Definición y descripción de la Diabetes Mellitus

La diabetes mellitus (DM) es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, resultante de la alteración de la secreción de insulina, la acción de la insulina, o ambas. La hiperglucemia crónica de la DM se asocia con el daño a largo plazo, la disfunción y la falla orgánica, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos. Varios procesos patogénicos están involucrados en el desarrollo de la DM, desde la destrucción autoinmune de las células ß del páncreas con la consecuente deficiencia de insulina hasta las anomalías que provocan resistencia a la acción de la insulina. La base de las anomalías del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas en la DM es la acción deficiente de la insulina sobre los tejidos diana. La deficiente acción de la insulina proviene de su secreción inadecuada y/o la disminución de la respuesta de los tejidos a la insulina en uno o más puntos en la compleja vía de la acción hormonal. El deterioro de la secreción de insulina y los defectos de la acción insulínica suelen coexistir en el mismo paciente, y no está establecido cuál de las anormalidades es la causa principal de la hiperglucemia, si es que actúan por sí solas.

La hiperglucemia marcada se manifiesta por poliuria, polidipsia, pérdida de peso, a veces con polifagia y visión borrosa. La hiperglucemia crónica también puede acompañarse de alteración del crecimiento y susceptibilidad a ciertas infecciones. Las consecuencias agudas de la DM no controlada que ponen en peligro la vida son la hiperglucemia con cetoacidosis o el síndrome hiperosmolar no cetósico. Las complicaciones a largo plazo son la retinopatía, la nefropatía, el riesgo de neuropatía periférica, articulaciones de Charcot y neuropatía autonómica causante de síntomas gastrointestinales, genitourinarios y cardiovasculares, además de disfunción sexual. Los pacientes con DM tienen mayor incidencia de aterosclerosis cardiovascular, arterial periférica y enfermedad cerebrovascular. También se observan hipertensión y anormalidades del metabolismo de las lipoproteínas.

La gran mayoría de los casos de DM se divide en 2 categorías etiopatogénicos amplias: a) la DM tipo 1, cuya causa es la deficiencia absoluta de la secreción de insulina. Es un proceso autoinmune que ocurre en los islotes pancreáticos con y por marcadores genéticos. B) la DM tipo 2, mucho más frecuente, causada por una combinación de resistencia a la insulina y una respuesta de secreción compensatoria de insulina inadecuada. En esta categoría, durante un lapso prolongado y antes de que la DM sea detectada y aparezcan síntomas clìnicos, puede haber un grado de hiperglucemia suficiente para causar alteraciones patológicas y funcionales en los diferentes tejidos diana.

Durante este período asintomático, es posible demostrar una anomalía en el metabolismo de los carbohidratos midiendo la GA o después de una carga oral de glucosa. El grado de hiperglucemia (si está presente) puede cambiar con el tiempo, dependiendo de la extensión de la enfermedad subyacente. La enfermedad puede estar presente pero no haber progresado lo suficiente como para causar hiperglucemia. La misma enfermedad puede causar alteración de la glucemia en ayunas (GA) o intolerancia a la glucosa en ayunas (IGA), sin cumplir con los criterios para el diagnóstico de DM. En algunos individuos con DM, se puede lograr el control glucémico adecuado mediante la reducción del peso, el ejercicio y/o agentes hipoglucemiantes orales. Por lo tanto, estas personas no requieren insulina. Otras personas que tienen algo de la secreción residual de insulina pero que requieren insulina exógena para un adecuado control glucémico pueden  sobrevivir sin ella. Las personas con una destrucción extensa de las células ß, y por lo tanto sin secreción de insulina residual, necesitan insulina para la supervivencia. La gravedad de la anormalidad metabólica puede avanzar, retroceder o permanecer igual. Por lo tanto, el grado de hiperglucemia refleja la gravedad del proceso metabólico subyacente y su tratamiento más que la naturaleza del proceso mismo.

Clasificación de la DM y otras categorías de la regulación de la glucosa

Calificar la DM de un individuo depende con frecuencia de las circunstancias en el momento del diagnóstico; muchas personas con diabetes no encajan fácilmente en una sola clase. Por ejemplo, una persona con DM gestacional (DMG) puede seguir con hiperglucemia después del parto y arribarse al diagnóstico de DM tipo 2. Por otra parte, una persona que desarrolla diabetes luego de grandes dosis de esteroides exógenos puede llegar a ser normoglucémica una vez que se suspenden los glucocorticoides, pero puede desarrollar diabetes muchos años después, a raíz de episodios recurrentes de pancreatitis. Otro ejemplo sería una persona tratada con tiazidas que desarrolla diabetes años más tarde. Debido a que las tiazidas raramente producen hiperglucemia grave por sí mismas, es probable que estos individuos sufran DM tipo 2, la cual se ve agravada por el fármaco. Por lo tanto, para el clínico y el paciente, no es tan importante etiquetar el tipo de diabetes como entender la patogénesis de la hiperglucemia y tratarla de manera eficaz.

DM tipo 1 (destrucción de las células ß, deficiencia absoluta de insulina)

Diabetes mediada por inmunidad.
Esta forma de diabetes, que representa solo el 5-10% de las personas con diabetes, previamente abarcaba los términos diabetes insulinodependiente, diabetes tipo 1 o diabetes de comienzo juvenil, resulta de la destrucción autoinmune de las células ß del páncreas. Los marcadores de destrucción son los autoanticuerpos contra las células de los islotes, la insulina, el autoanticuerpo GAD (antiglutamato decarboxilasa) (GAD65) y el de la tirosina fosfatasa IA-2 y IA-2ß. Uno y usualmente más de estos autoanticuerpos están presentes en el 85-90% de los individuos con hiperglucemia en ayunas. Por otra parte, la enfermedad tiene estrechas asociaciones HLA, vinculadas con los genes DQA y DQB, y está influenciada por los genes DRB. Estos alelos HLA-DR/DQ pueden ser predisponentes o protectores.

En esta forma de diabetes, la tasa de destrucción de las células ß es muy variable, siendo rápida en algunos individuos (principalmente los lactantes y los niños) y lenta en otros (principalmente los adultos). Algunos pacientes, especialmente los niños y los adolescentes, pueden presentar cetoacidosis como primera manifestación de la enfermedad. Otros tienen hiperglucemia moderada en ayunas que puede virar con rapidez a la hiperglucemia grave y/o la cetoacidosis, en presencia de infección u otras intercurrencias. Y otros, especialmente los adultos, pueden retener una función residual de las células ß suficiente, lo que permite prevenir la cetoacidosis durante muchos años; estas personas finalmente se convierten en insulinodependientes y están en riesgo de cetoacidosis. En esta última etapa de la enfermedad, la secreción de insulina es escasa o nula y se manifiesta por niveles bajos o indetectables del péptido C en el plasma. La diabetes mediada por inmunidad suele ocurrir en la niñez y la adolescencia pero puede ocurrir a cualquier edad, incluso en la octava o novena décadas de la vida.

La destrucción autoinmune de las células ß tiene múltiples predisposiciones genéticas y también está relacionada con factores ambientales poco definidos. Aunque rara vez los pacientes son obesos, cuando la obesidad está presente no contradice el diagnóstico de diabetes. Estos pacientes también son propensos a otros trastornos autoinmunes, como la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Addison, el vitíligo, la enfermedad celiaca, la hepatitis autoinmune, la miastenia grave y la anemia perniciosa.

Diabetes idiopática.
Algunas formas de diabetes tipo 1 no tienen diagnóstico diferencial. Algunos de estos pacientes tienen insulinopenia permanente y son propensos a la cetoacidosis, pero no tienen evidencia de autoinmunidad. Aunque solo una minoría de pacientes con diabetes tipo 1 entran en esta categoría, la mayoría son de ascendencia africana o asiática. Las personas con este tipo de diabetes sufren cetoacidosis episódica y muestran diferentes grados de deficiencia de insulina entre los episodios. Esta diabetes tiene un fuerte componente hereditario, carece de pruebas inmunológicas de autoinmunidad de las células ß, no están asociadas al HLA y el requerimiento absoluto de terapia de reemplazo de la insulina en los pacientes afectados puede ser intermitente.

Diabetes tipo 2 (desde pacientes con predominio de resistencia a la insulina y deficiencia relativa de insulina hasta pacientes con predominio de deficiencia secreción de insulina y resistencia a la insulina)

Esta diabetes, que representa el 90-95% de las personas con diabetes, conocida como diabetes no insulinodependiente, diabetes tipo 2, o diabetes de comienzo en el adulto, incluye a las personas con resistencia a la insulina y generalmente tiene deficiencia relativa (no absoluta) de insulina. Al menos al comienzo, y con frecuencia durante toda su vida, estas personas no necesitan tratamiento con insulina para sobrevivir. Probablemente hay muchas causas de este tipo de diabetes. Aunque la etiología específica no se conoce, no hay destrucción inmunológica de las células ß y los pacientes no tienen ninguna de las otras causas de diabetes. La mayoría de estos pacientes son obesos, y la obesidad por sí misma causa cierto grado de resistencia a la insulina. Los pacientes que no son obesos según los criterios tradicionales pueden tener un porcentaje mayor de grasa corporal distribuida principalmente en la región abdominal.

Rara vez ocurre cetoacidosis en forma espontánea sino que suele ir asociada al estrés de otra enfermedad como una infección. Durante muchos años puede quedar sin diagnóstico porque la hiperglucemia se desarrolla gradualmente y en las primeras etapas muchas veces no es lo suficientemente grave como para que el paciente note cualquiera de los síntomas clásicos de la diabetes. Sin embargo, tienen mayor riesgo de desarrollar complicaciones macro y microvasculares. La secreción de insulina es deficiente y no alcanza a compensar la resistencia a la insulina, la cual puede mejorar bajando de peso y/o haciendo el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia, pero rara vez se recupera la normalidad. El riesgo de desarrollar esta forma de diabetes aumenta con la edad, la obesidad y la falta de actividad física. Se presenta con mayor frecuencia en las mujeres con DMG previa y en los individuos con hipertensión o dislipemia; su frecuencia varía en diferentes subgrupos raciales y étnicos. A menudo se asocia con una fuerte predisposición genética, más que la DM tipo 1 autoinmune. Sin embargo, su genética es compleja y no está claramente definida.

Otros tipos específicos de diabetes

Defectos genéticos de las células ß.
Varias formas de diabetes se asocian con defectos autoinmunes de la función de células ß. Estas formas de diabetes frecuentemente se caracterizan por la aparición de hiperglucemia a una edad temprana (generalmente antes de los 25 años). Se las conoce como diabetes juvenil de comiendo en la madurez (MODY) y se caracterizan por un deterioro en la secreción de insulina con un defecto mínimo o nulo en la acción insulínica. Se heredan en forma autosómica dominante. Hasta la fecha, se han identificado anormalidades en 6 loci genéticos en diferentes cromosomas. La forma más común se asocia con mutaciones en el cromosoma 12 en un factor de transcripción hepática conocido como factor nuclear de hepatocitos (HNF)-1α.

La segunda forma se asocia con mutaciones en el gen de la glucocinasa en el cromosoma 7p siendo el resultado una molécula defectuosa de glucocinasa, la cual convierte a la glucosa en glucosa-6-fosfato, cuyo metabolismo, a su vez, estimula la secreción de insulina por las células ß. Por lo tanto, la glucocinasa sirve como "sensor de glucosa" para las células ß. Debido a los defectos en el gen de la glucocinasa, se requiere un aumento de los niveles plasmáticos de glucosa para obtener niveles normales de la secreción de insulina. Las formas menos comunes resultan de las mutaciones de otros factores de transcripción, como el HNF-4aα, el HNF-1ß, el factor promotor de insulina (IPF)-1 y el NeuroD1.

Se han hallado mutaciones puntuales en las mitocondrias del ADN que se asocian con diabetes y sordera. La mutación más común se produce en la posición 3243 en el gen tRNA leucina, lo que lleva a una transición de A a G. Una lesión idéntica se produce en el síndrome MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y síndrome de tipo ictus); pero la diabetes no es parte de este síndrome, lo que sugiere diferentes expresiones fenotípicas de esta lesión genética.

En unas pocas familias se han identificado anomalías genéticas que dan lugar a la incapacidad de convertir la proinsulina en insulina, las que se heredan con un patrón autosómico dominante. La resultante intolerancia a la glucosa es leve. Del mismo modo, la producción de moléculas de insulina mutante con el consiguiente deterioro del receptor vinculante también ha sido identificada en unas pocas familias y se asocia con una herencia autonómica; solo afecta ligeramente al metabolismo de la glucosa, o también puede ser normal.

Defectos genéticos de la acción de la insulina.
Hay causas poco comunes de diabetes provenientes de anormalidades de acción de la insulina, determinadas genéticamente. Las anomalías metabólicas asociadas a las mutaciones del receptor de la insulina pueden variar desde La hiperinsulinemia y la hiperglucemia leve a la diabetes grave. Algunas personas con estas mutaciones pueden tener acantosis nigricans. Las mujeres pueden virilizarse y tener agrandamiento quístico de los ovarios. En el pasado, este síndrome se denominaba resistencia la insulina de de tipo A. El leprechaunismo y el síndrome de Rabson-Mendenhall son dos síndromes pediátricos que tienen mutaciones en el gen del receptor de la insulina con la consecuente alteración de la función del receptor insulínico y resistencia extrema a la insulina. El primero tiene rasgos faciales característicos y suele ser fatal en la infancia, mientras que el segundo se asocia con alteraciones de los dientes y las uñas e hiperplasia de la glándula pineal. Las alteraciones en la estructura y la función del receptor de insulina no pueden ser demostradas en pacientes con diabetes lipoatrófica con resistencia a la insulina. Por lo tanto, se supone que la lesión(s) debe residir en las vías de transducción de señales pos receptor.

Enfermedades del páncreas exócrino
Cualquier proceso que dañe difusamente el páncreas puede causar diabetes. Los procesos adquiridos incluyen la pancreatitis, el trauma, la infección, la pancreatectomía y el carcinoma de páncreas. Con la excepción del daño causado por el cáncer, para que se produzca diabetes el daño pancreático debe ser extenso; los adenocarcinomas que comprometen solo una pequeña parte del páncreas se han asociado con diabetes. Esto implica un mecanismo que no es la simple reducción en la masa celular ß.

Si son suficientemente extensas, la fibrosis quística y la hemocromatosis también dañan las células y afectan la secreción de insulina. La pancreatopatía fibrocalculosa puede estar acompañada de dolor abdominal irradiado a la espalda y calcificaciones pancreáticas identificadas en la radiografía. En la autopsia se ha hallado fibrosis pancreática y cálculos de  calcio en los conductos exocrinos.

Endocrinopatías
Varias hormonas (por ej., la hormona del crecimiento, el cortisol, el glucagón, la epinefrina) antagonizan la acción de la insulina. Las cantidades excesivas de estas hormonas (acromegalia, l síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma) pueden causar diabetes. En general, esto ocurre en individuos con defectos preexistentes de la secreción de insulina; pero cuando el exceso hormonal se ha normalizado, la hiperglucemia se resuelve normalmente. La hipopotasemia inducida por el somatostatinoma y el aldosteronoma puede causar diabetes, al menos en parte, por la inhibición de la secreción de insulina. En general, la hiperglucemia se resuelve después de lograr la supresión del tumor.

Diabetes inducida por fármacos o sustancias químicas.
Muchos medicamentos pueden afectar la secreción de insulina y no causan diabetes por sí mismos, sino que pueden desencadenar la diabetes en individuos con resistencia a la insulina. En tales casos, la clasificación es incierta, porque se desconoce cuál es la secuencia o la importancia relativa de la disfunción de las células ß y la resistencia a la insulina. Ciertas toxinas como el Vacor (un veneno para ratas) y la pentamidina intravenosa permanente pueden destruir las células ß. Afortunadamente, tales reacciones a los medicamentos son poco frecuentes. Hay también muchos fármacos y hormonas que pueden afectar la acción de la insulina, como el ácido nicotínico y los glucocorticoides. Se ha informado que los pacientes que reciben interferón desarrollan diabetes asociada a anticuerpos contra las células de los islotes y, en ciertos casos, se produce una deficiencia grave de la insulina.

Infecciones
Ciertos virus han sido asociados a la destrucción de las células ß. Los pacientes con rubéola congénita pueden desarrollar diabetes, aunque la mayoría de estos pacientes tienen marcadores HLA e inmunológicos característicos de la diabetes tipo 1. Por otra parte, los virus Coxsackie B, citomegalovirus, adenovirus y de la parotiditis han sido implicados en la inducción de ciertos casos de diabetes.

Formas poco comunes de diabetes mediada por inmunidad.
En esta categoría, hay 2 condiciones conocidas, y otras que probablemente ocurran. El síndrome del hombre rígido es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central caracterizada por la rigidez de los músculos axiales con espasmos dolorosos. Los pacientes suelen tener títulos elevados de autoanticuerpos GAD, y aproximadamente un tercio desarrolla diabetes. Al unirse al receptor de insulina, los anticuerpos anti receptor de insulina pueden causar diabetes, pues bloquean la unión de la insulina a su receptor en los tejidos diana. Sin embargo, en algunos casos, estos anticuerpos pueden actuar como agonistas de la insulina después de la unión al receptor y por lo tanto causar hipoglucemia. Los anticuerpos anti-receptores de Insulina ocasionalmente se encuentran en los pacientes con lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes. Al igual que en otros estados de extrema resistencia a la insulina, los pacientes con anticuerpos anti-receptor de insulina suelen tener acantosis nigricans. En el pasado, este síndrome se denominaba resistencia a la insulina. de tipo B.

Otros síndromes genéticos a veces asociados a la diabetes.
Muchos síndromes genéticos se acompañan de una mayor incidencia de diabetes, como las anomalías cromosómicas del síndrome de Down, el síndrome de Klinefelter y el síndrome de Turner. El síndrome de Wolfram es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por diabetes con deficiencia de insulina y ausencia de células ß en la autopsia. Entre las manifestaciones adicionales se hallan la diabetes insípida, el hipogonadismo, la atrofia óptica y la sordera neurológica.

Diabetes mellitus gestacional.
Durante muchos años, la DMG ha sido definida como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que se inicia durante el embarazo. Aunque la mayoría de los casos se resuelve con el parto, la definición se aplicaba independientemente de que la condición persistiese o no después del embarazo y no excluye la posibilidad de que la intolerancia a la glucosa no reconocida pueda haber comenzado, precedido o aparecido en forma concomitante con el embarazo. Esta definición facilitó una estrategia uniforme para la detección y la clasificación de la DMG pero sus limitaciones han sido reconocidas durante muchos años. A medida que la epidemia actual de obesidad y diabetes ha llevado a más casos de diabetes tipo 2 en las mujeres en edad fértil, el número de embarazadas con diabetes tipo 2 no diagnosticada ha aumentado. Después de las deliberaciones en el período 2008-2009, International Asociation of Diabetes y Pregnancy Study Groups (IADPSG), un grupo de consenso internacional con representantes de múltiples organizaciones de obstetricia y diabetes, incluyendo la American Diabetes Association (ADA), ha recomendado que las mujeres de alto riesgo en las que se halló diabetes en su primera visita prenatal usando un criterio estándar reciban el diagnóstico de diabetes manifiesta, no gestacional. Aproximadamente el 7% de todos los embarazos (de 1 a 14%, dependiendo de la población estudiada y las pruebas de diagnóstico empleadas) se ven complicados por la DMG, lo que resulta en más de 200.000 casos anuales.

Categorías de mayor riesgo de diabetes

En 1997 y 2003, el Expert Commitee on Diagnosis and Classification of Diabetes mellitus (Comité de Expertos para el Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus) reconoció un grupo intermedio de personas cuyos niveles de glucosa no cumplen con los criterios de diabetes, pero que sin embargo son más elevados que los considerados normales. Esta condición se define como alteración de la glucosa en ayunas (AGA) cuando los niveles de glucemia van de 100 mg/dl a 125 mg/dl o la prueba de tolerancia oral de glucosa muestra glucemias de 140 mg/dl a 199 mg/dl (IGA).

A las personas con AGA y/o IGA se las ha catalogado como prediabéticas, lo que indica el riesgo relativamente elevado de desarrollar DM en el futuro. La AGA y la IGA no deben ser consideradas entidades clínicas en sí mismas, sino más bien un factor de riesgo de diabetes, como así de enfermedad cardiovascular. Ambos estados se asocian con obesidad (especialmente abdominal o visceral), dislipidemia con hipertrigliceridemia y/o y niveles  bajos de colesterol HDL e hipertensión. La intervención estructurada del estilo de vida con el objetivo a aumentar la actividad física y la pérdida del 5-10% del peso corporal, y el agregado de ciertos agentes farmacológicos han demostrado que previenen o retrasan el desarrollo de la DM en las personas con IGA.

Hasta la fecha, no ha quedado establecido cuál es el impacto potencial de este tipo de intervenciones para reducir la mortalidad o la incidencia de enfermedades cardiovasculares. Cabe señalar que para definir la IGA el informe del 2003 del Comité de Expertos de la ADA  redujo el punto de corte de la AGA de 110 mg/dl a 100 mg/dl, en parte para asegurarse de que la prevalencia de la AGA fuese similar a la de la IGA. Sin embargo, la OMS y muchas otras organizaciones de diabetes no adoptaron este cambio en la definición de AGA.

Como la HbA1C se usa más comúnmente para diagnosticar DM en personas con factores de riesgo, también identificará a las personas con mayor riesgo de desarrollar diabetes en el futuro. Al recomendar el uso de la A1C para diagnosticar la diabetes, el International Expert Committee, en su informe de 2009, hizo hincapié en la continuidad del riesgo de diabetes para todos los niveles de glucemia y no identifican formalmente las categorías intermedias de A1C equivalentes. El grupo hizo notar que las personas con niveles de A1C superiores al resultado "normal" de laboratorio, pero inferiores al punto de corte diagnóstico para diabetes (6,0 a 6,5%) tienen un riesgo muy elevado de desarrollar DM. De hecho, la incidencia de diabetes en personas con niveles de A1C en este rango es 10 veces mayor que en las personas con niveles más bajos. Sin embargo, el rango 6,0-6,5% no identifica a un número importante de pacientes con AGA y/o IGA.

Los estudios prospectivos indican que las personas dentro del rango de A1C de 5,5-6.0% tienen una incidencia acumulada de diabetes en 5 años de 12 a 25%, la cual es apreciablemente más elevada (3 a 8 veces)  que la incidencia en la población general de EE.UU. El análisis de los datos nacionales representativos de una encuesta, la National Health and Nutrition Examintation Survey (NHANES) indica que el valor de A1C que mejor identifica a la mayoría de las personas con AGA o IGA es el de 5,5 y 6,0%. Por otra parte, el análisis de la regresión lineal de estos datos indica que en la población adulta no diabética, la GA de 110 mg/dl corresponde a un nivel de A1C de 5,6%, mientras que la glucemia una ayunas de 100 mg/dl corresponde a una A1C de 5,4% (comunicación personal de Ackerman).

Finalmente, la evidencia del Diabetes Prevention Program (DPP), en el que la media de A1C fue del 5,9%, indica que en las personas con A1C superiores o inferiores a 5,9% las intervenciones preventivas son eficaces. Por estas razones, el nivel de A1C más adecuado por encima del cual es conveniente iniciar intervenciones preventivas probablemente sea el de 5.5-6%.

Así como la GA y la glucemia 2 horas posprandial son un tanto arbitrarias para definir el límite inferior de una categoría intermedia de A1C, el riesgo de diabetes con cualquier medida o sustituto de la glucemia es un continuo, extendiéndose mucho en los rangos normales. Al  maximizar la equidad y la eficiencia de las intervenciones preventivas, el punto de corte de la A1C debe equilibrar los costos de la "negativos falsos"(no se identifican las personas los que van a desarrollar diabetes) en contra de los costos de los “positivos falsos" (identificación falsa con la consiguiente aplicación de recursos de intervención en individuos en los que no se va a desarrollar diabetes).

En comparación con el punto de corte de la GA de 100 mg/dl, el punto de corte del nivel de A1C de 5,7% es menos sensible pero más específico y tiene un pronóstico positivo de mayor valor para identificar a las personas con riesgo de desarrollar diabetes. Un gran estudio prospectivo halló que un punto de corte del 5,7% tiene una sensibilidad del 66% y una especificidad del 88% para identificar la incidencia de diabetes en los 6 años siguientes.

El análisis de la curva ROC basado en el estudio NHANES (1999-2006) la A1C de 5,7% tiene una sensibilidad moderada (39-45%) pero una especificidad elevada (81-91%) para identificar los casos de AGA (GA >100 mg/dl) o intolerancia a la glucosa (glucosa a las 2 horas >140 mg/dl) (comunicación personal de Ackerman). Otros análisis sugieren que un nivel de A1C de 5,7% se asocia con un riesgo de diabetes similar al de los participantes de alto riesgo del DPP (comunicación personal de Ackerman). Por lo tanto, es razonable considerar un rango de A1C de 5,7 a 6,4% para identificar a las personas con alto riesgo de diabetes futura y para quienes, si se desea, se puede aplicar el término prediabetes.

Las personas con A1C de 5.7 a 6.4% deben ser informadas de su mayor riesgo de diabetes y de enfermedades cardiovasculares y ser asesorados sobre las estrategias efectivas, tales como la pérdida de peso y la actividad física. Al igual que con las mediciones de la glucosa, el continuum de riesgo es curvilíneo, por lo que al aumentar el nivel de A1C, el riesgo de diabetes aumenta en forma desproporcionada.

En consecuencia, las intervenciones deben ser más intensas y el seguimiento debe prestar especial atención a las personas con A1C >6,0%, quienes deben ser consideradas en riesgo muy elevado. Sin embargo, así como un individuo con una GA de 98 mg/dl puede no tener un riesgo despreciable de diabetes, las personas con niveles de A1C <5,7% pueden tener riesgo de diabetes, dependiendo del nivel de A1C y la presencia de otros factores de riesgo (obesidad, historia familiar).

La evaluación de los pacientes en riesgo se debe hacer la evaluación de los factores de riesgo globales, tanto para la diabetes como para las enfermedades cardiovasculares. Los estudios de detección y el asesoramiento sobre el riesgo de diabetes siempre deben hacerse dentro del contexto de las comorbilidades del paciente, la esperanza de vida, la capacidad personal para participar en el cambio del estilo de vida y las metas saludables generales.

Criterios diagnósticos de diabetes mellitus

Durante décadas, el diagnóstico de la diabetes se ha hecho sobre la base de la glucosa, ya sea la GA o la sobrecarga oral de glucosa de 75 g. En 1997, el primer Comité de Expertos sobre el Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus revisó los criterios de diagnóstico, usando la asociación observada entre la GA y la presencia de retinopatía, como factor clave para identificar el umbral de la glucosa. El Comité examinó los datos de 3 estudios epidemiológicos transversales que evaluaron la retinopatía mediante fotografías del fondo de ojo o la oftalmoscopia directa y la GA, la glucemia 2 horas posprandial y la A1C. Estos estudios demostraron que la glucemia por debajo de la cual había una baja prevalencia de retinopatía y sobre la cual dicha prevalencia era mayor mostraba un aspecto lineal. Los decilos de las 3 medidas en que la retinopatía comenzó a aumentar son los mismos para cada medida dentro de cada población. Por otra parte, los valores de glucemia por encima de los cuales se observa un aumento la retinopatía fueron similares entre las poblaciones. Estos análisis ayudaron a informar a un punto corte de diagnóstico de la GA nuevo, ≥126 mg/dl, y confirmó el valor diagnóstico de la glucemia a las 2 horas después de comer ≥200 mg/dl.

A1C es un indicador ampliamente utilizado de glucemia crónica, reflejando la glucemia promedio de de lapso de 2-3 meses. La prueba representa un papel crítico en el manejo del paciente con diabetes, ya que se correlaciona bien con las complicaciones microvasculares y, en menor medida, con las macrovasculares; además, es ampliamente utilizada como biomarcador estándar del manejo adecuado de la glucemia. Los comités de expertos anteriores no recomiendan el uso de la A1C para el diagnóstico de diabetes, en parte debido a la falta de la estandarización de la prueba. Sin embargo, los ensayos de A1C están actualmente muy estandarizados de modo que sus resultados pueden ser uniformemente aplicados tanto en el tiempo como en todas las poblaciones.

En su informe reciente, el International Expert Committee, después de una extensa revisión de la evidencia establecida y de la recientemente aparecida, recomendó el uso de la A1C para el diagnóstico de diabetes, con un umbral ≥6,5%, decisión aceptada por la ADA. El punto de corte diagnóstico de A1C de 6,5% se asoció con un punto de inflexión para la prevalencia de la retinopatía, como así el umbral diagnóstico de la GA y la glucemia posprandial. La prueba diagnóstica debe realizarse usando un método certificado por el National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) y estandarizado o definido por el Diabetes Control and Complications Trial, Los estudios de A1C realizados hasta el momento no son lo suficientemente precisos para avalar su aplicación para el diagnóstico.

No hay una lógica inherente al uso de marcadores más crónicos en comparación con marcadores agudos de alteraciones glucémicas, sobre todo porque la A1C es ya ampliamente conocida por los médicos como un marcador del control de la glucosa. Por otra parte, la A1C tiene varias ventajas sobre la GA, incluyendo una mayor comodidad, ya que no se requiere ayuno, la evidencia muestra una mayor estabilidad preanalítica y menor variablidad diaria durante los períodos en los que la persona está bajo la acción del estrés y la enfermedad. Estas ventajas, sin embargo, están contrarrestadas por el mayor costo, la disponibilidad limitada de la prueba de A1C en ciertas regiones del mundo en desarrollo, y la incompleta correlación entre la HbA1c y la glucosa promedio en algunas personas.

Por otra parte, la A1C puede ser engañosa en los pacientes con ciertas formas de anemia y hemoglobinopatías, quienes también pueden tener características étnicas o geográficas particulares. Para los pacientes con hemoglobinopatías pero con una eritropoyesis normal, como la anemia de células falciformes, se debe utilizar una prueba de A1C sin interferencia de hemoglobinas anormales. En el caso de un recambio anormal de eritrocitos como en las anemias hemolíticas y ferropénicas, el diagnóstico de diabetes debe emplear ex clusivamente los criterios basados en la glucemia.

Los criterios ya establecidos para la glucosa para el diagnóstico de diabetes siguen siendo válidos e incluyen las GA y la glucemia 2 horas posprandial. Por otra parte, los pacientes con hiperglucemia grave, como los que presentan síntomas clásicos graves de hiperglucemia o crisis hiperglucémica pueden seguir siendo diagnosticados con glucemias tomadas al azar (≥200 mg/dl). Es probable que en tales casos, el médico también determine la A1C como parte de la evaluación inicial de la gravedad de la diabetes. Sin embargo, en la diabetes de evolución rápida, como la de algunos niños con diabetes tipo 1, la A1C no puede estar significativamente elevada a pesar del cuadro de diabetes franca.

Así como hay menos del 100% de concordancia entre la GA y la glucemia 2 horas posprandial, no hay plena concordancia entre la A1C y la glucosa. El análisis de los datos del NHANES indican que, teniendo en cuenta el cribado universal de los no diagnosticados, el punto de corte de A1C ≥6.5% identifica un tercio menos de los casos de diabetes no diagnosticada que un punto de corte de GA ≥126 mg/dl. Sin embargo, en la práctica, una gran parte de la población con diabetes tipo 2 sigue ignorante de su condición. Por lo tanto, es concebible que la menor sensibilidad de la A1C con el punto de corte designado sea compensada por la mayor practicidad de la prueba mientras que la aplicación más amplia de una prueba más conveniente (A1C) puede en realidad aumentar el número de diagnósticos.

Se necesita más investigación para caracterizar mejor a los pacientes cuyo estado glucémico puede ser clasificado de manera diferente por dos pruebas diferentes (por ej., GA y A1C), obtenidas en momentos cercanos. Tal discordancia puede surgir de la variabilidad de la medición, los diferentes momentos de la toma de la muestra, o porque la A1C, la GA y la glucemia posprandial tienen diferentes procesos fisiológicos.

Ante un nivel de A1C elevado pero con una GA "no diabética" puede existir la probabilidad de un nivel de glucosa postprandial mayor o de mayores tasas de glicación para un determinado grado de hiperglucemia. En la situación opuesta (GA elevada con A1C por debajo del límite de diabetes), puede haber un aumento de la producción de glucosa hepática o tasas reducidas de glicación.

Como con la mayoría de las pruebas de diagnóstico, un resultado que diagnostica diabetes debe ser repetido, con el fin de descartar un error de laboratorio, a menos que el diagnóstico sea claro en el terreno clínico, como por ejemplo, un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica. Para la su confirmación, es preferible repetir la misma prueba, ya que habrá una mayor probabilidad de concurrencia. Por ejemplo, si la A1C es de 7,0% y el resultado de la repetición es 6,8%, se confirma el diagnóstico de diabetes. Sin embargo, hay casos en los que en el mismo paciente se dispone de los resultados de dos pruebas diferentes (por ej., GA y A1C). En esta situación, si las dos pruebas diferentes están por encima de los umbrales de diagnóstico, el diagnóstico de diabetes queda confirmado.

Cuando se dispone de dos pruebas para un mismo individuo y los resultados son discordantes, se debe repetir la prueba cuyo resultado está por encima del punto de corte diagnóstico; el diagnóstico se hace sobre la base de la prueba confirmada. Es decir, si un paciente cumple con los criterios de diabetes con dos pruebas de A1C (dos resultados ≥6,5%) pero con glucemias en ayunas <126 mg / dl, o viceversa, esa persona debe ser considera diabética. Es cierto que, en la mayoría de las circunstancias, es probable que la prueba "no diabética" esté en una cifra muy cercana al umbral que define la diabetes.

Dado que en todas las pruebas hay una variabilidad preanalítica y analítica, también es posible que al repetir una prueba cuyo resultado fue superior al umbral de diagnóstico, el segundo valor sea inferior al usado para el diagnóstico. Esto es menos probable para la A1C y un poco más probable para la GA, y muy probable para la glucemia 2 horas posprandial. A menos que haya un error de laboratorio, estos pacientes son propensos a que los resultados de las la pruebas estén cerca de los márgenes del umbral diagnóstico. El médico puede optar por seguir al paciente de cerca y repetir las pruebas a los 3-6 meses. La decisión acerca de cuál prueba se usará para evaluar a un paciente queda a criterio del médico tratante.

Quizás más importante que la elección de la prueba diagnóstica es la elección del momento en que se realizará. Hay evidencia desalentadora que indica que a muchos pacientes en riesgo no se les realizan las pruebas correspondientes ni reciben el asesoramiento adecuado, tanto para esta enfermedad cada vez más común como para el factor de riesgo cardiovascular que frecuentemente la acompaña.

Diagnóstico de diabetes gestacional

La DMG conlleva riesgos para la madre y el recién nacido. El estudio Hyperglucemia and Adverses Pregnancy Outcomes (HAPO), un estudio epidemiológico multinacional a gran escala de mujeres embarazadas (~25.000) demostró que el riesgo de efectos adversos maternos, fetales y neonatales aumentan continuamente en función de la glucemia materna en las semanas 24 a 28, incluso dentro de los rangos que antes se consideraban normales para el embarazo. Para la mayoría de las complicaciones, no hay umbral de riesgo.

Estos resultados han llevado a una reconsideración cuidadosa de los criterios para el diagnóstico de DMG. Después de las deliberaciones durante el período 2008-2009, el IADPSG, un grupo de consenso internacional con representantes de varias organizaciones obstétricas y de diabetes, incluida la ADA, desarrolló recomendaciones revisadas para el diagnóstico de DMG. El grupo recomendó que todas las mujeres que no saben que tienen diabetes deben someterse a una prueba de sobrecarga de de 75 g de glucosa a las 24-28 semanas de gestación. Por otra parte, el grupo desarrolló puntos de corte diagnósticos para la GA y las glucemias a las 1 y2 horas posprandial, que transmite un riesgo relativo de resultados adversos de al menos 1,75 en comparación con las mujeres con niveles promedio de glucosa en el estudio HAPO.

Estos nuevos criterios aumentan significativamente la prevalencia de DMG, principalmente porque para hacer el diagnóstico es suficiente un solo valor anormal y no dos. La ADA reconoce el significativo aumento anticipado en la incidencia de DMG utilizando estos criterios diagnósticos y es sensible a las preocupaciones acerca de la "medicalización" de los embarazos previamente clasificados en la forma habitual. Estos criterios diagnósticos están introduciendo cambios en el contexto del preocupante aumento en todo el mundo de la obesidad y las tasas de diabetes, con la intención de optimizar los resultados en las madres y sus bebés.

Es cierto que hay pocos datos de ensayos clínicos aleatorizados sobre las intervenciones terapéuticas en mujeres con diagnóstico actual de DMG sobre la base de un solo valor de glucemia por encima del punto de corte especificado (en contraste con los criterios anteriores que estipulan por lo menos dos valores anormales).

Se esperan mayores beneficios de los ensayos de intervención enfocada en las mujeres con hiperglucemias más leves que las identificadas con los criterios anteriores. Todavía no está claro cuál es la frecuencia del seguimiento y el monitoreo de la glucemia, pero tienden a ser menos intensivos en las mujeres diagnosticadas con los criterios anteriores. Se necesitan estudios adicionales con un buen diseño clínico para determinar la intensidad del monitoreo y el tratamiento óptimos de las mujeres con diagnóstico de DMG por los nuevos criterios (que no han cumplido con la definición previa de DMG).

Es importante tener en cuenta que el 80-90% de las mujeres en ambos estudios de DMG leve (cuyos valores de glucosa se superponen con los umbrales recomendados en este documento) podrían ser manejadas solamente con cambios en el estilo de vida.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.

*La segunda parte de este documento (Tratamiento) sería publicada dentro de 15 días.