La psoriasis es una de las dermatosis crónicas y recurrentes más comunes, que afecta casi el 2% de la población general.  El rol central del factor de necrosis tumoral alfa en psoriasis se ha dilucidado por las observaciones de la eficacia de las terapias biológicas anti-factor de necrosis tumoral alfa.  El etanercept es un inhibidor competitivo del factor de necrosis tumoral alfa que previene la interacción entre la citoquina y los receptores se superficie celular.  Actualmente existen escasos datos sobre terapias combinadas en psoriasis utilizando agentes anti TNF alfa más fototerapia.  En éste estudio, los autores evaluaron si el etanercept más UVB de banda angosta es superior a la monoterapia con etanercept durante 6 semanas en pacientes con psoriasis.

Este fue un estudio prospectivo, ciego para el investigador.  Se incluyeron 14 pacientes (ocho hombres y seis mujeres) con psoriasis moderada a severa.  Los criterios de inclusión era un PASI mayor de 10.  Durante el estudio los pacientes podían usar emolientes tópicos solos o en asociación a UVB de banda angosta y / o terapia con etanercept.

Se administraba subcutáneo 25 mg de etanercept 2 veces por semana por 6 semanas.  Se realizaba UVB de banda angosta 3 veces por semana por 6 semanas.  La dosis inicial consistía en el 70% de la dosis eritematosa mínima para UVB de banda angosta, y se incrementaba 10-20% por sesión.  Se seleccionaban 2 placas en la parte izquierda y derecha del tronco para determinar el PASI modificado (M-PASI) y para realizar las biopsias de piel.  La lesión tratada con etanercept como monoterapia se cubría con un apósito opaco antes del tratamiento con UVB de banda angosta.

En cada paciente, se realizaba una biopsia de lesiones tratadas con  etanercept (no expuesta a UVB de banda angosta) y de lesiones tratadas con etanercept más UVB de banda angosta luego de 6 semanas de tratamiento. 

Se realizaba un score histológico con un sistema de 5 puntos desde 0 a 4 (0, normal; 1, leve; 2, moderado; 3 severo; 4, muy severo; criterio: hipogranulosis, paraqueratosis, hiperplasia psoriasiforme e infiltrados inflamatorios en la epidermis y dermis superficial).

Inmunohistoquímica.

Se realizaban tinciones inmunohistoquímicas para CD1a, CD4, CD8, involucrina y Ki-67.  Los resultados se expresaban como números absolutos de células positivas para la tinción.  La involucrina se determinaba usando un score semicuantitativo.

Trece pacientes completaron el estudio.  El M-PASI basal de las lesiones tratadas con etanercept y etanercept más UVB de banda angosta no difirieron significativamente.  Luego de 6 semanas de tratamiento, la reducción relativa de M-PASI de los sitios tratados con etanercept era de 53.  Mientras que etanercept más UVB de banda angosta resultó en una reducción altamente significativa del M-PASI relativo de 64.  Al final de las 6 semanas de tratamiento, los scores histológicos de las placas tratadas con etanercept fueron significativamente mayores que los scores de etanercept más UVB de banda angosta.

La inmunoreactividad epidérmica para CD1a fue significativamente menor luego de la terapia con etanercept más UVB de banda angosta al compararla con etanercept monoterapia.  Los marcadores de proliferación y diferenciación (ki-67, involucrina) no difirieron significativamente entre los dos tratamientos.  En la epidermis de lesiones tratadas con etanercept más UVB de banda angosta la expresión de CD4 y CD8 estaban disminuídas en forma marcada al compararlas con la monoterapia con etanercept.  La inmunoreactividad de CD4 y CD8 dérmicas no diferían significativamente entre etanercept más UVB de banda angosta y etanercept monoterapia.

No existía correlación significativa entre inmunoreactividad epidérmica CD1a, CD4 y CD8 y la reducción relativa del M-PASI en lesiones tratadas con etanercept más UVB de banda angosta.  Durante el tratamiento ocurrió eritema leve en dos pacientes, sin efectos adversos severos.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF a) está involucrado en la regulación de la proliferación de los queratinocitos.  Influye en la activación, proliferación y diferenciación de muchas otras células, e incrementa la síntesis de varias citoquinas.  La principal fuente de TNF a en la piel de pacientes con psoriasis son los macrófagos dérmicos, células dendríticas, células T y queratinocitos.  Por lo que el TNF a es un importante target en el manejo de la psoriasis.  El UVB de banda angosta es uno de los tratamientos más efectivos en psoriasis.  Kircik y col recientemente reportaron la utilización de UVB de banda angosta y etanercept durante 12 semanas en el tratamiento de la psoriasis.  En ese estudio abierto, el tratamiento combinado produjo mejoría clínicamente significativa en los signos y síntomas de psoriasis en placas moderada a severa

Wolf y col observaron durante 6 semanas de tratamiento con UVB de banda angosta refuerzo en la respuesta terapéutica comparado con los pacientes que recibieron etanercept.  Los autores observaron que el tratamiento con UVB de banda angosta acelera significativamente y mejora el aclaramiento de las lesiones de psoriasis en pacientes que responden lentamente al etanercept como monoterapia.  Resultados similares se reportaron por De Simone y col que evaluaron la dosis media de etanercept en combinación con UVB de banda angosta vs dosis media de etanercept como monoterapia en 12 semanas de tratamiento.

En el presente estudio, los autores mostraron que luego del tratamiento durante 6 semanas la reducción del M-PASI relativo en los sitios tratados con etanercept fue significativamente menor al compararlo con etanercept más UVB de banda angosta.  También se observó que la disminución del M-PASI fue paralela a una reducción altamente significativa del score histológico en los sitios tratados con etanercept más UVB de banda angosta al compararlo con sitios expuestos solamente a etanercept.

La psoriasis es una enfermedad autoinmune donde las células T activadas por células de Langerhans maduras juegan un rol importante en la patogénesis de la enfermedad.  El fenómeno histopatológico clave en la placa de psoriasis es la acumulación de subtipos de célulasT e hiperproliferación epidérmica, con queratinización prematura.  En el presente estudio, sin embargo, la inmunoreactividad de los marcadores de diferenciación (involucrina) y proliferación (Ki-67) no difirieron significativamente entre las modalidades de tratamiento, indicando que a las 6 semanas ambos tratamientos no parecieron ser substancialmente diferentes en influenciar la diferenciación y proliferación en la psoriasis.

La disminución de la expresión de CD1a, CD4 y CD8 observada en sitios tratados con UVB de banda angosta pueden explicarse por la depleción y el efecto apoptótico de UVB en las células de Langerhans y linfocitos T, respectivamente.

Las limitaciones del presente estudio incluyen un pequeño número de pacientes, ausencia de brazo de estudio con sólo UVB de banda angosta, y falta de claridad sobre el efecto total del tratamiento combinado con etanercept y UVB de banda angosta (ej falta incluir el índice de calidad de vida).

En conclusión, los estudios previos y los datos clínicos e histológicos del presente ensayo indican que el UVB de banda angosta puede hacer de puente en la respuesta lenta relativa del etanercept ya que la terapia combinada parece ser más efectiva a las 6 semanas.  La durabilidad de la respuesta de la terapia combinada deberá determinarse en estudios futuros.  La mayoría de los estudios que examinan el riesgo carcinogénico de los biológicos sugieren que los inhibidores del TNF a pueden causar un ligero incremento de riesgo de cáncer de piel no melanoma.  En concordancia con Di Lernia y Albertini los autores recomiendan restringir el tratamiento combinado con TNF a más UVB de banda angosta por periodos cortos de tiempo, para obtener una respuesta más rápida, y evitar tratamientos a largo plazo, particularmente en pacientes que han sido tratados en el pasado con agentes asociados con un incremento del riesgo de cáncer de piel.

¿Qué se sabe sobre el tema?.

Etanercept es un tratamiento efectivo para pacientes con psoriasis moderada a severa.  Actualmente, existen pocos datos de terapias combinadas en psoriasis utilizando agentes anti TNF a más fototerapia.

¿Qué aporta de nuevo a la práctica dermatológica?
.
La terapia combinada de etanercept más UVB de banda angosta es más efectiva que etanercept como monoterapia a las 6 semanas de tratamiento demostrado a nivel clínico, histológico e inmnunohistológico.  Sin embargo, hay un incremento del riesgo de malignidad con el tratamiento con bloqueadores TNF a sólos o en combinación con fototerapia, por lo que se recomienda restringir ésta combinación a cortos periodos de tiempo, para obtener una respuesta más rápida y evitar tratamientos largos.

Etanercept más UVB de banda angosta parece hacer de puente en la respuesta lenta inicial de etanercept.

Fig 1. Relativa reducción en el PASI modificado (M-PASI) (%) en pacientes con psoriasis tratados con etanercept monoterapia y con etanercept más UVB de banda angosta.

Tabla 1 Datos clínicos, histológicos e inmunohistoquímicos en lesiones marcadoras de psoriasis tratadas con monoterapia de etanercept o etanercept más UVB de banda angosta.

 Los resultados se muestran como media +-SD. Rel.M-PASI, PASI modificado relativo, IHC inmunohistoquímica.

Fig 2. Luego de 6 semanas de tratamiento, en los pacientes tratados con UVB de banda angosta más etanercept la expresión de la proteina CD1a estaba marcadamente disminuida (b) comparado con las lesiones tratadas con etanercept como monoterapia (a).  La positividad epidérmica de CD4 (d) y CD8 (f) estaba disminuída significativamente en los pacientes tratados con etanercept más UVB de banda angosta al compararlo con etanercept monoterapia (c, e).

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello