Introducción
Es frecuente que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) sufran enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los científicos aún no pudieron demostrar si el tratamiento hipoglucemiante produce beneficios en este aspecto.

La metformina es el fármaco de primera línea para el tratamiento de la diabetes en pacientes con sobrepeso. A lo largo de los años se ha comprobado que logra reducir las tasas de mortalidad. No obstante, se observó una asociación con la acidosis láctica. Esto llevó a que su uso se restrinja en pacientes con enfermedades crónicas que predispongan a esta alteración del medio interno, como la insuficiencia cardíaca o la insuficiencia renal.

Este fue un ensayo multinacional en el cual los autores evaluaron durante 2 años los efectos de la metformina como método de prevención secundaria en pacientes diabéticos con sobrepeso. El objetivo fue comprobar si la metformina se asocia realmente con una disminución de la mortalidad en estos individuos.

Métodos
Se seleccionaron 19.691 pacientes en 44 países. Se requirió que fueran sujetos > 45 años con DBT2 y enfermedad coronaria, cerebrovascular o arterial periférica, o que tuvieran al menos 3 factores de riesgo para enfermedad aterotrombótica. El estudio fue de tipo observacional.

Se definió la diabetes de acuerdo con la medicación utilizada. Se calculó el índice de masa corporal (IMC) de los participantes según la fórmula: peso (kg)/talla2 (m). A partir de allí se los clasificó como con sobrepeso (IMC de 25 a 29 kg/m2) u obesos (IMC > 30 kg/m2). También se estableció la función renal de acuerdo con las normas KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). El tabaquismo se consideró como actual para los participantes que fumaban > 5 cigarrillos por día, y como pasado para aquellos que habían abandonado el hábito hacía al menos un mes.

Durante los controles durante 2 años se recabó información sobre la evolución clínica de los pacientes, si se habían sometido a procedimientos vasculares, situación laboral, peso, tabaquismo y medicamentos utilizados.

Los autores se centraron en la mortalidad por cualquier causa. Sin embargo, también calcularon el hazard ratio (HR) para la asociación de la metformina con la muerte de causa cardiovascular y con el primer evento cardiovascular ya sea muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Se analizaron los datos estadísticamente.

Resultados
Se estudiaron 19 691 pacientes, de los cuales aproximadamente el 65% eran hombres. El promedio del seguimiento fue de 20.8 meses para los usuarios de metformina y 20.9 meses para los no usuarios.

Las estadísticas para los participantes en tratamiento con metformina indican que eran más jóvenes y más frecuentemente obesos o con sobrepeso que los no usuarios. Su función renal era mejor (tasa de filtrado glomerular estimada [FGe] de 76 ml/min/1.73m2 contra 78.3 ml/min/1.73m2 para los no usuarios; p = 0.003) pero su control de la glucemia era peor (138 mg/dl contra 131 mg/dl, respectivamente; p < 0.001). Los valores de colesterol y de triglicéridos en ayunas fueron de 180 y 157 mg/dl para los usuarios y de 184 y 145 mg/dl para los no usuarios de metformina, respectivamente.

La hipertensión se presentó con mayor frecuencia entre los pacientes que utilizaban metformina (87.7% contra 86.6%). Sin embargo, el riesgo cardiovascular fue inferior en estos individuos. Por otra parte, los usuarios de metformina consumían más frecuentemente fármacos cardioprotectores como antiagregantes plaquetarios (85.0% contra 82.3%), estatinas (75.2% contra 68.5%) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] (54.3% contra 48.5%).

A lo largo de los 2 años de seguimiento, se registraron 1 270 defunciones (6.4%) y 823 muertes de causa cardiovascular (4.2%). La tasa de mortalidad entre los usuarios de metformina fue del 6.3% y del 9.8% para los que no la recibían. Es decir que la metformina se asoció con una menor mortalidad por cualquier causa (HR 0.76, p < 0.001). Además, se relacionó con una menor mortalidad de causa cardiovascular (HR 0.79, p = 0.02) y con una menor incidencia de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular (HR 0.88, p = 0.04).

En relación con la KDOQI, la mortalidad de los pacientes que consumían metformina disminuyó a partir del estadio 3. Esta reducción fue en aumento a medida que empeoraba la función renal. En cuanto a la FGe, no se observaron efectos de la metformina en los pacientes con función renal muy reducida (valores de FGe por debajo de 30 ml/min/1.73m2).

El uso de metformina se relacionó con una mayor tasa de supervivencia entre pacientes de todas las edades hasta los 80 años: el HR de mortalidad para los menores de 65 años fue de 0.63 (p = 0.008), y el HR para los sujetos de entre 65 y 80 años fue de 0.77 (p = 0.02).

Discusión
Luego de corregir los posibles factores de confusión, los expertos calcularon que la metformina se asoció con una reducción de la mortalidad por cualquier causa del 24% luego de 2 años de seguimiento. Es una disminución que no se había logrado con ningún otro fármaco hipoglucemiante.

La metformina actúa directamente sobre la resistencia hepática a la insulina, que se comprobó es un factor independiente de riesgo cardiovascular. Además, se demostró que este fármaco se relaciona con un leve descenso de peso y con una mejoría de los niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), triglicéridos e inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1.

Con respecto a la función renal, en este trabajo se les prescribió metformina a 1 572 pacientes con insuficiencia renal moderada (KDOQI estadio 3), al contrario de lo que indican las normativas. En este grupo de participantes, la reducción de la mortalidad asociada con el fármaco fue al menos similar a la observada en el resto de la población,

El efecto adverso más grave de la metformina es la acidosis láctica. Lamentablemente, estos casos no fueron registrados de manera específica. Sin embargo, los investigadores señalan que los beneficios sobre la mortalidad vinculados con la metformina tendrían mayor relevancia que el riesgo de acidosis láctica, no sólo en pacientes diabéticos sintomáticos de alto riesgo, sino también en aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal moderada y con edades a partir de 65, por lo menos hasta los 80 años.

Las limitaciones de este estudio fueron la falta de registro de la duración de la diabetes y del uso de metformina previo al inicio del ensayo. Por otra parte, no se realizó la determinación de la hemoglobina glucosilada. Esta molécula se considera el criterio estándar para la estimación del control de la glucemia, y es menos variable que la glucosa plasmática. El problema radicó en que no está fácilmente disponible en todos los centros en los que se llevó a cabo el estudio, especialmente en los países en vías de desarrollo, por lo que no se la tuvo en cuenta para el análisis. También podría existir un sesgo de asignación debido a las importantes diferencias clínicas entre los pacientes que utilizaban metformina y aquellos que no lo hacían. Por último, los valores promedio de glucemia no variaron sustancialmente entre ambos grupos de participantes.

Los autores sugieren tomar con precaución los resultados de este trabajo, ya que tal vez puedan no ser extrapolables a todos los tipos de poblaciones. No obstante, consideran que la diversidad de países, regiones geográficas, pacientes y médicos involucrados hacen que este análisis sea considerablemente objetivo y relevante.

Sería conveniente realizar un ensayo clínico de intervención, controlado y aleatorizado para evaluar definitivamente los riesgos y beneficios del uso de metformina en pacientes diabéticos tipo 2, como medio de prevención secundaria de eventos cardiovasculares luego de la detección de enfermedad coronaria, cerebrovascular o arterial periférica. No se debería impedir el uso de este fármaco en pacientes con contraindicaciones asociadas con la acidosis láctica, debido a que en este estudio se observó que los beneficios superan a los riesgos.

La conclusión de este trabajo es que la metformina, como medida de prevención secundaria, es capaz de reducir en un 24% la mortalidad asociada con eventos cardiovasculares en los pacientes diabéticos.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica