Aproximadamente el 15% al 20% de los pacientes con enfermedad de Kawasaki (EK) tendrán persistencia o recrudecimiento de la fiebre después del tratamiento inicial con inmunoglobulina intravenosa (IgIV). La resistencia a la IgIV es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de lesiones en las arterias coronarias (LACs), y la identificación temprana de los pacientes con riesgo de resistencia podría permitir la administración oportuna de otros tratamientos antiinflamatorios.
Estudios recientes han reportado sistemas de puntuación que predicen inicialmente a los pacientes resistentes a la IgIV con diagnóstico de EK. Ha habido varios informes que sugieren que la administración de esteroides puede reducir la fiebre y prevenir las complicaciones coronarias en los pacientes con EK sin efectos adversos aparentes. Por lo tanto, el tratamiento con corticosteroides para la EK ha sido reconsiderado, y el uso de esteroides para los casos resistentes a IgIV está aumentando. Un informe previo examinó el mecanismo biológico que subyace al efecto de la terapia con un pulso de metilprednisolona (MPIV) en combinación con IgIV como tratamiento primario de los pacientes posiblemente resistentes a la IgIV, e informó que la terapia de combinación de MPIV-más-IgIV (MPIV + IgIV) suprimió más profunda y ampliamente la transcripción inflamatoria que el tratamiento con IgIV sola. Newburger y col. reportaron que no hubo diferencias significativas en los resultados clínicos entre los pacientes tratados con MPIV + IgIV o con IgIV sola. Sin embargo, su informe se basó en el estudio de todos los pacientes con EK. El presente estudio examinó la seguridad y eficacia de la terapia combinada con MPIV + IgIV en pacientes con predicción de resistencia a la IgIV.
Métodos
Sujetos
Los sujetos de estudio fueron los pacientes diagnosticados con EK aguda en el Departamento de Pediatría del Hospital de la Universidad de Kitasato, Japón, entre abril del 2007 y noviembre del 2010. Todos los pacientes consecutivos diagnosticados con EK fueron invitados a participar; la tasa de consentimiento fue del 100%. Todos los pacientes eran japoneses y cumplían los Criterios de las Guías de Diagnóstico para EK (5° Revisión) publicados por el Comité de Investigación sobre Enfermedad de Kawasaki de Japón. Los criterios de elegibilidad incluyeron tener 5 de los 6 criterios clínicos. Los criterios de exclusión incluyeron el diagnóstico previo de EK y la presencia de una LAC antes del tratamiento inicial. Además, los pacientes que recibieron tratamiento con esteroides antes de ser diagnosticados con EK también fueron excluidos del estudio. El Comité de Ética del Hospital Universitario Kitasato aprobó el estudio y se obtuvo consentimiento informado por escrito de los padres de todos los sujetos de acuerdo a las directrices de la junta de revisión institucional.
Protocolo
Se previó que los pacientes con EK podían ser sensibles o resistentes a la IgIV utilizando el sistema de puntuación Egami al momento del diagnóstico. Se decidió utilizar el puntaje Egami, ya que los autores evaluaron la abundancia de transcripción entre los pacientes que recibieron tratamiento con MPIV + IgIV o IgIV sola en un estudio previo. El valor del punto de corte del sistema de puntuación Egami es ≥ 3puntos (78% de sensibilidad y76% de especificidad; Tabla 1).
Tabla 1: Sistema de Puntuación Egami
Los pacientes con predicción de respuesta a la IgIV recibieron ya sea IgIV sola (2 g/kg durante 24 horas) o aspirina sola. Los pacientes con predicción de resistencia a la IgIV fueron aleatoriamente asignados a recibir MPIV + IgIV (grupo MPIV + IgIV) o IgIV sola (grupo solo IgIV), utilizando una lista de números aleatoria. Ambos grupos de tratamiento recibieron la IgIV a 2 g/kg durante 24 horas. El grupo MPIV + IgIV recibió tratamiento con MPIV (30mg/kg, 1 dosis) durante 2 horas antes de recibir tratamiento con IgIV. Se utilizó heparina (10 U/kg/h, en infusión continua) concomitantemente desde 2 horas antes del inicio del tratamiento con MPIV y luego durante 24 horas. Además, todos los pacientes recibieron una dosis estándar de 30 mg/kg de ácido acetilsalicílico (AAS) cada 8 horas hasta que estuvieron afebriles durante 36 horas, luego recibieron 5 mg/kg/ día como dosis simple. Cada curso de tratamiento se inició al momento del diagnóstico de la EK.
Medidas de resultado
La resistencia al tratamiento se definió por la fiebre persistente o reemergente (temperatura axilar ≥ 37,5° C) a las 36 horas después de la finalización de los tratamientos iniciales. Los pacientes que mostraron un descenso de la fiebre a las 36 horas fueron dados de alta desde el hospital en ese momento. Todos los pacientes resistentes al tratamiento inicial recibieron un tratamiento adicional con IgIV (2 g/kg en 24 horas) a las 36 horas luego de la finalización del tratamiento inicial. Los pacientes que no respondieron con eficacia al segundo curso de la terapia, fueron tratados con infliximab o con MPIV + IgIV como tratamiento de tercera línea. Se realizaron pruebas de laboratorio y ecocardiogramas en todos los pacientes antes del tratamiento, a las 36 horas y al mes después del final del tratamiento. Los ecocardiogramas fueron leídos por un revisor cegado a la asignación del tratamiento, pero no al punto de tiempo. La presencia de LACs se diagnosticó en base al puntaje z del tronco principal de la arteria coronaria izquierda (TPI), de la arteria coronaria descendente anterior izquierda proximal (DAI), y de la arteria coronaria derecha (ACD).
El objetivo principal de la eficacia del tratamiento fue que los pacientes estuvieran sin fiebre (< 37,5° C) por lo menos 36 horas después de la finalización del tratamiento inicial. Además se comparó la duración de la fiebre (duración total de la fiebre y número de días calculados después de terminar el primer tratamiento), las mediciones de laboratorio de los marcadores de vasculitis (recuento de glóbulos blancos, porcentaje de neutrófilos, recuento de plaquetas, concentración de albúmina, aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], bilirrubina total y niveles de proteína C reactiva [PCR]), y los puntajes z de las arterias coronarias entre los grupos de tratamiento.
La seguridad del tratamiento se evaluó por la ocurrencia de efectos adversos definidos prospectivamente y documentados en el registro médico diario por las enfermeras. La temperatura corporal < 36° C (temperatura axilar) se definió como hipotermia, la frecuencia cardíaca < 60 latidos por minuto (por monitorización electrocardiográfica) como bradicardia, y la presión arterial sistólica ≥ 120 mmHg (mediante manómetro pediátrico) como hipertensión. Todos los datos se expresaron por la comparación de los grupos MPIV + IgIV vs. sólo IgIV.
Análisis estadístico
Los datos se presentan como medianas +/- rangos intercuartílicos (RIC) o medias +/- DE para las variables continuas. El análisis estadístico para las diferencias en todos los valores se llevó a cabo con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las asociaciones entre pares de variables categóricas se compararon mediante prueba de x2 de 2 lados. El puntaje z y el valor del RIC a partir de una dimensión estándar de la arteria coronaria se calcularon a partir del área de superficie. Todos los valores de P fueron de 2 colas. Un valor de P < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. El tamaño de la muestra se calculó mediante el programa PASE 2008. En base a reportes previos, se predijo la observación de una tasa de respuesta del 25% cuando los pacientes fueron tratados con IgIV sola y del 80% al 100% tras la administración de MPIV + IgIV. En este estudio, para lograr una diferencia del 55% entre las tasas de respuesta de los 2 grupos, con una potencia del 90% y un nivel de significación de 0.01, fueron necesarios 22 pacientes en cada grupo. Se utilizó una prueba de x2 de dos caras no corregida para evaluar la hipótesis nula.
Resultados
Población de pacientes
Se incluyeron en el estudio 122 pacientes con EK. La cohorte de pacientes incluyó a 74 niños y 48 niñas con una mediana +/- RIC de edad de 3,4 +/- 0,5 años. Cuarenta y ocho pacientes con EK fueron asignados al grupo de predicción de resistencia a la IgIV (39,3%) en base a la puntuación Egami al momento del diagnóstico. Sesenta y ocho pacientes en el grupo con predicción de respuesta a la IgIV recibieron tratamiento con IgIV, y 6 pacientes fueron tratados solo con AAS (se realizó tratamiento con AAS solo en los pacientes cuyos tutores no aceptaron el tratamiento con IgIV o cuya fiebre disminuyó antes del tratamiento). Los pacientes en el grupo con predicción de resistencia a la IgIV fueron asignados al azar al tratamiento con MPIV + IgIV (n = 22) o IgIV sola (n=26). Ninguno de los pacientes fue tratado con esteroides antes de ser diagnosticados con EK.
Los pacientes en el grupo con predicción de resistencia a la IgIV tuvieron una media de duración de la enfermedad más corta al momento del diagnóstico (grupo con predicción de respuesta a la IgIV vs. grupo con predicción de resistencia a la IgIV, mediana +/- RIC: 5,0 +/- 1,0 vs. 4,0 +/- 0,5; media +/- DE: 4,8 +/- 1,6 vs. 3,9 +/- 1,2 días, P = 0,001), un mayor secuestro de neutrófilos (66,6 +/- 12,8 vs. 66,9 +/- 14,6%, P = 0,001), una menor nivel medio de albúmina sérica (3,8 +/- 0,2 vs. 3,6 +/- 0,4 mg/dl, P = 0,03), un mayor nivel sérico de AST (35,5 +/-11,6 vs. 59,5 +/- 6,3 UI/L, P = 0,001), nivel sérico de ALT (18,5 +/- 11,9 vs. 90,5 +/- 86,4 UI/L, P = 0,001), de bilirrubina total (0,4 +/- 0,1 vs. 0,9 +/- 0,6 mg/dl, P = 0,001) y mayor nivel sérico de PCR (5,5 +/- 3,3 vs. 9,2 +/- 3,3 mg/dl, P = 0,002) en comparación con los pacientes del grupo con predicción de respuesta a la IgIV. El puntaje z de la dimensión de la arteria coronaria del grupo con predicción de resistencia a la IgIV fue mayor en algunos segmentos que en el grupo con predicción de respuesta a la IgIV (grupo con predicción de respuesta a la IgIV vs. grupo con predicción de resistencia a la IgIV, mediana +/- RIC: TPI 0,7 +/- 0,5 vs. 0,8 +/- 1,0, P = 0,037, DAI 1,2 +/- 0,8 vs. 1,6 +/- 1,3 vs, P = 0,038, ACD 1,4 +/- 0,6 vs. 1,8 +/- 1,0 vs, P < 0.001; media +/- DE: TPI 0,7 +/- 0,1 vs. 1,2 +/- 1,2, DAI 1,2 +/- 0,2 vs. 2,2 +/- 0,4, ACD 1,4 +/- 0,1 vs. 2,4 +/- 0,4).
No hubo diferencias significativas en cualquiera de los parámetros examinados entre los pacientes asignados al azar a los grupos MPIV + IgIV e IgIV sola dentro del grupo con predicción de resistencia a la IgIV al momento del diagnóstico. Tampoco se observaron diferencias en los puntajes z entre los dos grupos al momento del diagnóstico (mediana +/- RIC: TPI 0,9 +/- 1,0 vs. 1,0 +/- 1,0, P = 0.58, DAI 1,4 +/- 0,9 vs. 1,4 +/- 1,2, P =0.28, ACD 1,9 +/- 0,8 vs. 2,0 +/- 1,0, P = 0,11; media +/- DE: TPI 1,1 +/- 1,4 vs 1,3 +/- 1,5, DAI 1,4 +/- 1,3 vs. 1,5 +/- 1,2, ACD 1,5 +/- 1,2 vs. 2,2 +/- 1,3).
Eficacia del tratamiento
El objetivo principal para el examen de la eficacia del tratamiento fue que los pacientes estuvieran sin fiebre (< 37,5° C) por al menos 36 horas después de la finalización del tratamiento inicial. Sesenta y dos de los pacientes con predicción de respuesta a la IgIV por la puntuación Egami respondieron al tratamiento inicial con IgIV, y 20 de 26 pacientes con predicción de falta de respuesta a la IgIV fueron resistentes al tratamiento inicial con IgIV (sensibilidad del 77%, especificidad del 91,1%). El tratamiento fue efectivo en 19 de 22 pacientes (86,4%) en el grupo MPIV + IgIV en comparación con 6 de 26 pacientes (23,1%) en el grupo con IgIV sola en los pacientes con predicción de resistencia a la IgIV (P < 0.001). Veinte pacientes en el grupo con IgIV sola (76,9%) no respondieron a la IgIV inicial y tuvieron que recibir un segundo curso de tratamiento (IgIV: 16 casos; MPIV + IgIV: 2 casos; pulso de MPIV por 3 días: 2 casos). Dieciséis de estos pacientes (80%) requirieron terapia de tercera línea (IgIV: 1 caso; MPIV + IgIV: 1 caso; pulso de MPIV por 3 días: 7 casos; terapia con infliximab en única dosis: 7 casos). La mediana de duración de la fiebre después del inicio del tratamiento fue de 1,0 +/- 0,5 días en el grupo MPIV+ IgIV, en comparación con 7,0 +/- 3,3 días en el grupo con IgIV sola (P < 0,001). El grupo MPIV + IgIV también tuvo una duración total más corta de la fiebre en comparación con el grupo de IgIV sola (6.0 +/- 1.5 vs. 12.0 +/- 2.8 días, P < 0,001). La mediana de temperatura mínima a las 36 horas después del tratamiento inicial en el grupo MPIV + IgIV fue de 36,3 +/- 0,5°C en comparación con 37,7 +/- 0,5° C en el grupo con IgIV sola (P < 0,001).
A las 36 horas después del tratamiento inicial, los pacientes en el grupo MPIV + IgIV tuvieron recuentos de neutrófilos significativamente más bajos (secuestro: 49.1 +/- 17.2 vs. 59.8 +/- 14,3%, P = 0,05; recuento: 4291,0 +/- 2284,9 vs. 7749.9 +/- 2848.2/µL, P = 0,04), una mayor nivel de albúmina sérica (3.2 +/- 0.3 vs. 2,9 +/- 0,3 mg/dl, P = 0,001), y un menor nivel de PCR (2,4 +/- 1,4 vs. 6,3 +/- 1,9 mg/dl, P = 0,003) que aquellos en el grupo con IgIV sola. La bilirrubina total y los niveles de AST y ALT en el grupo MPIV + IgIV se normalizaron inmediatamente después del tratamiento.
Resultados en las arterias coronarias
Los puntajes z de la dimensión de las arterias coronarias al momento del diagnóstico no fueron significativamente diferentes entre los grupos con IgIV sola y MPIV + IgIV dentro de los pacientes con predicción de resistencia a la IgIV. Las evaluaciones de seguimiento mediante ecocardiografía 36 horas después de la finalización del tratamiento inicial mostraron que los puntajes z en el TPI y la ACD fueron significativamente menores en el grupo con MPIV + IgIV que en el grupo con IgIV sola (mediana +/- RIC: TPI 0,3 +/- 0,8 vs. 1,2 +/- 1,6 vs, P = 0,039; DAI 1,4 +/- 0,6 vs. 1,5 +/- 1,7; ACD 1,1 +/- 0,8 vs. 2,7 +/- 1,6, P = 0,016; media +/- DE: TPI 0,6 +/- 1,2 vs. 2,4 +/- 3,4, DAI 1,1 +/- 1,2 vs 3,2 +/- 4,4, ACD 1,4 +/- 1,2 vs. 3,8 +/- 4,5). El puntaje z en el TPI también fue significativamente menor en el grupo con MPIV + IgIV que en el grupo con IgIV sola al mes después del final del tratamiento inicial (mediana +/- RIC: TPI 0,5 +/- 0,3 vs. 0,8 +/- 0,8, P = 0,043; DAI 0,6 +/- 0,3 vs. 1,1 +/- 1,3; ACD 1,4 +/- 0,6 vs. 1,9 +/- 1,2; media +/- DE: TPI 0,4 +/- 0,6 vs. 1,5 +/- 2,3 vs, DAI 0,7 +/- 0,5 vs. 2,3 +/- 3,5, ACD 1,4 +/- 0,9 vs. 2,9 +/- 3,7). No hubo diferencias significativas en los puntajes z de la DAI y la ACD 1 mes después del tratamiento entre los 2 grupos. El número de pacientes que tuvieron puntajes z ≥ 2,5 al mes fue de 2 de 22 pacientes (9,1%) en el grupo MPIV + IgIV y de 10 de 26 pacientes (38,5%) en el grupo con IgIV sola (P = 0,04). Además, 10 de 20 pacientes (50%) que mostraron resistencia al tratamiento inicial con IgIV en el grupo con IgIV sola tuvieron puntajes z ≥ 2,5 al mes.
Efectos adversos relacionados con el tratamiento con MPIV + IgIV
Dos pacientes en el grupo MPIV + IgIV tuvieron fiebre recurrente 24 horas después de recibir tratamiento con MPIV + IgIV. Sin embargo, estos pacientes no recibieron ningún tratamiento adicional debido a que la fiebre disminuyó en las 6 horas siguientes. Tres pacientes tuvieron fiebre recurrente 36 horas después de recibir tratamiento con MPIV + IgIV (13,6%). Estos pacientes fueron juzgados como resistentes al tratamiento con MPIV + IgIV, y recibieron terapia adicional con IgIV. Ninguno de estos pacientes desarrolló LACs.
La tasa de efectos adversos en el grupo MPIV + IgIV fue significativamente mayor que en el grupo con IgIV sola (tasa de efectos adversos: 27,3% vs. 8,5%, P = 0,04). Seis pacientes desarrollaron hipotermia (temperatura axilar: 35,0 - 36,0° C, 27,3%), y 2 de estos pacientes (9,1%) presentaron bradicardia (< 60 latidos por minuto) e hipertensión (presión arterial sistólica > 120 mm Hg) durante el tratamiento con MPIV + IgIV. Estos efectos adversos fueron transitorios y desaparecieron dentro de las 36 horas. No se produjeron otros efectos adversos graves (por ejemplo, reacción a la infusión) en ninguno de los pacientes.
Discusión
Aproximadamente 15% al 20% de los pacientes con EK no responden al tratamiento inicial con IgIV, y estos pacientes se encuentran en un mayor riesgo de LACs. Es importante identificar a estos pacientes, ya que podrían beneficiarse con un tratamiento inicial más agresivo. Los pacientes resistentes a la IgIV pueden ser identificados al momento del diagnóstico de EK utilizando el sistema de puntuación Egami. Los autores evaluaron la eficacia y la seguridad de Ia terapia con MPIV + IgIV como principal tratamiento de los pacientes con predicción de resistencia a la IgIV en un estudio prospectivo.
La dosis del pulso de metilprednisolona utilizada en este estudio fue específicamente elegida para evitar la potencial toxicidad, mientras se inhiben muchas de las respuestas inflamatorias que se piensa median la vasculitis asociada a la EK. Aunque un estudio anterior indicó que la administración de prednisolona oral fue menos eficaz en los pacientes con EK que el AAS, se administró un pulso de metilprednisolona como única dosis en el estudio actual porque la administración de un solo pulso de metilprednisolona resulta en una breve vida media en suero, pero ofrece profundos y prolongados efectos antiinflamatorios. Además, los efectos y el mecanismo molecular del tratamiento con MPIV + IgIV para los pacientes con predicción de resistencia a la IgIV fueron evaluados previamente en un estudio, y el mismo demostró que este tratamiento es efectivo para disminuir la expresión de la inflamación relacionada con transcriptasas.
Los pacientes con MPIV + IgIV tuvieron una menor duración de la fiebre y una normalización más rápida de los neutrófilos, de los niveles de albúmina sérica, y de los niveles séricos de PCR que en el grupo con IgIV sola en el estudio actual. La mejoría de los neutrófilos y la PCR puede indicar que los mediadores de la inflamación fueron bien controlados por el tratamiento. La disrrupción de la función del endotelio vascular por los neutrófilos activos es fundamental en la patogénesis de la EK aguda y puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de LACs. Varios estudios también han reportado que el tratamiento con IgIV suprime la actividad de los neutrófilos y regula su infiltración en los tejidos endoteliales. La normalización del nivel de albúmina sérica indica la resolución de la permeabilidad vascular. Por lo tanto, los resultados de este estudio indican que el tratamiento con MPIV + IgIV induce una inhibición más rápida de la inflamación de las células endoteliales vasculares que el tratamiento con IgIV sola. El grupo con MPIV + IgIV también tuvo menores puntajes z en varias arterias coronarias en comparación con el grupo con IgIV sola después del tratamiento. Debido a que la vasculitis está relacionada con el desarrollo de LACs, el tratamiento con MPIV + IgIV puede conducir a una mejora más rápida de la vasculitis, siendo más eficaz para prevenir el desarrollo de LACs.
Los efectos adversos relacionados con la terapia con MPIV + IgIV fueron confirmados como hipotermia (27,3%), bradicardia e hipertensión (9,1%). Sin embargo, estos efectos adversos fueron transitorios y no se observaron reacciones adversas graves. Tres pacientes en el grupo MPIV + IgIV fueron los casos de fiebre recurrente, y 2 de estos pacientes experimentaron una mejoría espontánea sin tratamiento adicional. Ninguno de estos pacientes desarrolló LACs.
Este estudio piloto tiene varias limitaciones. La puntuación Egami es altamente sensible y específica en los pacientes japoneses, pero su utilidad es poco clara en otros grupos étnicos. Los autores fijaron el estado afebril a las 36 horas después de la finalización del tratamiento inicial como el punto final de eficacia en este estudio. Sleeper y col. reportaron que hubo una diferencia entre los esteroides y el placebo en los puntajes z en cada punto de tiempo y que esto no fue diferente para la predicción de los grupos de alto y bajo riesgo. Aunque este estudio tuvo baja potencia para detectar el desarrollo de LACs, podría detectar diferencias clínicamente relevantes en estos resultados. El estudio actual no fue un estudio multicéntrico ciego. Por lo tanto, será necesario un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado por placebo para confirmar la seguridad y eficacia de este régimen de tratamiento.
Conclusión
Este estudio demostró que la terapia combinada con MPIV + IgIV, como una nueva estrategia para el tratamiento primario, es segura y efectiva para los pacientes con predicción de EK refractaria en base a la puntuación Egami.
Comentario: La enfermedad de Kawasaki puede presentar como complicación principal el desarrollo de lesiones de las arterias coronarias. En los pacientes con predicción de resistencia al tratamiento inicial con inmunoglobulina endovenosa el riesgo de complicaciones puede ser mayor. Resulta fundamental realizar un diagnóstico certero y oportuno de esta enfermedad a fin de disminuir el riesgo de lesión arterial, como así también nuevos estudios que avalen el uso del sistema de puntuación Egami y la terapia combinada con corticoides e IgIV en diversas poblaciones de pacientes con estas características.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol