los 36 meses, que fue el resultado primario del estudio; la vitamina E no reduce significativamente el riesgo de progresión en ninguno de los momentos evaluados.

Una posible explicación para la aparente falta de eficacia de las intervenciones en las personas con deterioro cognitivo leve comprobada en los ensayos clínicos - más que una verdadera ausencia de eficacia de los medicamentos - es la heterogeneidad de los sujetos. A medida que el umbral diagnóstico se desplaza a un punto anterior en el espectro clínico del deterioro cognitivo, los cambios cognitivos sutiles pueden deberse a una variedad de enfermedades degenerativas del cerebro, lo que hace difícil determinar si una intervención ha tenido un efecto significativo.

Existe alguna evidencia de un beneficio potencial de la rehabilitación cognitiva, incluyendo las reglas mnemotécnicas, el uso de estrategias de asociación y  los programas de formación asistidos por computadora. Una revisión sistemática reciente de la literatura sobre programas de rehabilitación cognitiva para personas con deterioro cognitivo leve, incluyendo algunos datos de ensayos clínicos aleatorizados, mostró una mejoría significativa en la función cognitiva al final del entrenamiento. Los datos observacionales muestran asociaciones entre la presencia de factores de riesgo cardiovascular en pacientes con deterioro cognitivo leve y un mayor riesgo de progresión a la demencia. Los factores de riesgo deben ser tratados, aunque no hay evidencia definitiva de que su modificación retarde la progresión de la enfermedad.

En un estudio aleatorizado que utilizó la Cognitive Subscale of the Alzheimer´s Disease para comparar el efecto de un programa de ejercicio físico (caminar a paso ligero 150 minutos por semana) con el de la atención y educación habituales en personas con pérdida de la memoria subjetiva, el grupo de ejercicio tuvo una mejor función cognitiva a los 6 meses (resultado primario del estudio), observándose cierto beneficio residual a los 18 meses.

Áreas de incertidumbre

Se necesitan más datos sobre la utilidad de varios predictores posibles de la progresión a la demencia y su papel en la práctica clínica. Se esperan más datos sobre esos aspectos a partir de la Alzheimer´s Disease Neuroimaging Initiative que está en marcha en Estados Unidos y Canadá. Se están haciendo estudios similares en Japón, Europa y Australia.

Algunos de los objetivos de estos estudios son comprender mejor la función de los resultados de la resonancia magnética (por ej., la atrofia del hipocampo), los hallazgos en la FDG-PET (patrones de hipometabolismo cerebral), los marcadores en el líquido cefalorraquídeo (niveles de Aß42 y tau) y los hallazgos en imagen molecular (placas de amiloide en el cerebro) para la identificación de los subgrupos de personas con deterioro cognitivo leve amnésico que probablemente vayan a experimentar la progresión clínica a la enfermedad de Alzheimer.

Los principales desafíos son determinar los puntos de corte óptimos para estas pruebas y comparar su confiabilidad relativa (solos y en combinación). Se necesitan ensayos aleatorizados para evaluar los beneficios potenciales de los fármacos y el estilo de vida de las personas con deterioro cognitivo leve que se prevé que están en alto riesgo de progresión rápida a la enfermedad de Alzheimer, de acuerdo con los resultado de las imágenes y los biomarcadores.

Los costos de tales pruebas predictivas (no solo en términos financieros, sino también en términos de los posibles efectos psicológicos adversos o la capacidad comprometida para obtener el seguro de cuidados prolongados) deben estar equilibrados con los beneficios potenciales, especialmente debido a la ausencia de terapias con eficacia probada para el deterioro cognitivo leve.

Guías de Sociedades Profesionales

En una revisión basada en la evidencia publicada en 2001, la American Academy of Neurology recomienda que los médicos hagan el control y el seguimiento de los pacientes con deterioro cognitivo leve, ya que están con mayor riesgo de demencia, especialmente la enfermedad de Alzheimer. Estas guías están en proceso de actualización, en vista de la abundante bibliografía publicada desde ese momento. El deterioro cognitivo leve no se incluye en la edición actual del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, pero el manual está en plena revisión y se ha incluido una entrada para una condición similar al deterioro cognitivo leve que precede a la demencia.

El National Institute of Aging y la Alzheimer´s Association recientemente han publicado nuevas guías diagnósticas para evaluar la probabilidad de que el deterioro cognitivo leve esté causado por la fisiopatología subyacente de la enfermedad de Alzheimer. Los grados de certeza se establecen de acuerdo a los resultados de pruebas de imagen y biomarcadores.

Como se mencionó anteriormente, es necesario investigar más para determinar los criterios para los resultados anormales. En consecuencia, estas nuevas guías tienen en gran medida más la intención de informar a los investigadores que ayudar a la evaluación clínica, pero la expectativa es que finalmente sirvan para guiar la atención clínica.

Resumen y recomendaciones

El caso aquí presentado de una mujer de 70 años que tiene fallas de memoria pero que por lo demás parece estar funcionando normalmente sugiere que hay razones para sospechar un deterioro cognitivo leve amnésico. Está indicado el examen neurológico más la evaluación del estado mental, con el fin de documentar en forma objetiva su función cognitiva. Se debe descartar la depresión.

La derivación al especialista puede ser adecuada para realizar pruebas neuropsicológicas, especialmente si preocupa establecer el grado de deterioro cognitivo en relación con los cambios del envejecimiento. La documentación del deterioro de la memoria que no está en proporción a lo esperado por su edad y educación, con una mínima participación de otros dominios cognitivos, como la atención, la función ejecutiva, las habilidades lingüísticas y la habilidad visual-espacial, y la preservación funcional confirmaría el diagnóstico de deterioro cognitivo leve amnésico.

Se sugiere realizar una resonancia magnética para descartar otras condiciones que puedan explicar su pérdida de memoria (por ej., enfermedad vascular, tumor o hidrocefalia); los resultados también podrían mostrar cambios recientes (por ej., atrofia del hipocampo), sugiriendo que tiene mayor riesgo de progresión rápida a la enfermedad de Alzheimer, aunque serían necesarios más datos para justificar el uso de la resonancia magnética para este propósito.

El autor recomienda hacer una reevaluación clínica a los 6 meses para determinar si la falla de memoria está empeorando. Para ese momento no haría pruebas para predecir el riesgo de progresión (por ej., FDG-PET o determinación de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo) en forma rutinaria sino que animaría a la paciente a considerar la participación en la investigación de la evaluación de estas herramientas.

Por otra parte, el autor recuerda que en la actualidad no hay medicamentos aprobados por la FDA para esta condición, y expresa que él también revisaría los resultados negativos de los ensayos de medicamentos realizados hasta el momento y explicaría los costos y los posibles efectos secundarios del tratamiento farmacológico.

También recomienda ejercicios aeróbicos y actividades intelectualmente estimulantes y la participación en actividades sociales, dado que podrían ser beneficiosas y de poco riesgo, aunque se necesitan más datos que informen sobre su eficacia para reducir el riesgo de progresión a la demencia.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.

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