Introducción

La hipertensión arterial (HTA) resulta de interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales que derivan en la activación o supresión de algún sistema involucrado en la regulación de la presión arterial (PA), lo que explica la gran variabilidad en las respuestas individuales a distintos antihipertensivos. Su rasgo principal es el aumento de la resistencia vascular periférica, por lo que los fármacos elaborados para su tratamiento producen algún efecto vasodilatador, entre ellos, los bloqueantes de los canales de calcio (BCC), los bloqueantes de los receptores alfa-adrenérgicos postsinápticos en neuronas simpáticas periféricas y los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Estos últimos incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) y los inhibidores directos de la renina (IDR).

Un metanálisis reciente de estudios aleatorizados y controlados informó que la monoterapia logra reducciones medias de la PA sistólica de 9.1 mm Hg y de 5.5 mm Hg de la PA diastólica (PAD); estos promedios enmascaran las amplias variaciones observadas, que oscilaron entre disminuciones de 10 a 20 mm Hg y respuestas nulas o, incluso, aumentos de la PA. Esto puede deberse a la promoción de mecanismos contrarreguladores en respuesta al descenso de la PA.

En caso de no lograr una respuesta terapéutica adecuada con la monoterapia, las opciones incluyen el aumento de la dosis, la sustitución del fármaco o la terapia combinada.

Aumento de la dosis

Esta opción es razonable si se ha demostrado una mayor eficacia antihipertensiva con el aumento de la dosis del agente en cuestión y si el costo no representa una barrera. La mayoría de los antihipertensivos tienen una curva de dosis-respuesta bastante plana, aunque en el caso de la amlodipina, el aumento de 5 a 10 mg sí arroja beneficios, pero la incidencia de edemas periféricos es dependiente de la dosis. La posibilidad de alcanzar valores adecuados de PA con la terapia combinada es muy superior respecto de esta estrategia.

Sustitución

Esta opción es aceptable sólo si no se logró eficacia antihipertensiva alguna en dosis razonables o ante la aparición de eventos adversos (EA) intolerables.

Fundamentos de la terapia combinada

La combinación de fármacos con efectos en distintos sistemas fisiológicos tendría un mayor impacto sobre la PA que la monoterapia y puede bloquear sus respuestas compensatorias. La HTA moderada a grave (PAS > 160 mm Hg, PAD > 100 mm Hg o ambas), presente en el 10% a 15% de los hipertensos, se asocia a riesgos significativamente mayores de eventos cardiovasculares (CV). Esta proporción aumenta con la edad y con el tiempo predomina el incremento de la PAS.

El JNC-7 recomienda comenzar el tratamiento de la HTA con 2 fármacos si la PAS se encuentra > 20 mm Hg por encima de la deseada o, en el caso de la PAD, > 10 mm Hg. Las recomendaciones europeas extienden esta indicación a PA más bajas asociadas con otros múltiples factores de riesgo, daño subclínico de órganos blanco, diabetes (DBT) o enfermedad renal o CV.

Una preocupación acerca de la terapia combinada es que induzca una hipotensión significativa, ya que la relación entre la magnitud del descenso de la PA y los resultados evolutivos de los pacientes con enfermedad coronaria (EC) muestra una curva en forma de J, pero esto parece limitado a los pacientes de alto riesgo y con EC conocida y a aquellos con HTA no complicada. 

La terapia combinada también reduciría la variabilidad de la PA, que parece ser un predictor importante del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) e infarto de miocardio (IM), independientemente de la media de PA lograda. Los agentes más eficaces sobre dicha variabilidad son los BCC y los diuréticos; los beta bloqueantes (BB), en cambio, la exacerban y ofrecen menos protección contra el ACV.

Evidencias a favor y en contra de determinadas combinaciones

Las evidencias más sólidas en este tema provienen de 4 estudios: el Losartan Intervention For Event Reduction Trial (LIFE), el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), el Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial (ACCOMPLISH) y el Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial (VALUE).

El LIFE incluyó a 9 193 pacientes con HTA asignados a un ARA II (losartán) o a un BB (atenolol); en la mayoría de los casos se agregó hidroclorotiazida para lograr un control adecuado de la PA; una minoría requirió un tercer fármaco. Luego de 5 años de seguimiento el criterio principal de valoración combinado de eventos CV se redujo 13% en los tratados con losartán, con mayor beneficio sobre el criterio secundario de ACV, que disminuyó 25%.

El ASCOT incluyó a 19 000 pacientes sin antecedentes de EC, asignados a recibir un BCC (amlodipina) o un BB (atenolol); para el logro de los objetivos terapéuticos se agregó o bien un IECA (perindopril) o un diurético (bendroflumetiazida); sólo una minoría necesitó un tercer fármaco. Luego de 5.5 años se detuvo el estudio al demostrarse beneficios significativos con el esquema basado en amlodipina; los eventos CV se redujeron 26%; el ACV, 23% y la mortalidad por todas las causas, 11%; el criterio principal de valoración de IM no mortal y EC mortal se redujo 10% (no significativo, tal vez por la interrupción temprana) y las revascularizaciones coronarias, 13%. Se plantea que esto se debería a los efectos de la amlodipina sobre la presión aórtica central y la variabilidad de la PA.

El estudio ACCOMPLISH incluyó a 11.506 pacientes, asignados a recibir un IECA (benazepril) asociado con hidroclorotiazida o un BCC (amlodipina). A los 3 años se observó una reducción de 20% en los eventos CV con benazepril/amlodipina, del IM de 22% y del ACV de 16% (no significativo), tanto en los diabéticos como en los no diabéticos.

En estos 3 estudios las modificaciones de PA fueron similares en todos los grupos participantes.

Finalmente, el VALUE comprendió a 15.245 pacientes que recibieron un ARA II (valsartán) o un BCC (amlodipina). Para alcanzar los objetivos terapéuticos se agregó hidroclorotiazida. El seguimiento fue de 4.2 años y se vio un descenso más rápido y efectivo con el tratamiento basado en amlodipina; el criterio principal de valoración combinado de morbimortalidad cardiovascular fue similar en ambos grupos, pero hubo una reducción significativa del riesgo de IM (19%) y no significativa del de ACV (15%) en los tratados con amlodipina.

Los resultados indican que el uso combinado de BCC/IECA o BCC/ARA II lograría mejores resultados CV que BB/diurético y que la combinación de BCC/IECA es preferible a la de diurético/IECA en cuanto a los eventos CV mayores. Cabe destacar que estas recomendaciones se refieren a los casos de HTA no complicada. 

Combinaciones farmacológicas específicas

Combinaciones de elección

-Inhibidores del SRAA y BCC: además de obtenerse una reducción adicional en la PA, el edema provocado por el BCC se atenúa con el inhibidor del SRAA, aparentemente más con un IECA que con un ARA II; los primeros serían más cardioprotectores y los segundos más eficaces en la prevención del ACV.

-Inhibidores del SRAA y diuréticos: los diuréticos, al reducir el volumen intravascular, activan el SRAA, lo que produce retención hidrosalina y vasoconstricción; además, la hiperpotasemia y la tolerancia alterada a la glucosa asociadas con los diuréticos serían atenuadas con el inhibidor de SRAA. Entre los diuréticos, la clortalidona demostró ser más eficaz en reducir la PA, pero la mayoría de las combinaciones fijas contienen hidroclorotiazida.

En los pacientes > 80 años, el agregado de indapamida a un IECA (perindopril) redujo la incidencia de ACV 30% y la de insuficiencia cardíaca, 64%.

Combinaciones aceptables

-BB y diuréticos: el agregado de diuréticos mejora la eficacia antihipertensiva de los BB en los pacientes con HTA con renina baja (por ejemplo, personas de raza negra) y se asocian a una reducción en la morbimortalidad con esta combinación, pero ambos aumentan el riesgo de tolerancia alterada a la glucosa, DBT, fatiga y disfunciones sexuales.

-BCC y diuréticos: en el estudio VALUE la combinación de amlodipina e hidroclorotiazida fue bien tolerada, aunque ocasionó mayor riesgo de DBT e hiperpotasemia que el ARA II; sin embargo, hubo reducciones en la morbimortalidad similares con ambos tratamientos.

-BCC y BB: un BB con un BCC dihidropiridínico tienen efectos aditivos sobre la PA y suelen ser bien tolerados. En cambio, la combinación de un BB con un BCC no dihidropiridínico (verapamilo o diltiazem) conlleva el riesgo de la suma del efecto cronotrópico negativo de ambos, con mayor riesgo de bloqueo cardíaco o bradicardia. 

-Bloqueo doble de los canales de calcio: la combinación de un BCC dihidropiridínico con verapamilo o diltiazem tendría un efecto aditivo sobre la PA sin aumentar los EA. El bloqueo doble de los canales de calcio puede ser útil en los pacientes con angioedema confirmado con inhibidores del SRAA o con insuficiencia renal avanzada (riesgo de hiperpotasemia). Aún no hay datos sobre la seguridad de este enfoque a largo plazo.

Combinaciones inaceptables o ineficaces

-Bloqueo doble del SRAA: no hay suficiente evidencia que avale esta estrategia en el  tratamiento de la HTA. Se propuso que el agregado de un IDR sería beneficioso, aunque menos que el de un diurético o un BCC. En los pacientes con HTA resistente, la espironolactona, un antagonista de la aldosterona, parece ser más eficaz que el bloqueo tradicional del SRAA.

-Inhibidores del SRAA y BB: en los pacientes con IM o insuficiencia cardíaca esta combinación reduce las tasas de reinfarto y mejora la supervivencia, pero no está recomendada para el tratamiento específico de la HTA.
-BB y fármacos antiadrenérgicos: esta combinación no está avalada por evidencia sólida.

-Combinaciones con otras clases de fármacos: los antagonistas alfa-adrenérgicos en presentaciones de liberación prolongada tienen mejor tolerancia que las formulaciones anteriores. En aquellos con HTA resistente (fracaso en lograr valores de PA < 140/90 mm Hg pese al uso de dosis máximas o máximas toleradas de 3 antihipertensivos, entre ellos un inhibidor del SRAA, un BCC y una tiazida) se requiere un esquema cuádruple. Informes recientes señalaron que el agregado de espironolactona en este contexto logra descensos adicionales medios de PA de 22/9.5 mm Hg. 

Eventos adversos

Los EA de la terapia combinada pueden predecirse sobre la base de los correspondientes a los agentes individuales. Existen datos que señalan que el edema asociado con los BCC se atenúa con el agregado de un inhibidor del SRAA y estos pueden disminuir la incidencia de hiperpotasemia inducida por las tiazidas. El uso conjunto de BB y tiazidas puede incrementar el riesgo de aparición de DBT.

Beneficios asociados al uso de combinaciones de dosis fijas

Los preparados con combinaciones de dosis fijas parecen mejorar la adhesión al tratamiento con reducciones más notables, aunque no significativas, de la PAS y la PAD (4.1 y 3.1 mm Hg respectivamente) que las obtenidas al administrar los agentes por separado.

Control de la PA en la práctica

En la práctica, el objetivo de PA < 140/90 mm Hg se logra sólo en una minoría de los pacientes. Las posibles explicaciones comprenden la falta de adhesión al tratamiento, la HTA de guardapolvo blanco, causas de HTA secundaria no diagnosticadas e HTA resistente, pero la inercia del médico tiene mucha importancia. Sus causas pueden ser el desconocimiento de que lograr esos valores evita eventos CV mayores o el prestar más atención a la PAD que a la PAS; de hecho, es mucho más frecuente detectar una PAD < 90 mm Hg que una PAS < 160 mm Hg. La reticencia a modificar la medicación indicada puede  revertirse mediante la implementación de algoritmos e incentivos económicos ligados al grado de éxito terapéutico.

Conclusiones

Debe considerarse la indicación temprana de terapias combinadas (preferibles o aceptadas) en los pacientes con HTA.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica