Introducción
Los tumores neuroendócrinos (TNE) se originan del extendido sistema neuroendócrino [1] e incluyen a los tumores carcinoides, de las células de los islotes pancreáticos (por ej., gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, secretantes del péptido vasoactivo intestinal y somatostatinoma), paragangliomas, feocromocitomas y carcinoma medular de tiroides. Esos tumores pueden ser colocados en 2 amplias categorías. El primer grupo tiene neoplasias de alto grado de malignidad y una apariencia característica – células pequeñas, indiferenciada o anaplásica – en el microscopio. Esas condiciones son caracterizadas como carcinomas neuroendócrinos pobremente diferenciados. El segundo grupo tiene una conducta biológica variable pero muy frecuentemente indolente y características histológicas bien diferenciadas, que se originan primariamente en el tracto gastrointestinal, pero también aparecen en los pulmones, riñones y ovarios [1]. Los TNE gastrointestinales tienen usualmente un lento crecimiento y son diagnosticados tardíamente. Cuando ocurren las metástasis, el hígado es por mucho el órgano más frecuentemente involucrado (por ej., 40%-93% de las veces), seguido por el pulmón y huesos [1,2].
Se han usado varios abordajes diferentes para tratar a los pacientes con metástasis hepáticas de un TNE, incluyendo cirugía, trasplante, embolización transarterial o quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, quimioterapia y análogos de la somatostatina [3]. La cirugía sigue siendo el tratamiento de elección cuando el tumor primario ha sido resecado y la enfermedad metastática está confinada al hígado. Aún en pacientes con enfermedad unilobar, sin evidencia de compromiso extrahepático, la tasa de recidiva es alta [1,4]. La resección quirúrgica es aún una excelente forma de paliación, especialmente en pacientes con síntomas. Nagorney y col. [5], propusieron que la resección quirúrgica en los TNE metastáticos está indicada si el tumor primario es resecable y si el 90% de las metástasis en el hígado son resecables o tratables con ablación. Ellos han reportado una tasa de sobrevida a 4 años del 75% con ese abordaje [5]. De interés, esos autores han mostrado que no existe diferencia en la sobrevida, entre los pacientes sometidos a una resección completa y aquellos sometidos a una resección incompleta, definida como – al menos – un 90% de resección tumoral [5]. Otros reportes han mostrado que la resección de las metástasis hepáticas de los TNE, puede lograr tasas de sobrevida a 5 años en el rango del 47% al 92%, con resolución de los síntomas en más del 90% y una muy baja mortalidad operatoria [6,7]. Sarmiento y col. [4], del mismo grupo, han reportado una tasa de sobrevida libre de enfermedad a 5 años, de sólo el 16%, reconociendo que la recidiva del tumor ha sido el mayor problema después de la resección hepática. En los últimos años ha existido un interés cada vez mayor en determinar la utilidad del trasplante de hígado (TH) para el tratamiento de las metástasis hepáticas de los TNE. Las tasas reportadas de sobrevida a 5 años usando el TH para el tratamiento de las metástasis hepáticas de TNE, oscilan entre el 36% hasta el 80% [8-10]. Desafortunadamente, sólo un pequeño número de estudios han sido publicados hasta el presente, limitados por el pequeño tamaño de la muestra, imposibilitando conclusiones significativas. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue determinar los resultados de un gran número de pacientes sometidos a TH para TNE metastáticos. Los autores usaron la base de datos United Network of Organ Sharing (UNOS), que incluye a todos los pacientes que fueron sometidos a trasplante en los Estados Unidos por TNE metastáticos, durante un período de 20 años.
Métodos
La base de datos UNOS fue analizada para todos los pacientes sometidos a trasplante en los EEUU, desde el 1 de octubre de 1988 hasta el 31 de enero de 2008. Los datos de todos los pacientes sometidos a TH por TNE metastáticos fueron capturados para el análisis. De los 87.280 TH, 150 fueron realizados para TNE metastáticos. Para los pacientes identificados como teniendo un TNE metastático, los datos recolectados en el receptor incluyeron edad, sexo, tipo de TNE, nivel de creatinina en suero, nivel de bilirrubina total, relación normalizada internacional, enfermedad hepática coexistente, peso y altura al momento de trasplante, tipo de sangre, presencia de trombosis en la vena porta pretransplante, duración de la estadía hospitalaria, número de donantes vivos vs. muertos, incidencia de trasplantes multiorgánicos, incidencia de rechazo agudo celular a los 6 meses, recidiva tumoral y sobrevida. El índice de masa corporal fue calculado como peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados. Las características del donante, incluyendo edad, tiempo de isquemia fría e infiltración grasa, también fueron identificadas. La información de todos los pacientes con diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC) fue registrada, para comparar la sobrevida de los pacientes. La información sobre recidivas estuvo disponible sólo desde octubre de 1999. Por esa razón, los autores excluyeron a los pacientes que fueron sometidos a TH antes de 1999 para calcular la tasa de recidiva (83 pacientes recibieron un TH por TNE metastático después de 1999). La recibida fue definida por la observación de recurrencia del tumor en imágenes (por ej., tomografía computada o ecografía) o por confirmación histológica.
Se compararon las variables categóricas con la prueba de x2 y las variables continuas por análisis de la varianza. La sobrevida fue determinada con la prueba de Kaplan-Meier. La prueba de log-rank fue usada para analizar las diferencias en la sobrevida por el análisis de Kaplan-Meier. Una P ≤ 0,05 fue considerada significativa. El análisis estadístico fue realizado usando el programa SPSS, versión 10.0.6 (SPSS, Chicago, Illinois).
Resultados
Desde el 1 de octubre de 1988 hasta el 31 de enero de 2008, 87.280 TH fueron registrados en la base de datos UNOS. Entre ellos, 150 TH fueron realizados por TNE metastático. Cincuenta y un pacientes (34,0%) tenían un tumor carcinoide, 6 (4,0%) un insulinoma, 3 (2,0%) un glucagonoma, 11 (7,3%) un gastrinoma, 9 (6,0%) tumores secretantes de péptido intestinal vasoactivo y 70 (46,7%) fueron sometidos a TH por TNE no especificados. La edad media (desvío estándar [DE]) de los pacientes fue de 45,1 años (12,5), yendo desde los 11 a los 69 años y 84 pacientes (56,0%) fueron hombres. Setenta y nueve pacientes (53,7%) tenían sangre del tipo A, 3 (2,0%) del tipo AB, 19 (12,7%) tipo B y 49 (32,7%) tipo 0. El tiempo medio (DE) de isquemia fría fue de 8,9 horas (4,1) y el tiempo medio (DE) de isquemia caliente fue de 46,1 minutos (14,9). La edad media (DE) de los donantes fue 34,9 años (17,5), yendo desde los 6 a los 81 años. Ciento cuarenta y cuatro pacientes fueron adultos y 6 fueron niños. Setenta y cinco pacientes (50,0%) habían tenido una cirugía abdominal previa. En 3 pacientes (2,0%) se diagnosticó una trombosis portal pretrasplante. La media (DE) del nivel de bilirrubina total fue de 3,3 mg/dL (8,9) (para convertir en micromoles por litro, multiplicar por 17,104), la media (DE) de la relación normalizada internacional fue de 1,17 (0,37) y la media (DE) del nivel de creatinina fue de 1,3 mg/dL (1,72) (para convertir en micromoles por litro, multiplicar por 88,4). La media (DE) de la duración de la estadía hospitalaria post-trasplante fue de 22,2 días (23,6), yendo desde los 3 a los 160 días. Un paciente tuvo una prueba serológica positiva para el virus de hepatitis C. Ciento treinta y tres pacientes (88,7%) fueron sometidos sólo a TH. En 13 pacientes, al menos un órgano más fue trasplantado, 4 pacientes fueron sometidos a trasplante intestinal, 2 a trasplante renal y 15 a trasplante de páncreas. Ciento cuarenta pacientes (91,3%) fueron sometidos a trasplante de donante cadavérico; 3 de los cuales fueron injertos parciales. Diez pacientes (6,7%) recibieron TH de donante vivo. La incidencia de rechazo celular agudo, dentro de los 6 meses después del trasplante, fue del 12%. La recidiva del tumor se vio en 26 de 83 pacientes sometidos a TH después de 1999, cuando estuvo disponible la información sobre la recidiva tumoral. En esos 26 pacientes, el tiempo medio para la recidiva fue de 17 meses (rango, 10-30 meses). Independientemente del sitio de la recidiva, la base de datos UNOS reportó el órgano primario para 7 pacientes, órganos adyacentes para 9 pacientes, ganglios linfáticos regionales para 9 pacientes y metástasis a distancia para 10 pacientes. La media del tiempo de espera fue de 67 días. Durante el mismo período, 4.693 pacientes fueron sometidos a trasplante por CHC.
Sobrevida de pacientes e injertos por TNE
Globalmente, las tasas de sobrevida a 1, 3 y 5 años fueron del 81%, 65% y 49%, respectivamente, en pacientes sometidos a TH aislado por TNE metastáticos, con un seguimiento alejado medio (DE) de 36,8 meses (43,2). Cuando se combinaron los receptores de trasplantes multiviscerales con aquellos sometidos a TH aislado, las tasas globales de sobrevida a 1, 3 y 5 años fueron casi idénticas, esto es, 80%, 64% y 48%, respectivamente. No se observó diferencia significativa en la sobrevida en pacientes con tumores carcinoides versus no carcinoides (P = 0,84). Los pacientes que recibieron trasplante por el subtipo carcinoide tuvieron una sobrevida media (DE) de 40,5 meses (50,6) y tasas de sobrevida del paciente y del injerto a 1, 3 y 5 años de 76%, 55% y 47%, respectivamente, y de 71%, 51% y 44%, respectivamente. La tasa de sobrevida a 5 años fue del 49% en los pacientes menores de 55 años de edad, comparado con el 37% en los receptores de más edad, pero ese hallazgo no fue estadísticamente significativo (P = 0,16). De los 83 pacientes en los que estuvo disponible la información sobre recidiva, la tasa de sobrevida libre de enfermedad fue del 77% a 1 año, 50% a 3 años y 32% a 5 años.
Sobrevida y tiempo de espera
El tiempo medio de espera para los pacientes sometidos a TH por TNE metastáticos fue de 67 días. Los autores calcularon la sobrevida antes y después de 67 días y encontraron que los pacientes que fueron trasplantados después de ese tiempo, tuvieron mejores resultados que aquellos con tiempos de espera más cortos (63% vs 36% a 5 años, respectivamente; P = 0,005).
Sobrevida de pacientes con TNE y de aquellos con CHC
Los pacientes sometidos a trasplante por CHC en el mismo período (n = 4.693) tuvieron tasas de sobrevida a 1, 3 y 5 años, del 83%, 71% y 62%, respectivamente. La sobrevida de los pacientes que fueron trasplantados por CHC antes de 1997 fue significativamente más corta (P < 0,001), así como en los pacientes con CHC sometidos a TH antes de 2003, cuando se implemento el Model for End-Stage Liver Disease (MELD) (P < 0,001). No se observó una diferencia significativa en la sobrevida entre los pacientes trasplantados por TNE, con aquellos trasplantados por CHC (P = 0,20). Las tasas de sobrevida a 1 y 3 años de los pacientes con TNE metastáticos fueron del 80% y 64%, respectivamente, comparado con el 87% y 70%, respectivamente, de aquellos con CHC:
Comentarios
El TH ha sido considerado como parte del algoritmo de tratamiento de los pacientes con metástasis de TNE en varios centros de Europa y de los Estados Unidos. Desafortunadamente, los resultados iniciales con los trasplantes fueron decepcionantes, probablemente como consecuencia de una pobre selección de los pacientes. El TH tradicionalmente ha estado limitado a individuos con limitada masa total de tejido tumoral, ausencia de enfermedad diseminada y características biológicas favorables. La presencia de tumores no carcinoides o de carcinomas neuroendócrinos de alto grado, carcinoides no gastrointestinales, o tumores no drenados por la vena porta, se considera asociada con los peores resultados [9.10]. Varios expertos creen que sólo los tumores gastrointestinales, con drenaje portal, pueden ser considerados como teniendo al hígado como primera estación y que los otros sitios primarios, tales como el recto bajo, esófago, pulmón, glándulas suprarrenales y tiroides, pueden tener una enfermedad sistémica al momento que el hígado muestra metástasis. Además, se ha reportado que la resección del tumor primario al momento del TH se asocia con peores resultados [8,11]. El uso de análogos de la somatostatina ha sido propuesto en pacientes que esperan el trasplante, para controlar los síntomas, pero también para inducir una apoptosis y disminuir la expresión del factor de crecimiento 1 tipo insulina y el factor de crecimiento endotelial vascular, ayudando a controlar la progresión tumoral. Esos análogos han sido utilizados también después del trasplante [12]. La quimioembolización transarterial y la metaiodobencilguanidina marcada con iodo 131 (131I-MIBG) en pacientes con expresión MIBG, pueden ser intentadas para aliviar los síntomas, con la esperanza de mantener la estabilidad de la enfermedad antes del TH. En algunos pacientes, ese abordaje puede asociarse con una necrosis tumoral extensa [13,14]. Esas medidas parecen razonables por si solas o en combinación, especialmente si el equipo de trasplante decide esperar y observar la estabilidad de la enfermedad.
Es crítico determinar la masa total del tejido tumoral antes de la cirugía. El desarrollo y uso de técnicas diagnósticas, tales como el pentetreotida marcada con indio 11, 131I-MIBG, tomografía de emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa 18 o dihidroxifenilalanina fluorada y, más recientemente, resonancia magnética con contraste específico para el hígado, identifican las lesiones avanzadas no adecuadas para el tratamiento quirúrgico, incluyendo al TH [15]. Este abordaje puede mejorar los resultados, al mejorar la selección de los pacientes.
Varios autores han propuesto criterios para seleccionar los pacientes para trasplante. Esos criterios incluyen a los tumores carcinoides, pacientes menores de 55 años de edad, menos del 50% del parénquima hepático comprometido, origen gástrico o intestinal con drenaje portal desde el cáncer primario y tumor removido en una cirugía previa, con enfermedad estable por al menos 6 meses antes del trasplante; todos ellos están asociados con mejores resultados [1].
La edad ha sido propuesta previamente como parte del criterio de selección en este grupo de pacientes. En el presente estudio, los receptores mayores de 55 años tuvieron peores resultados a largo plazo, en comparación con los receptores más jóvenes, mostrando tasas de sobrevida a 5 años del 50% y 42%, respectivamente; no obstante, ese hallazgo no fue estadísticamente significativo. Aunque los pacientes con características histológicas de carcinoide tuvieron resultados levemente mejores a largo plazo, la sobrevida no fue estadísticamente diferente, comparado con los pacientes con otros TNE no carcinoides sometidos a TH. Esta serie demostró que los pacientes sometidos a trasplante por TNE metastáticos, tuvieron tasas de sobrevida a 1, 3 y 5 años similares a la de aquellos sometidos a TH por CHC (n = 4.693). Los pacientes trasplantados por CHC después de 2003, recibieron un mejor puntaje MELD y demostraron mejor sobrevida que aquellos sometidos a TH durante el período previo. Los datos de los autores mostraron que los pacientes sometidos a TH por CHC después de 2003, tuvieron una tasa de sobrevida a 3 años del 70%, comparado con el 64% de los receptores de trasplante por metástasis hepáticas de TNE.
La recidiva tumoral fue del 31% en los pacientes con metástasis hepáticas de TNE, similar a las tasas reportadas previamente [9,10]. Esa tasa es más alta, cuando se la compara con aquellas en el rango del 10% al 15%, reportadas para los pacientes sometidos a TH por CHC [16,18]. Los pacientes sometidos a TH por CHC en series recientes, reportando esas tasas de recidiva, recibieron algún tipo de criterio de selección (por ej., Milán o Universidad de California, San Francisco), que han demostrado mejorar los resultados. Los autores del presente trabajo no tienen en la actualidad un sistema bien establecido, para seleccionar pacientes para trasplante en receptores con metástasis hepáticas de TNE. Una vez que se excluyeron a los pacientes que fueron sometidos a trasplante de más de 1 órgano, la sobrevida de los receptores sólo de TH fue levemente mejor, mostrando tasas de sobrevida a 1, 3 y 5 años del 81%, 65% y 49%, respectivamente. De interés, los pacientes que esperaron por más de 2 meses después de ser ingresados en la lista, tuvieron resultados significativamente mejores. Los pacientes que esperaron por más tiempo estuvieron asociados con excelentes tasas de sobrevida a 5 años, en el rango del 60% o mejores, independientemente de su edad. Los pacientes más añosos con tiempos de espera más cortos tuvieron peores resultados.
La fortaleza de este estudio proviene no sólo del gran número de pacientes incluido en la base de datos y de la habilidad para comparar un gran número de individuos sometidos a trasplante por TNE metastáticos, con pacientes sometidos a trasplante por CHC, sino también de sus definiciones, clínicamente robustas y uniformes, de las características de los pacientes y de los eventos. Sin embargo, este estudio tiene algunas limitaciones, mayormente relacionadas con el uso de la base de datos UNOS, que no fue desarrollada para estudiar esta población específica de pacientes. Por esa razón, no fueron capturadas variables clave, tales como los datos histológicos específicos (por ej., tamaño del tumor, localización, número, porcentaje de parénquima hepático involucrado con el tumor y diferenciación celular), características y tratamiento del tumor primario, la presencia de un diagnóstico de TNE “no especificado” en la base de datos UNOS (que probablemente podría representar TNE no funcionantes, porque los tumores como los insulinomas, glucagonomas y secretantes del péptido intestinal vasoactivo, están codificados por sus nombres específicos), tratamientos pre y post-trasplante e imágenes pretrasplante usadas para determinar la extensión de la enfermedad.
En conclusión, esta serie demuestra que los pacientes con metástasis hepáticas de TNE tienen tasas de sobrevida no significativamente diferentes de aquellos sometidos a trasplante por CHC, que es la indicación más común de trasplante por cáncer. El tiempo de espera prolongado se asoció con mejores resultados en los pacientes con TNE metastático en el hígado. Esos hallazgos apoyan la recomendación de los expertos, que han sugerido que sólo los pacientes con enfermedad estable deberían ser sometidos a trasplante. La espera para la estabilización de la enfermedad, seguido por un mejor puntaje MELD que priorice a esos pacientes, parece ser un abordaje razonable. Aunque estos datos indican que los pacientes con tumores carcinoides tienen resultados a largo plazo levemente mejores, comparado con aquellos con tumores no carcinoides, la sobrevida global no fue significativamente diferente.
Aunque la resección quirúrgica aún debería ser considerada como el tratamiento de elección en los pacientes con metástasis hepáticas de TNE, el trasplante para la enfermedad no resecable está indicado en pacientes con enfermedad estable sin metástasis diseminadas. Una base de datos nacional debería desarrollarse para comprender mejor los predictores de resultados en esa población de pacientes y para ayudar a producir y estandarizar los criterios de selección, para obtener mejores resultados. Los autores del presente trabajo consideran que es tiempo de revisar cuidadosamente esa indicación.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi
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