Desde la década de 1970, se ha reconocido que la diabetes mellitus (DM) es un factor de riesgo para el síndrome de distréss respiratorio (SDR). La relación entre la DM materna y el SDR también ha sido estudiada a un nivel científico básico. Los primeros informes revelaron una menor proporción de lecitina/esfingomielina en el líquido amniótico de los embarazos complicados por DM. Los lactantes de madres diabéticas (LMD) son con frecuencia hiperinsulinémicos o presentan resistencia a la insulina. Se ha demostrado que la insulina inhibe la acumulación de ARN mensajero (ARNm) de la proteína surfactante A (PS-A) y de la PS-B, mientras que no tiene ningún efecto sobre los niveles de ARNm de la PS-C en el tejido pulmonar fetal humano in vitro. La mayoría de los estudios sobre SDR y diabetes no se han ocupado del tema de la diabetes gestacional. Los autores y otros han demostrado que con el manejo actual y con un adecuado control de la glucemia durante el embarazo, las concentraciones de PS-B en el líquido amniótico de los embarazos complicados por DM no son diferentes de las de los controles ajustados por edad gestacional (EG), y que el riesgo de SDR puede no verse aumentado más allá del de una población control no diabética. Sin embargo, en ambos estudios anteriores, el número de recién nacidos pequeños prematuros con riesgo significativo de SDR es muy limitado, y el riesgo por error tipo II significativo.

Una revisión de la base de datos Cochrane llegó a la conclusión de que la terapia profiláctica temprana con surfactante en lactantes con alto riesgo de SDR  reduce la mortalidad, así como las importantes complicaciones por este cuadro. Por el contrario, un estudio clínico aleatorizado ha desafiado esta opinión, ya que parecería que la presión positiva nasal continua de la vía aérea puede ser al menos tan eficaz como la profilaxis temprana con surfactante en los resultados a corto plazo. Así, en el contexto de esta controversia, podría ser importante determinar si los LMD prematuros presentan un mayor riesgo de SDR.

Desde 1995, la base de datos nacional de lactantes de muy bajo peso de nacimiento (MBPN [≤ 1500 g]) de Israel ha recogido de forma prospectiva un gran número de variables seleccionadas en todos los recién nacidos con MBPN y es una poderosa herramienta para la investigación epidemiológica en la neonatología clínica. Por lo tanto, los autores han utilizado esta base de datos para poner a prueba la hipótesis de que la presencia de DM materna (DM pregestacional o DM gestacional [DMG]) aumenta el riesgo de mortalidad, SDR, y de complicaciones mayores por prematurez entre los niños pretérmino de MBPN.

Métodos
Recolección de datos
Este estudio se basó en un análisis de datos recogidos por la Red Neonatal de Israel de los niños de MBPN nacidos en este país entre enero de 1995 y diciembre de 2007. Las 28 unidades neonatales de Israel participaron de la recopilación de datos, que comprende a la base nacional de datos de lactantes de MBPN de Israel. Rutinariamente, todos los recién nacidos vivos reciben un número de identificación única al nacer. La información del paciente recibida por el coordinador de la base de datos se coteja con el registro nacional de nacimientos, y los datos de cualquier niño no identificado son solicitados al hospital de nacimiento. Para cada niño se completa un formulario  estructurado. Los datos recogidos incluyen detalles demográficos de los padres, historia materna del embarazo y atención prenatal, detalles del parto, estado del niño al momento del parto, diagnósticos, procedimientos y complicaciones durante la hospitalización, y resultados al alta. A los efectos de este análisis, la DM materna se registró como pregestacional o DM gestacional (DMG), sin embargo, los datos sobre el control de la glucemia (hemoglobina glicosilada) o los subtipos de DM no son registrados en la base de datos. El método para el diagnóstico de DMG en Israel es una prueba de detección del nivel de glucosa (50 g) seguida por una prueba completa de tolerancia oral de glucosa (100 g) en caso de una prueba anterior anormal. Las pruebas de screening son universalmente realizadas entre las 24 y 28 semanas de gestación. Todas las pacientes con DM son objeto de seguimiento y tratamiento sin ningún costo en las clínicas de embarazo de alto riesgo. Se utilizaron un manual de instrucciones y definiciones estándar en todas las unidades neonatales de la red de trabajo. Las definiciones utilizadas coincidieron con las de la base de datos neonatal de Vermont Oxford.

Se definió ruptura prematura de membranas (RPM) como la ruptura de membranas > 6 horas antes del inicio de las contracciones uterinas espontáneas en los lactantes prematuros. Se definió a la edad gestacional (EG) en semanas completas como la mejor estimación de EG en base al último período menstrual, de los antecedentes y del examen obstétricos, a la ecografía prenatal, y al examen físico postnatal temprano. Los scores z y los percentilos de peso de nacimiento específicos por sexo se determinaron de acuerdo a las tablas de crecimiento intrauterino de Kramer y col. Se definió como pequeño para la EG como un peso al nacer por debajo del percentilo 10 para la EG. El SDR se diagnosticó de acuerdo a criterios clínicos y radiológicos, y se incluyó al neumotórax y/o al enfisema intersticial pulmonar. Se diagnosticó enterocolitis necrotizante (ECN) por la presencia de características clínicas y radiológicas de acuerdo a los criterios de Bell y col. Sólo se incluyeron las ECN definidas (Bell grados 2 y 3). La hemorragia intraventricular (HIV) y la leucomalacia periventricular (LPV) se diagnosticaron mediante el uso de ecografía craneal, y la HIV se clasificó según la clasificación de Papile y col. Se utilizaron dos definiciones distintas de displasia broncopulmonar (DBP) de acuerdo con los criterios de Bancalari y col., incluyendo características clínicas y radiológicas, junto con el requerimiento de oxígeno suplementario a los 28 días de vida o a las 36 semanas de edad postmenstrual. La retinopatía del prematuro (ROP) se clasificó en base a la clasificación estándar internacional. Se definió reanimación en la sala de partos como una o más de los siguientes: tratamiento con oxígeno, ventilación con máscara y bolsa, intubación para ventilación, masaje cardiaco y administración de epinefrina.

Población en estudio
Desde enero de 1995 a diciembre de 2007, se registraron en la base de datos 19399 lactantes de MBPN, representando a más del 99% de todos los niños nacidos vivos con bajo peso al nacer en Israel. Dado que el límite de entrada en la base de datos está determinado por un peso al nacer de 1500 g, y debido a que los neonatos prematuros "grandes" (> 1500 g) teóricamente podrían estar sobrerepresentados entre la población de LMD, los autores eligieron incluir dentro de la base de datos en este análisis sólo a aquellos niños que nacieron antes de las 33 semanas completas, lo que resultó en la exclusión de 2.553 niños. También se excluyeron 902 niños menores de 24 semanas de gestación, porque todos tenían SDR, sin tener en cuenta si eran LMD, y porque la mayoría de ellos no sobrevivieron. Se excluyeron 70 lactantes adicionales por desconocimiento de la EG (n=3), del estado de diabetes de la madre (n=45), del tipo de DM (n=5), por falta de registro de parto único o múltiple (n=1), o por interrupción del embarazo (n=16). Por lo tanto, 15874 recién nacidos de 12908 madres se incluyeron en el análisis.

Análisis estadístico
Para comparar las distribuciones de los factores perinatales y la morbilidad neonatal entre los grupos de lactantes con y sin madres diabéticas, se utilizó la prueba de x2 para las variables categóricas y t test de dos muestras para las variables continuas. Se utilizó análisis de regresión logística multivariable para evaluar el efecto independiente del estado de LMD en la mortalidad, SDR, y otras complicaciones de la prematuridad. Se introdujo en los modelos un conjunto fijo de variables de importancia clínica. Las variables incluidas fueron: EG, scores z del peso de nacimiento, edad materna, trastornos hipertensivos maternos, embarazo múltiple, terapia prenatal con esteroides, tipo de parto, sexo, etnia, reanimación en la sala de partos, y estado de LDM. Los resultados de los modelos logísticos se presentan como odds ratios ajustados con los adecuados intervalos de confianza del 95%.

Resultados
No se observaron diferencias significativas entre las madres con DM pregestacional y aquellas con DMG en términos de variables demográficas principales como edad materna, etnia, tratamiento por  infertilidad, trastornos hipertensivos maternos, embarazo múltiple, contracciones prematuras, hemorragia preparto, RPM, amnionitis y tasas de parto por cesárea. Las características demográficas y del parto de los niños de madres con DM pregestacional y DMG no fueron significativamente diferentes. Además, se observaron tasas de complicaciones neonatales muy similares entre los hijos de madres con diabetes pregestacional (n=120) y aquellas con DMG (n= 825). Por lo tanto, para el propósito de este análisis, se unieron los 2 grupos con DM y se  compararon con el grupo no diabético.

Las madres eran de mayor edad y con más ascendencia judía en el grupo con DM. Las madres con DM fueron más propensas a recibir tratamiento por problemas de fertilidad, y a tener trastornos hipertensivos, fetos múltiples y partos por cesárea. Las madres en el grupo con DM accedieron al cuidado prenatal más temprano en el embarazo que las madres del grupo control, tuvieron menores tasas de contracciones prematuras, y menores tasas de hemorragia preparto.

Con respecto a las características de los lactantes, no hubo diferencias entre los dos grupos en términos de sexo. Los niños en el grupo de DM fueron más tendientes a recibir un curso completo de esteroides prenatales y menos tendientes a recibir un curso parcial que el grupo control. El grupo de LMD tenía una EG y un peso de nacimiento ligeramente mayores que el grupo de lactantes sin DM. La distribución de los percentilos de peso al nacer y los scores z medios del peso de nacimiento fueron casi idénticos, y ambos grupos tuvieron porcentajes similares de recién nacidos pequeños para la EG. Los puntajes de Apgar fueron significativamente mayores en el grupo de LMD que en los sujetos control.

No hubo diferencias significativas entre los grupos en términos de mortalidad en la sala de partos, SDR, sepsis de inicio precoz, LPV, retinopatía del prematuro grave, ECN, y DAP. La mortalidad en el hospital y la mortalidad total fueron significativamente peores en el grupo no diabético. Las tasas de DBP (a los 28 días después del nacimiento o las 36 semanas de edad postmenstrual), y las de HIV grave fueron mayores en el grupo sin diabetes. Por otra parte, la tasa combinada de mortalidad o de complicaciones mayores de la LPV, la HIV y la retinopatía del prematuro fue significativamente mayor en el grupo no diabético.

Los odds ratio ajustados de mortalidad, SDR, DBP a los 28 días o 36 semanas de edad postmenstrual, HIV grado 3 a 4, LPV, ROP grados 3 a 4, ECN, y DAP no aumentaron significativamente en el grupo de LMD, teniendo en cuenta la etnia, la edad materna, los embarazos múltiples, los trastornos hipertensivos maternos, el tratamiento prenatal con esteroides, el tipo de parto, el sexo, la EG, el puntaje z del peso al nacer, y la necesidad de reanimación en la sala de partos.

Discusión
Existe una gran cantidad de datos epidemiológicos que muestran que un mal control de la DM es un factor de riesgo para el SDR.

En la primera mitad del siglo pasado, el temor a la muerte fetal intrauterina a término o cerca de la fecha de parto en embarazos complicados por DM llevó al parto rutinario de estos recién nacidos antes de término. Esta política condujo a una tasa muy alta de SDR, y fue revertida sólo a finales de 1970, cuando las mejoras significativas en la atención prenatal y en la capacidad de evaluar el bienestar fetal se reforzaron con nuevas técnicas como la medición de los niveles de estriol en orina, las pruebas de estrés y sin estrés, y más tarde, el perfil biofísico y los estudios doppler. Al mismo tiempo, los medios para lograr un control adecuado de la glucemia mejoraron significativamente como resultado del desarrollo de nuevas estrategias de supervisión, como el monitoreo frecuente de la glucemia y la medición de la hemoglobina glicosilada, o de nuevos enfoques terapéuticos, incluyendo el desarrollo de nuevos tipos de insulina recombinante humana,  o el uso de aplicadores de insulina. Durante ese período, se observó una importante disminución de la tasa de SDR entre Ios LMD. Este cuerpo de evidencia epidemiológica cuenta con el apoyo de fuertes datos básicos de laboratorio, que revelan un efecto inhibidor directo de la síntesis de surfactante por la insulina in vitro. Se ha demostrado que la insulina inhibe la acumulación de ARNm de la PS-A y de la PS-B, mientras que no tiene ningún efecto sobre el ARNm de la PS-C. El efecto de la insulina en la PS-A y en la PS-B ocurriría con mayor probabilidad a nivel postranscripcional porque se ha demostrado que la insulina utiliza la vía de la PI 3-quinasa para inhibir la expresión génica de la PS-A en las células del epitelio pulmonar.

En estudios previos, los autores demostraron que el manejo actual y el control adecuado de la glucemia en el embarazo llevaron a un riesgo de SDR en embarazos complicados por DM que no difirió del de los embarazos control. Sin embargo, el número de recién nacidos prematuros pequeños con riesgo significativo de SDR fue limitado, y el riesgo de errores tipo II fue significativo. En este estudio actual los autores muestran que, contrariamente a la hipótesis planteada, el riesgo de SDR no aumentó en un gran número de LMD prematuros y pequeños (n=945), todos nacidos con menos de 33 semanas de gestación y con un peso de nacimiento ≤ 1500 g, en comparación con 14929 niños de madres no diabéticas con peso y EG similares. Por otra parte, el análisis multivariable no identificó a la DM materna como un factor de riesgo para SDR en esta población de niños prematuros con MBPN. Esto también fue cierto para otras complicaciones mayores de la prematurez que se pueden relacionar con el SDR, como la mortalidad, las tasas de DBP a los 28 días de vida o 36 semanas de edad postmenstrual, la HIV grado 3 a 4, LPV, ROP grados 3 a 4, ECN, o DAP.

En el análisis univariado, las tasas de DBP y de HIV parecieron incluso más bajas en el grupo de LMD que en el grupo control. Los autores especulan que estas diferencias en el análisis univariado puede haber sido resultado de una combinación de factores tales como (1) una EG y un peso de nacimiento ligeramente mayores en el grupo de LMD (diferencias de media semana en promedio) y (2) una tasa significativamente mayor de cursos completos de corticoides prenatales en el grupo con DM que pueden estar vinculados a una mejor atención prenatal. Se recomienda la administración de un curso de betametasona a dosis e intervalos habituales en mujeres embarazadas con DM, aunque hay poca evidencia sobre la eficacia y seguridad de esta práctica. En el estudio de los autores, más del 80% de los niños en ambos grupos estuvieron expuestos a esteroides prenatales. Un análisis Cochrane reveló que la terapia prenatal con esteroides disminuye el riesgo de DBP y de HIV. Un tercer factor fue la diferencia en el modo de parto: se produjo una mayor tasa de partos por cesárea en el grupo con DM. Aunque el tema es muy controvertido, algunos estudios retrospectivos indican que habría una disminución de la tasa  de complicaciones relacionadas con la prematuridad cuando el niño nace por cesárea. Otro factor influyente incluye las diferencias en la tasa de trastornos hipertensivos maternos, los cuales, como era de esperar, fueron más frecuentes en el grupo con DM, y parecería que la preeclampsia podría reducir el riesgo de desarrollar SDR. Sin embargo, la diferencia en las tasas de DBP y de HIV entre los dos grupos no fue válida en el análisis multivariable tras ajustar para las variables de etnia, edad materna, tipo de DM, embarazo múltiple, preeclampsia, tratamiento prenatal con esteroides, tipo de parto, sexo, EG, puntaje z del peso al nacer, y necesidad de reanimación en la sala de partos.

Una limitación de este estudio es que el grado de control de la glucemia o el tipo de DM (a excepción de pregestacional o gestacional, que se consideró) no fueron registrados de forma prospectiva en la base de datos. Por lo tanto, los autores no son capaces de determinar si los LMD con mal control de la glucemia se encuentran en mayor riesgo de SDR. Sin embargo, en Israel, las mujeres embarazadas con DM son bien controladas en clínicas especializadas en embarazos de alto riesgo, con un perinatólogo y un diabetólogo en el servicio. Obviamente, las mujeres poco colaboradoras es probable que se pierdan este tipo de atención. Sin embargo, los autores pueden estimar que, dentro del amplio marco del sistema médico israelí, la DM, ya sea preexistente o gestacional, no parece ser un importante factor de riesgo para SDR. Cuando las limitaciones financieras son importantes en la planificación estratégica del cuidado de los niños prematuros en la sala de partos, y en particular si el problema de la administración profiláctica de surfactante es debatible, los autores sugieren que en estos lactantes la DM no debe ser considerada como un factor de riesgo extra para desarrollar SDR. Esta sugerencia es probablemente reforzada por el hecho de que existen alternativas terapéuticas seguras al surfactante profiláctico, como la presión nasal positiva continua de la vía aérea. Sin embargo, esta especulación no ha sido demostrada y puede no ser válida en casos de mal control de la glucemia.

Comentario:
En el presente estudio, los autores hallaron que los lactantes hijos de madres diabéticas no presentan un riesgo aumentado de desarrollar SDR ante un nacimiento antes de término. Sin embargo, es sabido que la diabetes pregestacional o gestacional constituye un factor de riesgo importante durante el embarazo, llevando muchas veces a complicaciones graves en el feto, a partos prematuros o complicados y a alteraciones en el recién nacido que pueden comprometer la vida del mismo. Mientras nuevos estudios permitan corroborar estos resultados, resulta fundamental fomentar un adecuado seguimiento del embarazo con controles periódicos de la glucemia, como así también el seguimiento del recién nacido teniendo en cuenta las posibles complicaciones que puedan surgir a partir de esta patología materna.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol