Introducción
Algunos fármacos antihipertensivos, por ejemplo, los betabloqueantes (BB), se asocian con aumento del riesgo de aparición de diabetes mellitus tipo 2. Estos fármacos afectan el metabolismo de la glucosa mediante el aumento de la producción hepática de glucosa y el bloqueo de la liberación de insulina; además, pueden agravar la resistencia a la insulina al disminuir la utilización periférica de glucosa. Los efectos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), en cambio, parecen ser más variados. Algunas investigaciones sugirieron que el uso de estos fármacos retrasaría o evitaría la aparición de diabetes. En teoría, los IECA podrían mejorar la sensibilidad a la insulina al aumentar el flujo circulatorio periférico. En el Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition (PEACE), efectuado en sujetos con enfermedad coronaria estable, el tratamiento con trandolapril no redujo el parámetro principal de evolución que abarcó la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio o la revascularización coronaria; sin embargo, disminuyó en un 17% el riesgo de diabetes.

En el presente estudio, los autores utilizaron los datos del PEACE para determinar la influencia de los BB sobre el riesgo de diabetes y las consecuencias de la asignación a un IECA.

Pacientes y métodos
El estudio PEACE incluyó pacientes de 50 años o más con enfermedad coronaria estable (antecedente de infarto de miocardio, revascularización coronaria o estenosis de más del 50% en la angiografía y función de eyección del ventrículo izquierdo superior al 40%). Fueron excluidos los pacientes inestables hemodinámicamente en el momento del rastreo (internados por angina inestable en los 2 meses previos o sometidos a procedimientos de revascularización en los 3 meses anteriores), los enfermos que serían sometidos a revascularización coronaria y los individuos con niveles séricos de la creatinina por encima de 2.0 mg/dl o del potasio, de más de 5.5 mEq/l. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con trandolapril (con aumentos progresivos hasta la dosis máxima de 4 mg por día) o a placebo; el seguimiento fue de 4.8 años en promedio.

En el presente análisis fueron evaluados 6 910 pacientes sin diabetes al inicio entre los 8 290 sujetos incluidos en el estudio PEACE. La variable principal de evolución fue la aparición de diabetes durante el seguimiento (el dato se obtuvo a partir de la revisión de las historias clínicas cada 6 meses). Se compararon las características demográficas basales de los enfermos tratados con BB o sin este tratamiento; para ello se aplicaron pruebas de la t, de Wilcoxon, de χ2 o de Fisher según el caso. El riesgo de diabetes se valoró con modelos de Cox, con ajuste según los parámetros basales y las interacciones terapéuticas. Algunos de los factores considerados fueron la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC), el tabaquismo, la presión arterial sistólica y diastólica, el índice de filtrado glomerular, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la concentración basal de colesterol y de potasio, el antecedente de enfermedad coronaria y de procedimientos de revascularización, la historia de accidente cerebrovascular o de enfermedad vascular periférica, la clase funcional y el tratamiento con agentes hipolipemiantes, digoxina, aspirina u otros antiagregantes plaquetarios. Se crearon modelos de probabilidad según la utilización basal de BB.

Resultados
El 60% de los enfermos evaluados, sin diabetes al inicio del estudio (4 147 de 6 910), recibía BB; 2 090 de ellos fueron asignados al tratamiento con trandolapril y 2 057, a placebo. Los enfermos tratados con BB fueron más jóvenes, tuvieron un mayor IMC y presentaron con mayor frecuencia antecedentes de enfermedad coronaria en comparación con los sujetos que no recibían BB.

Durante el seguimiento promedio de 4.8 años se registraron 733 casos nuevos de diabetes (índice de 2% por año). La asignación al tratamiento con trandolapril se asoció con una reducción del 17% del riesgo de aparición de diabetes (hazard ratio [HR]: 0.83; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.71 a 0.95; p = 0.009). En el modelo de variables únicas, la utilización de BB se vinculó con el aumento general del 44% del riesgo de diabetes (HR: 1.44; IC: 1.23 a 1.68; p < 0.001). El riesgo se mantuvo, incluso, después de considerar las diversas variables de confusión (HR: 1.36; IC: 1.15 a 1.61).

Se comprobó una interacción significativa entre la asignación al tratamiento con trandolapril y la utilización de BB sobre la aparición de diabetes en el modelo de variables únicas (p para la interacción de 0.021) y en el modelo de variables múltiples (p para la interacción de 0.028). Los pacientes tratados con BB más placebo (n = 2 090) tuvieron mayor riesgo de diabetes (HR ajustado: 1.63; IC: 1.29 a 2.05; p < 0.001), mientras que el riesgo se atenuó significativamente en los enfermos asignados a trandolapril (n = 2 057; HR: 1.11; IC: 0.87 a 1.42; p = 0.39). Los análisis ajustados que consideraron la utilización de BB a lo largo del estudio como una variable dependiente del tiempo revelaron los mismos resultados (HR en el grupo placebo: 1.40; IC: 1.12 a 1.75, y HR en el grupo de tratamiento activo: 1.02; IC: 0.81 a 1.29). En los modelos de probabilidad también persistieron las asociaciones observadas (grupo tratado con trandolapril, HR: 1.59, IC: 1.26 a 2.0; grupo placebo, HR: 1.06, IC: 0.83 a 1.34).

Discusión
Sobre la base de los resultados en los modelos tradicionales, ajustados por probabilidad y dependientes del tiempo, en los pacientes con enfermedad coronaria estable, el tratamiento con BB aumenta el riesgo de diabetes. Además, se comprobó una interacción significativa entre el uso de IECA y de BB: el riesgo de diabetes asociado con los BB se atenuó considerablemente en los enfermos asignados al IECA. La utilización de BB también se asoció con mayor riesgo de aparición de diabetes tanto en el modelo de variables únicas como en los análisis con ajuste según diversos parámetros de confusión. Los resultados coinciden con los del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) que comparó los efectos del atenolol en combinación con un diurético tiazídico respecto de la terapia combinada con un IECA más un antagonista de los canales de calcio en pacientes hipertensos con riesgo elevado. En el grupo asignado al atenolol se constató un aumento del 30% del riesgo de aparición de diabetes. Igualmente, el Atherosclerosis Risk in Communities refirió un aumento del 28% en la incidencia de diabetes entre los enfermos tratados con un BB.

El bloqueo no selectivo de los receptores beta1 y beta2 asociado con los BB tradicionales se asocia con vasoconstricción mediada por los receptores alfa1, con disminución del flujo circulatorio muscular y con una menor captación de glucosa en los tejidos periféricos. Los BB también interfieren con la liberación pancreática de insulina, mediada por los receptores beta2 y con mayor producción de glucosa luego de la ingesta. Por su parte, los BB aumentan el peso corporal, una situación que también incrementa el riesgo de diabetes.

Sin embargo, diversos trabajos mostraron que no todos los BB afectan de manera adversa el metabolismo de la glucosa; de hecho, el carvedilol no ejercería efecto desfavorable alguno e, incluso, podría desempeñar un papel beneficioso sobre la resistencia a la insulina. En un estudio, el carvedilol, en comparación con el metoprolol, no empeoró los niveles de la hemoglobina glucosilada, mejoró la resistencia a la insulina y retrasó la aparición de microalbuminuria.

En el Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET), efectuado en pacientes con insuficiencia cardíaca, el metoprolol se asoció con un aumento del 20% del riesgo de diabetes en comparación con el carvedilol. Debido a que en el PEACE no se dispuso de información sobre los BB utilizados, no fue posible establecer conclusiones en este sentido.

En el Captopril Prevention Project (CAPPP) y en la Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), el captopril y el ramipril, respectivamente, se asociaron con menor riesgo de diabetes respecto de las terapias convencionales. Aunque en otra investigación no se encontraron diferencias significativas en la incidencia de diabetes entre los enfermos tratados con ramipril o con placebo, la probabilidad de reversión a la normoglucemia fue mayor en los pacientes tratados con ramipril. Los IECA podrían reducir los efectos vasoconstrictores y profibróticos de la angiotensina II sobre el páncreas y proteger la vasculatura del órgano y las células beta. Además, mejorarían la sensibilidad a la insulina mediante el mayor flujo circulatorio en los músculos.

Conclusiones
La falta de confirmación bioquímica de la diabetes es una limitación importante de la presente investigación. Si bien los datos sugieren que los IECA podrían reducir el riesgo de diabetes asociado con los BB, en el PEACE, el beneficio de los IECA se limitó a los enfermos tratados simultáneamente con BB, de manera que por el momento no pueden establecerse conclusiones definitivas al respecto. Aun así, los hallazgos avalan la utilización de IECA en los pacientes con enfermedad coronaria tratados con BB. Los autores concluyen que los resultados del presente trabajo son de especial importancia para los enfermos con riesgo elevado que deben recibir numerosos fármacos en forma simultánea.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica