Una mujer sana, de 42 años  y raza blanca solicita estudios de detección del cáncer de mama. No tiene síntomas en las mamas. Tuvo la menarca a los 14 años, dio a luz a su primer hijo a los 26 años, tiene un sobrepeso moderado, bebe dos vasos de vino la mayoría de las noches, y no tiene antecedentes familiares de cáncer de mama o de ovario. Nunca se hizo una mamografía. Relata que una amiga que lleva un estilo de vida “lo más saludable posible” está siendo tratada por un cáncer de mama con metástasis, y quiere evitar vivir esa situación.

¿Qué le aconsejaría?

Problema clínico
En la actualidad, en todo el mundo, el cáncer de mama es el más comúnmente diagnosticado en las mujeres y es la causa principal de muerte por cáncer en ese sexo; se estima que se producen casi 1,3 millones de casos nuevos mientras que en 2008 se reportaron 458.000 defunciones. Hoy en día, una mujer  nacida en Estados Unidos tiene 1 posibilidad en 8 de tener cáncer de mama invasivo. El riesgo de cáncer de mama aumenta con la edad y otros factores de riesgo

El estadio tumoral sigue siendo el determinante más importante de los resultados para las mujeres con cáncer de mama. Entre las mujeres con cáncer de mama no metastásico, el riesgo de recurrencia a la distancia está estrechamente correlacionado  con el número de ganglios axilares involucrados, seguido por el tamaño del tumor. Por otra parte, existe una fuerte correlación entre el tamaño del tumor y la extensión de la diseminación axilar. Esto significa que el régimen de cribado ideal para el cáncer de mama sería la detección del tumor antes de que sea lo suficientemente grande como para ser palpable. Desde 1990, la mortalidad por cáncer de mama en Estados Unidos y otros países industrializados -ha ido disminuyendo a un ritmo de aproximadamente 2,2% por año. En Estados Unidos, este descenso ha-sido atribuido tanto a los avances en el tratamiento adyuvante como al uso de la mamografía de cribado, en la misma medida. Sin embargo, en contraste con su guía de 2002, las recomendaciones más recientes de la US Preventive Task Force (USPSTF) de Estados Unidos publicadas en noviembre de 2009 apoyan la reducción del uso de la mamografía como prueba de detección, lo que dio lugar a gran confusión y controversia. Los dos cambios más discutidos fueron la reclasificación del cribado para las mujeres de 40 a 49 años a partir de una recomendación B (basada en la evidencia moderadamente fuerte) a la recomendación C ("la decisión ... debe ser tomada por una sola persona y tener en cuenta el contexto del paciente, incluidos los valores del paciente respecto de los beneficios y daños específicos"), y la recomendación de que la frecuencia del cribado se reduzca de 1 a 2 años, a 2 años.

No se refiere a la detección del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo, es decir, las mujeres con un riesgo de cáncer de mama mayor al 20-25%, sobre la base de pruebas genéticas, con fuertes antecedentes familiares (por ejemplo, varios casos de aparición temprana de cáncer de mama, cáncer de ovario o ambos) o, irradiación terapéutica temprana en el pecho que ya ha sido revisado previamente.

Estrategias y evidencias para el cribado
La decisión de hacer pruebas de detección en una población particular o en determinados paciente por una enfermedad implica evaluar los costos y los beneficios. En el caso de la detección del cáncer de mama, los beneficios más importantes son la reducción del riesgo de muerte y el número de años de vida ganados. Los costos incluyen el estado financiero y otros gastos producidos por el régimen de cribado en sí mismo (riesgo de la irradiación, dolor, molestias y ansiedad), el diagnóstico diferencial resultante del diagnóstico en el caso de resultados positivos falsos y el sobrediagnóstico (la detección de un cáncer que nunca se hubiera convertido en clínicamente evidente). La relación costo/beneficio diaria varía significativamente con la edad del paciente.

Mujeres de 50 a 69 años
La mamografía de detección para las mujeres de 50 a 69 años es casi universalmente recomendada. Uno de los ensayos incluido en el metaanálisis mostró que el grupo de mujeres de 60 años sometidas al estudio de detección tenía una reducción significativa de la mortalidad, resultado que no se repitió en el grupo de mujeres cribadas de 50 años. Sin embargo, el metaanálisis reveló reducciones significativas en el número de muertes por cáncer de mama en ambos grupos etarios 14% en las mujeres de 50 años y 32% en las mujeres de 60 años.

La mayor reducción en el grupo de mujeres de más edad refleja la mayor sensibilidad de la mamografía con la edad, que se asocia con una disminución de la densidad de la mama  y la lentitud del crecimiento tumoral. El hecho de que el número necesario de mujeres cribadas para prevenir una muerte por cáncer de mama es menor en las mujeres de 60 años refleja esta mayor sensibilidad, como así la mayor incidencia de cáncer de mama en este grupo de edad.

Mujeres de 70 años de edad o más
Con respecto a los efectos del cribado por mamografía en las mujeres ≥70 años, los datos son limitados. El único estudio clínico aleatorizado que incluyó a este grupo de mujeres no mostró ningún beneficio.

En un programa nacional de detección en el norte de Suecia, el riesgo relativo de muerte por cáncer de mama en mujeres de 70 a 74 años que fueron invitadas a someterse a los exámenes de detección, en comparación con aquellas que aún no habían sido invitadas, fue 1,08. La utilización independiente de seis modelos estadísticos basados en los datos del cribado clínico y los datos sobre la evolución del cáncer en Estados Unidos, la Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET) del National Cancer Institute estima que se pueden prevenir 2 muertes más por cáncer de mama/1.000 mujeres examinadas a partir de la edad de 70 a 74 años, con pocos beneficios cuando la detección se extiende más allá de los 74 años. No hay acuerdo en no hacer el cribado a las mujeres que tienen enfermedades coexistentes graves y una esperanza de vida inferior a 5 a 10 años.

Mujeres de 40 a 49 años
Aunque ningún ensayo aleatorizado individual ha demostrado claramente una reducción de la mortalidad por la detección mamográfica en las mujeres de 40 a 49 años, varios metaanálisis que incluyeron a este grupo etario han mostrado que la mortalidad por cáncer de mama se reduce significativamente (de 15 a 20%). Según estos resultados, como así los de su propio meta-análisis que demostró que la mamografía s asoció con un riesgo relativo de muerte por cáncer de mama de 0,85, la USPSTF había recomendado con anterioridad el cribado por mamografía de las mujeres de 40 a 49 años.

Debido a que se argumentaba que el beneficio del cribado de las mujeres de 40 años podría en gran parte ser atribuido a la detección del cáncer después de los 50 años de las mujeres que se habían inscrito en el programa a los 40 años, el estudio Age evaluó los efectos de la detección de casi 161.000 mujeres 39 a 41 años de edad. Las mujeres asignadas al azar a practicarse una mamografía anual hasta la edad de 48 años no tuvieron una reducción significativa del riesgo de muerte por cáncer de mama (relación de riesgo 0,83) mientras que el riesgo de muerte por cualquier causa fue de 0,97, en un seguimiento medio de 10,7 años (número necesario del cribado para evitar una muerte por cáncer de mama, 2512). Sin embargo, este estudio tiene varias limitaciones, las cuales podrían haber disminuido el beneficio observado, incluyendo la técnica utilizada para la mamografía (visión única), el fracaso para alcanzar el tamaño de la muestra y el número de proyecciones previstos y, la tasa de cumplimiento del 70%.

Un metaanálisis actualizado de la USPSTF que incluyó los resultados del estudio Age y los resultados a largo plazo del estudio Gotemburg Breast Screening arrojó resultados similares a los del metaanálisis anterior (riesgo relativo de muerte por cáncer de mama, 0,85); el número necesario para invitar al cribado fue 1904. Un análisis de sensibilidad que excluyó a un ensayo en el que se utilizó una técnica mamográfica obsoleta y un estudio con limitaciones metodológicas graves no modificaron sustancialmente los resultados. La decisión de la USPSTF para cambiar la recomendación está muy influenciada por los importantes resultados del estudio Ageel único estudio que se ocupó específicamente de mujeres de 40 años. Para considerar la relación costo/beneficio se tuvieron en cuenta el menor riesgo de cáncer de mama, la menor sensibilidad mamográfica y la mayor tasa de resultados positivos falsos entre las mujeres jóvenes en comparación con las mujeres de más edad, y se concluyó que dicha relación era insuficiente para permitir una recomendación de detección de rutina para las mujeres <50 años. Sin embargo, este cambio en la recomendación sigue siendo muy controvertido, sobre todo por el mayor número de años de esperanza de vida ganado con la prevención de la muerte por cáncer de mama en mujeres jóvenes. De acuerdo con los modelos estadísticos, los estudios de detección iniciados a los 40 años en lugar de los 50 años podrían evitar 1 muerte adicional por cáncer de mama/1.000 mujeres cribadas, lo que da como resultado 33 años de vida ganados.

Frecuencia de los exámenes de detección
Un cambio muy controvertido propuesto por la USPSTF fue pasar de las recomendaciones de 2002 (examen mamográfico cada 1-2 años) a las normas de 2009, que recomiendan el examen cada 2 años. Este cambio estuvo avalado por la observación de que la mortalidad por cáncer de mama en los estudios aleatorizados fue similar con el cribado anual y el cribado cada 18 a 33 meses. Por otra parte, hubo poca diferencia en la probabilidad de detectar cáncer de mama avanzado con la evaluación anual en comparación con el programa cada 2 años. En los modelos estadísticos, el cribado de las mujeres de 50 a 69 años cada 2 años mantiene el 81% de beneficio asociado con el cribado anual; comparado con el cribado cada 2 años, el cribado anual previno alrededor de 2 muertes adicionales por cáncer de mama cada 1.000 mujeres estudiadas.

En el análisis basado en los datos del programa Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) del National Cancer Institute, un intervalo de cribado a 2 años no se asoció con un aumento del riesgo de enfermedad en etapa tardía en las mujeres ≤50 años, en comparación con el intervalo de 1 año, pero se asoció con mayor riesgo en mujeres de 40 a 49 años (riesgo relativo 1,35) una observación atribuida a la tasa de crecimiento más rápido de los tumores de mama en mujeres jóvenes. Aunque esta observación parece apoyar una evaluación anual para las mujeres de 40 años, un estudio reciente mostró que la tasas de crecimiento más rápido del tumor solo era un contribuyente menor para la menor sensibilidad de la mamografía en las mujeres jóvenes y que la principal explicación fue la poca detectabilidad del tumor, debido predominantemente a la mayor densidad de la mama.

Mamografía digital
El contraste entre los tumores de mama y el parénquima normal vecino es mayor con la mamografía digital que con la mamografía en película radiográfica, sobre todo cuando el tejido mamario es denso. En el Digital Mammographyc Imaging Screening Trial (DMIST), en el que casi 50.000 mujeres de 40 años o más se sometieron a ambos tipos de mamografía, se comprobó que ambas técnicas tenían en general una sensibilidad (70% y 66%, respectivamente) y especificidad (92% en ambas) equivalentes. Sin embargo, en las mujeres <50 años, la mamografía digital es significativamente más sensible que la película radiográfica (78% vs. 51%). La mamografía digital ofrece una ventaja similar para las mujeres premenopáusicas y para mujeres con mamas densas.

Riesgos y costos de la detección
Aparte de la molestia que muchas mujeres experimentan con la compresión de la mama, necesaria para una mamografía técnicamente óptima, la mamografía plantea varios riesgos, incluyendo las tasas de resultados positivos y negativos falsos, el sobrediagnóstico y los cánceres inducidos por la radiación.

El sobrediagnóstico con el consiguiente sobretratamiento es una preocupación particular. Antes de la introducción de la mamografía de cribado, el diagnóstico de carcinoma ductal in situ (CDIS) era raro y ahora representa casi el 25% de los casos de cáncer de mama, con más del 90% de los casos de carcinoma ductal in situ detectado solamente por imágenes.

La historia natural del CDIS no es clara y muchos tumores, especialmente los de bajo grado, pueden no crecer o tornarse invasivos, a pesar de que las pacientes con carcinoma ductal in situ se tratan rutinariamente con lumpectomía y radioterapia, y a menudo se les practica la mastectomía. Utilizando modelos de simulación, el costo incremental del cribado cada2 años de los años vida ajustados por la calidad ha sido estimado en $35.000 y $ 47.000.

Áreas de Incertidumbre

Estratificación del riesgo

Dado que la probabilidad de que una mujer se beneficie del programa de detección varía de acuerdo con su riesgo de cáncer de mama, es altamente deseable hacer la estratificación del riesgo precisa para cada paciente. Es importante identificar al pequeño grupo de mujeres que están en alto riesgo (riesgo de cáncer de mama superior al 20 a 25%) y por lo tanto requieren un estudio de detección más temprano, sensible y frecuente que las mujeres con menor riesgo. También es importante identificar al grupo más grande de mujeres con un riesgo moderado de cáncer de mama, en comparación con las mujeres con riesgo promedio, particularmente para las mujeres de 40 años, para quienes finalmente los riesgos y beneficios de la detección pueden estar equilibrados. Este último grupo puede incluir a las mujeres con un riesgo en toda su vida de 15 a 20% o un riesgo a los 5 años mayor al 1,66% (por ej., aquellas con un familiar de primer grado que tuvo cáncer de mama antes de los 65 años o aquellas que tienen una biopsia de mama anterior con hiperplasia atípica o carcinoma lobular in situ). Dado que el riesgo de cáncer de mama para una persona de 40 años en una de estas categorías es al menos tan elevado como en una mujer de 50 años con un riesgo promedio, es aconsejable la mamografía. Se desconoce si la realización más frecuente del examen o el uso de técnicas de detección adicionales serían beneficiosos.

Se han desarrollado modelos matemáticos integrando múltiples factores de riesgo para crear un puntaje de riesgo. En la actualidad, el modelo de predicción de riesgo más utilizado en Estados Unidos es el del National Cancer Institute´s Breast Cancer Risk Assessment Tool (basado en el modelo de Gail). Los estudios de validación han demostrado que predice con precisión el riesgo dentro de una población pero que es mucho menos preciso para predecir el riesgo individual y no debe ser utilizado para determinar la necesidad de la detección mediante imágenes de resonancia magnética (RM). El modelo Tirar-Cuzick incluye otras variables que no están considerados en el modelo Gail (por ej., el cáncer en familiares de segundo grado), pero su utilidad no ha sido validada.

Relevancia y generalización de los datos
Los datos obtenidos de ensayos aleatorizados que utilizaron el cribado mamográfico y que fueron realizados décadas atrás pueden carecer de importancia. A la luz de las tecnologías posteriores más avanzadas, es posible que esos resultados iniciales hayan subestimado los beneficios actuales, como también los pueden haber sobreestimado, debido a que las opciones actuales de tratamiento son mejores. Por otra parte, como la mayoría de las mujeres que participaron en estos primeros ensayos eran de raza blanca, no está claro en qué medida se pueden generalizar los resultados a otros grupos raciales y étnicos. Las mujeres jóvenes de raza negra tienen mayor incidencia de cáncer de mama que las mujeres de raza blanca, lo que podría aumentar los beneficios de las mamografías a los 40 años, pero también tienen una proporción más elevada de cánceres de mama de alto grado que son negativos para los receptores de estrógeno y progesterona y la sobreexpresión de HER2 y que crecen más rápidamente que otros tipos de cáncer de mama y así pueden ser menos susceptibles a la detección mediante el cribado. En comparación con otros grupos étnicos y raciales, las mujeres asiáticas tienen menor incidencia de cáncer de mama y mayor densidad mamaria, lo que podría atenuar los beneficios de la detección.

Valor de otros métodos de detección
Dado que la mamografía es el único método que hasta la fecha ha demostrado reducir la mortalidad por cáncer de mama, cualquier otro tipo de detección que se haga debe tener el carácter de complemento de la mamografía. A pesar de que el examen clínico de la mama detecta solo algunos tipos de cáncer que no se hacen evidentes mediante la mamografía, no se ha hecho ningún ensayo clínico aleatorizado que compare la combinación de la mamografía más el examen clínico de la mama con la mamografía sola. De 3 ensayos clínicos aleatorizados diseñados para comparar el examen clínico de la mama con ningún cribado en países en desarrollo sin programas de detección mamográfica, 1 no obtuvo resultados concluyentes y los otros 2 están todavía en ejecución. Los metaanálisis de estudios aleatorizados y no aleatorizados sobre el autoexamen de mama han demostrado que no tiene ningún efecto sobre la mortalidad por cáncer de mama.

Se ha informado que la detección mediante la ecografía dio como resultado un aumento absoluto de hasta el 30% de la detección del cáncer de mama invasivo en mujeres con mamas densas, en quienes la sensibilidad de la mamografía es menor y tienen mayor riesgo de cáncer. Sin embargo, la tasa de resultados positivos falsos varía entre 2,4 y 12,9%, en comparación con 0,7 a 6,0% para la mamografía. En Japón y Suecia se están haciendo estudios que evalúan el efecto del cribado ecográfrico sobre la mortalidad por cáncer de mama.

Aunque la RM tiene más del doble de sensibilidad diagnóstica cuando se utiliza para el cribado de mujeres con alto riesgo de cáncer de mama, no se recomienda para la detección en la población en general debido a la alta tasa de resultados positivos falsos y costo elevado.

Recientemente, la Food and Drug Administration ha aprobado el uso de la tomosíntesis de la mama, una versión tridimensional de la mamografía digital que estudia secciones delgadas de la mama. Sin embargo, no se ha demostrado que esta técnica mejore la sensibilidad diagnóstica, comparada con la mamografía digital estándar.

Recomendaciones
Aunque en los países industrializados todas las organizaciones médicas recomiendan el cribado con mamografía de las mujeres de 50 a 69 años, hay diferencias importantes respecto de otros grupos etarios, intervalos de cribado y autoexamen clínico de las mamas.

Conclusiones y recomendaciones
¿Cómo se debería abordar la cuestión de la detección mediante la mamografía de una paciente de alrededor de 40 años, como la presentada en este trabajo? La decisión debe ser personalizada, teniendo en cuenta que las mujeres de mayor riesgo tienen la probabilidad de obtener mayores beneficios. Esta paciente no tiene grandes factores de riesgo, como antecedentes familiares de cáncer de mama o una lesión premaligna en una biopsia que la pondría en un riesgo moderadamente más elevando. Sus probabilidad de tener un cáncer de mama invasivo en los próximos 8 años es de 1 en 80, y la de morir por ese cáncer es de 1 en 400. El tamizaje mamográfico cada 2 años detectará 2 de cada 3 cánceres en las mujeres próximas a su edad y reducirá el riesgo de muerte por cáncer de mama en un 15%. Sin embargo, existe la probabilidad de que el 40% de las mujeres sean llamadas para hacer nuevas imágenes, con un 3% de probabilidad de ser sometidas a una biopsia con signos benignos. También debe debatirse la posibilidad de que las modificaciones del estilo de vida (por ej., el control del peso y la evitación del consumo excesivo de alcohol) puedan disminuir el riesgo.

Teniendo en cuenta los datos de ensayos aleatorizados, que en la práctica muestran de forma consistente una reducción de la mortalidad por cáncer de mama del 14% al 32% derivado del cribado mamográfico anual o bianual de las mujeres de 50 a 69 años, dicho cribado debe ser recomendado a las mujeres en este grupo de edad, siempre que su esperanza de vida sea ≥5 años. Para las mujeres de ≥70 años, faltan datos de ensayos aleatorizados y por lo tanto, la decisión acerca de la detección debe ser individualizada, sobre la base de la esperanza de vida y la preferencia del paciente.

Según los resultados del estudio DMIST, la mamografía digital estaría recomendada para las mujeres cercanas a los 40 años, las mujeres premenopáusicas de más edad y las mujeres de cualquier edad con mamas de densidad heterogénea o muy densas.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Intramed.