La sepsis de inicio precoz (SIP) por Streptococo del grupo B (SGB) disminuyó con el uso generalizado de la profilaxis antibiótica intraparto (PAI), lo que ha llevado a la disminución de la incidencia global de SIP entre los niños de término y pretérmino tardío. Las guías para la prevención de la enfermedad neonatal por SGB de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades 2002 (y revisadas en 2010) proporcionan algoritmos para la evaluación de niños en riesgo de SIP.
Estas guías se basan en la presencia o ausencia de características particulares (por ejemplo, corioamnionitis) y en el uso de puntos de corte sencillos para las variables continuas (por ejemplo, la temperatura de la madre) y el resultado es la administración de antibióticos a un gran número de recién nacidos no infectados. Por ejemplo, en el Hospital de Mujeres de Boston, Massachusetts, en 2008 -2009, el 8% de los niños aparentemente sanos nacidos con >34 semanas de gestación fueron tratados con antibióticos por el riesgo de infección, pero la incidencia de SIP entre estos recién nacidos fue sólo de 0,42 casos por cada 1000 nacidos vivos.
En este artículo los autores describen uno de los componentes de un estudio ("Sepsis y enfermedad grave en lactantes ≥ 34 semanas de gestación") que abordó el problema de descartar la sepsis en lactantes de término y prétermino tardío. Confrontado con un recién nacido con signos inequívocos de enfermedad, los médicos no necesitan modelos predictivos para decidir si se inicia tratamiento antibiótico y cuidados intensivos. Sin embargo, debido a que muchos niños pueden ser asintomáticos o tener signos equívocos, los médicos deben tomar 3 decisiones: (1) el recién nacido debería ser evaluado por sepsis? (2) Es el riesgo del lactante suficientemente alto como para justificar el tratamiento antibiótico? (3) Tiene este niño necesidad de cuidados intensivos?.
En este informe los autores describen un modelo diseñado para hacer frente a la primera de estas preguntas utilizando sólo los datos que deberían estar disponibles en los registros médicos electrónicos automatizados (RMEs). Los autores utilizaron un diseño de caso-control en el que los sujetos-casos fueron anidados dentro de una población definida. Los autores comenzaron con una probabilidad a priori en base a la tasa subyacente de infección y después incluyeron información objetiva disponible en el período perinatal inmediato para definir una tasa posterior por 1000 nacidos vivos.
Materiales y métodos
- Población de estudio
El estudio anidado de casos y controles fue aprobado por los comités de revisión institucional en todas las instituciones participantes. La población de base consistió en todos los recién nacidos con ≥ 34 semanas de gestación de los 12 Hospitales de los Programas de Asistencia Médica Permanente Kaiser en el norte de California y el Hospital Brigham y de Mujeres y el Centro Médico Beth Israel-Deaconess, ambos en Boston, Massachusetts.
Se identificaron los casos de SIP a través de la base de datos de los laboratorios de microbiología del 1 de enero de 1995, hasta el 31 de diciembre de 2007, en el Programa de Asistencia Médica Permanente Kaiser (PAMPK) y en el Centro Médico Beth Israel-Deaconess (CMBID) y del 1 de enero de 1993 al 31 de diciembre de 2007, en Hospital Brigham y de Mujeres (HBM). Se llevó a cabo un método de detección basado en PAI SGB en los sitios PAMPK en 2002, en HBM en 1997, y en CMBID en 1996. Los sujetos-caso eran neonatos nacidos con ≥ 34 semanas de gestación que tenían un cultivo positivo de sangre o líquido cefalorraquídeo para un patógeno bacteriano antes de las 72 horas de vida.
Los cultivos en que crecieron especies no patógenas (por ejemplo, estafilococos coagulasa negativos) se consideraron casos sólo si el médico tratante consideró al niño infectado, evidenciado por haber recibido tratamiento antibiótico por ≥ 5 días o hasta la muerte del neonato. Los autores seleccionaron al azar 3 controles por caso de la cohorte total de nacimientos y se determinaron de acuerdo al año de nacimiento y al hospital. Los criterios de exclusión incluyeron los nacimientos fuera de los hospitales del estudio, anomalías cromosómicas o anomalías congénitas mayores definidas por la Red Vermont Oxford, y, para los controles, resultados positivos en los cultivos de sangre o líquido cefaloraquídeo en niños menores de 72 horas de vida.
- Recopilación de datos
Los datos demográficos y de procedimiento y los códigos de diagnóstico al alta se recolectaron para la cohorte de nacimiento completa. Para los casos y los controles, los datos recogidos por revisión de las historias individuales incluyeron gravidez y paridad materna; tipo de parto; estado de SGB; duración de la ruptura de membranas (RM); temperatura de la madre durante el parto; presencia de líquido amniótico teñido de meconio, hipertensión materna o preeclampsia; medicaciones maternas intraparto y anestesia obstétrica.
- Métodos Estadísticos
Los autores realizaron todos los análisis mediante el uso de SAS (SAS Institute, Inc, Cary, NC), Stata (Stata Corp, College Station, TX), o R. Para las comparaciones bivariadas, utilizaron X2 o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas y t tests para las variables continuas. Se utilizó una validación dividida para el desarrollo del modelo multivariado. Los datos de derivación establecidos constaban de 210 casos seleccionados al azar y 659 controles seleccionados al azar del conjunto de datos originales de 350 casos y 1063 controles. Los autores seleccionaron las variables sobre la base de hallazgos previamente publicados y de fácil extracción de un RME (es decir, el dato objetivo "la temperatura más alta previa al parto" en lugar de lo subjetivo del "diagnóstico médico de corioamnionitis").
Los autores examinaron asociaciones bivariadas de variables específicas para elegir los 5 predictores incluidos en el modelo multivariado. Se utilizaron métodos no paramétricos para incorporar variables continuas. Los autores aplicaron los coeficientes de su mejor modelo para el tercio restante de los casos y controles (validación del conjunto de datos). Los autores tomaron una decisión a priori de considerar el modelo final validado con éxito si tenía un área bajo la característica del receptor (estadística c) ≥ 0,75. La calibración se evaluó con el valor de P de la prueba de Hosmer-Lemeshow. La performance del modelo también se evaluó mediante un examen visual de las tasas de sepsis observadas y las esperadas por deciles de riesgo y con varios indicadores recomendados por Cook.
Los autores estimaron la contribución relativa de los predictores individuales al valor predictivo general mediante el uso de las diferencias entre el coeficiente de verosimilitud del modelo completo y el coeficiente de verosimilitud de cada modelo sin cada predictor. La contribución relativa fue definida como la relación entre el coeficiente de verosimilitud del predictor y la suma de las diferencias de los coeficientes de verosimilitud de los 5 modelos, multiplicado por 100. Los autores estimaron la probabilidad de sepsis basada en la población para crear un conjunto de datos que se aproxime a lo que se habría observado si se hubieran medido todas las variables en toda la población de base. Entonces los autores ajustaron el modelo de regresión logística final a este conjunto de datos.
Esto es aproximadamente equivalente a cambiar el punto de intersección en el modelo de regresión logística para reflejar las proporciones reales de casos y controles en la población de base, un enfoque que es necesario porque el diseño del estudio sobre muestre los casos en relación a los controles. Los autores utilizaron estos métodos para estimar (1) el número de recién nacidos que se deberían clasificar como en riesgo, y correctamente clasificados como infectados, bajo diferentes escenarios y (2) el riesgo de infección para una determinada combinación de predictores.
Resultados
Durante el período de estudio, hubo 608014 nacidos vivos de ≥ 34 semanas de gestación en los lugares de estudio. Los autores identificaron 350 casos de SIP (0,58 casos por cada 1000 nacidos vivos) y 1063 controles. La incidencia anual de SIP en los 3 hospitales combinados osciló entre 0,17 y 0,92 casos por cada 1000 (rango intercuartil: 0,40-0,71). El organismo de la infección fue SGB en un 53,1% de los casos y Escherichia coli en el 20,3%. Otras bacterias (incluyendo Staphylococcus aureus, Enterococos, Listeria, Bacteroides, Klebsiella) representaron < 5% de los casos cada uno; y sólo se incluyó 1 caso de Staphylococcus epidermidis.
Las características demográficas y del parto fueron similares en casos y controles salvo que los casos tenían más probabilidades de haber nacido por cesárea y con menos de 37 semanas de gestación. El estado materno para SGB era desconocido en el 55% de los sujetos tanto por el estado desconocido en gran parte de los pretérminos tardíos y la estrategia basada en los factores de riesgo de la PAI para SGB que se utilizó en los Programas de Atención Médica Permanente Kaiser antes de 2002. Casi el 20% de los partos de los controles fueron expuestos a algún tipo de antibiótico durante el parto.
- Análisis bivariado
Fueron fuertes predictores individuales de infección los partos prematuros y postérmino, la fiebre materna, el uso de analgesia epidural y la RM prolongada. Tener resultado positivo para SGB, en comparación con un resultado negativo o negativo/desconocido, no se asoció significativamente con un mayor riesgo de SIP. En un análisis bivariado, la exposición a antibióticos durante el parto (de cualquier tipo y duración), comparado con ninguna exposición a antibióticos, se asoció con un aumento de dos veces el riesgo de infección.
El uso de antibióticos de amplio espectro intraparto estuvo más fuertemente asociado con infección que el uso de antibióticos específicos para SGB intraparto. Estas asociaciones bivariadas positivas fueron presumiblemente a raíz de confusión por indicación. Cualquier antibiótico durante el parto dado ≥ 4 horas antes del parto, sin embargo, se asoció con una disminución del riesgo de infección.
Los autores encontraron una relación no lineal con la edad gestacional; el riesgo se redujo desde la semana 34 de gestación a la semana 40 y aumentó nuevamente luego de la semana 40 de gestación. Se observó un aumento lento, casi lineal en el riesgo entre los 99,5 °F y 100,4°F, pero el riesgo aumentó rápidamente por encima de ese nivel. El riesgo de infección también aumentó monótonamente con el incremento del tiempo de la RM.
- Análisis multivariados y probabilidades posteriores
Después de controlar por la temperatura de la madre, la analgesia epidural no fue un predictor significativo en el análisis multivariado y no se incluyó en el modelo final. Cuando se aplica al conjunto completo de datos, el modelo final presenta buena discriminación (estadístico c=0,800) y calibración (prueba de Hosmer- Lemeshow valor de p=0,142). Los dos predictores más importantes fueron la temperatura más alta antes del parto, que representó el 58% de la capacidad de predicción del modelo en los datos de todo el conjunto, y la edad gestacional, que representó el 17%.
Discusión
Los autores realizaron un estudio anidado de casos y controles que proporciona una mejora sustancial de los enfoques anteriores al problema de cómo descartar la sepsis en recién nacidos a término y prematuros tardíos. El presente estudio incorporó un enfoque bayesiano que se inició con una probabilidad previa en base a la tasa de sepsis en la población estudiada. Esto fue modificado cuando las características del parto estuvieron disponibles y produjo una versión actualizada de la probabilidad a priori de sepsis que cuando se combina con la información posterior (datos del examen físico del recién nacido y/o la evaluación de laboratorio), se puede utilizar para guiar la evaluación y las decisiones de tratamiento. Los objetivos fueron definir un modelo predictivo multivariado con 2 atributos: (1) basado únicamente en datos de la madre disponibles en el momento del parto; y (2) basado en datos objetivos disponible en un RME.
El uso de este modelo predictivo requerirá que los médicos neonatólogos sean explícitos sobre la especificación de un nivel de riesgo en que se debe evaluar a los recién nacidos para SIP. Los factores clínicos utilizados para informar el riesgo general de SIP se basaron principalmente en estudios realizados antes del uso generalizado de PAI SGB. Las evaluaciones del impacto de la profilaxis de SGB en recién nacidos de término y prematuros tardíos han sido insuficientes.
Los investigadores de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades realizaron estudios de caso-control de todas las SIPs en el período 1995-1996 y de SIP por E. coli de 1997 a 2001, pero los dos estudios incluyeron una gran proporción de niños < 34 semanas de gestación de alto riesgo. Escobar y colaboradores estudiaron una cohorte de 2785 niños con peso al nacer > 2000 g evaluados para SIP durante un período (1995-1996) en el que se administró PAI mediante el uso de una estrategia basada en el riesgo. Ese estudio identificó la fiebre materna, el tratamiento antibiótico durante el parto, y el estado clínico del niño como los factores más importante para predecir una infección confirmada por cultivo entre una cohorte de riesgo.
Este informe proporciona a los médicos una herramienta de variables múltiples para determinar el riesgo de SIP entre los recién nacidos a término y prematuros tardíos en la era de la profilaxis de SGB. Esto permite a los médicos incorporar factores clínicos clave en las estimaciones de riesgo. Por ejemplo, el modelo incorpora el tratamiento antibiótico de la madre durante el parto y representa una modificación del riesgo de un recién nacido, como resultado de dicho tratamiento. También se aprovecha al máximo la información disponible sin utilizar valores simples de corte de 3 variables continuas (fiebre, tiempo de RM, y edad gestacional).
La relación de la temperatura de la madre con el riesgo de sepsis pone de manifiesto la desventaja de depender de valores de corte: aunque se sugiere que un valor de corte de 101°F define los bebés con mayor riesgo de infección, este enfoque ignora el hecho de que la fiebre de 102.5°F se asocia con 4 veces el riesgo de una fiebre de 101°F. El presente estudio también da cuenta de las complejas formas en las que el riesgo es modificado por el uso de antibióticos intraparto, y los resultados de los autores muestran la importancia de controlar por la presencia de múltiples factores de riesgo y factores de confusión por indicación.
El análisis bivariado de la exposición a antibióticos de amplio espectro reveló que esta exposición define bebés con un mayor riesgo de SIP, pero el modelo multivariado demuestra el efecto protector de este tipo de terapia antibiótica intraparto, dado a tiempo, cuando se consideran otros factores relevantes. El análisis multivariado reveló que el momento de la exposición a antibióticos intraparto en relación con el parto es importante en la prevención de la sepsis comprobada por cultivo independientemente del tipo de antibiótico o la razón de la administración. Estos hallazgos apoyan un efecto protector similar tanto de la profilaxis de SGB como de los antibióticos de amplio espectro en todas las formas de SIP, lo cual es consistente con los resultados de los estudios pre-era PAI SGB de los efectos del tratamiento antibiótico intraparto para la corioamnionitis en neonatos de todas las edades gestacionales.
Aprovechando al máximo la información disponible, este modelo multivariado puede disminuir significativamente el número de niños evaluados por SIP, mientras que identificaría un número similar de casos comparado con las estrategias actuales recomendadas. El uso de valores umbral de factores de riesgo individuales tiene como resultado la evaluación de proporciones variables de la población de base e identifica sólo el 15% al 30% de los casos de sepsis. Combinando todos los métodos de indicadores de corte casi el 17% de la población de base estaría en mayor riesgo, pero sólo identifica el 47% de los casos de sepsis.
El uso de una tasa umbral posterior por cada 1000 nacidos vivos de 0,5 (un nivel de riesgo igual a la tasa de sepsis entre los recién nacidos de 38-40 semanas de gestación) identifica la misma proporción de casos en tan sólo el 6% de la población base. Utilizando esta probabilidad posterior se subdivide la población base (tasa de sepsis: 0,58 por 1000 nacidos vivos) en 2 subpoblaciones: 1 que es relativamente pequeña (6%) con un riesgo relativamente alto (4,2 en 1000) y 1 que es más grande (94%) con un riesgo mucho menor (0,34 en 1000). Los protocolos para estas 2 subpoblaciones podrían ser diferentes y deberían permitir a los médicos tomar decisiones que estén más adaptadas al riesgo de cada paciente. Las ventajas de la evaluación segura de menos niños febriles incluyen no sólo reducir gastos de salud, sino también los beneficios sociales de la disminución de la separación de las madres y los recién nacidos para la evaluación de la sepsis y el tratamiento y beneficios para la salud que podrían atribuirse a la exposición de menos niños no infectados al tratamiento con antibióticos.
El modelo de los autores también proporciona información sobre los cambios en el riesgo que puedan informar las decisiones clínicas obstétricas y neonatales. Por ejemplo, para un bebé nacido de 39 semanas de gestación con una madre con SGB positivo con una temperatura máxima intraparto de 98.6°F y RM de 10 horas que no recibió PAI SGB, la tasa posterior de sepsis es ≈0,3 por 1000 nacidos vivos. Si este escenario se modifica para incluir una temperatura materna de 101,3°F, la tasa posterior se incrementa a 3 por 1000. Por el contrario, un niño nacido a las 34 semanas de gestación con una madre con un SGB desconocido con una temperatura de 102.3°F y RM de 10 horas y sin exposición a antibióticos durante el parto tiene una tasa posterior de 56 por cada 1000 nacidos vivos. En la actualidad, se evaluaría a todos estos niños sin el reconocimiento de la diferencia de 170 veces en el riesgo. El modelo de los autores también pone de manifiesto el beneficio relativo de la administración de antibióticos durante el parto. En los ejemplos citados aquí, la tasa posterior de sepsis por 1000 nacidos vivos se redujo a 0,10 (términos, afebriles, SGB-positivos); 0,9 (la misma madre febril con 101,3°F), y 18 (pretérmino, fiebre de 102.3°F, SGB desconocido) por la administración de terapia antibiótica adecuada durante el parto.
Este modelo no está diseñado para cálculos manuales, pero se generaría dentro de la RME. Para asegurar que esta sería una herramienta clínica práctica, incorpora datos objetivos que deberían estar disponibles en el momento del parto. El uso de modelos predictivos basados en la informática para ayudar en la toma de decisiones en la clínica neonatal fue ilustrado por Tyson y colaboradores, quién desarrolló una calculadora basada en la Web para predecir el resultado de los niños de muy baja edad gestacional antes del nacimiento sobre la base de unas pocas variables de ingreso del usuario.
En condiciones óptimas, este modelo debería estar integrado en la RME con captura electrónica de las variables y el uso de una prevalencia local de SIP, pero también se podría incorporar en una calculadora basada en internet con los datos ingresados por el médico que utilice la probabilidad a priori de sepsis del presente estudio. De cualquier manera, la puntuación de riesgo podría combinarse con el estado clínico del bebé y los datos de laboratorio para tomar decisiones respecto a la evaluación de la infección y el inicio del tratamiento antibiótico empírico. Debe ser enfatizado, sin embargo, que este enfoque bayesiano requerirá a los usuarios definir un rango de probabilidad a posteriori basado en un nivel de riesgo aceptable. El nivel de riesgo que obliga a una evaluación no es sólo una decisión científica, sino también una cuestión ética y práctica. Las instituciones individuales deberán evaluar su estructura de atención y los recursos locales para tomar esta decisión.
Aunque este estudio es, según los autores, el estudio caso-control de SIP mas grande llevado a cabo en la era de la PAI SGB, está limitado por un insuficiente tamaño de la muestra para generar modelos estables para todas las combinaciones posibles de portadores de SGB, tipo de tratamiento antibiótico y tiempo de tratamiento. El marco temporal requerido para identificar los casos con adecuado poder estadístico resultó de un análisis que se extendió en enfoques basados en el riesgo y en el cribado PAI SGB. Esto podría ser visto como una limitación del estudio, pero dio lugar a un análisis aplicable a una amplia gama de situaciones. También debe tenerse en cuenta que debido a que el uso de analgesia epidural causa fiebre en ≈20% de las mujeres, el valor predictivo de la fiebre de bajo grado pueden diferir en función de la prevalencia del uso de la epidural.
Una fortaleza importante del presente estudio es que fue llevado a cabo en 14 sitios lo que provee una diversidad de raza y etnicidad y la variación en la atención obstétrica entre los sitios. Finalmente, los autores hacen hincapié en que el estado clínico del recién nacido no juega ningún papel en el modelo predictivo. Sin embargo, los autores están trabajando en otro modelo, y los resultados iniciales indican que tanto en el nacimiento y a las 2 horas de la vida, ≈85% de los sujetos-caso en el estudio estaban aparentemente bien o con síntomas leves (datos no mostrados), exactamente los lactantes en los que el manejo de riesgo de sepsis es un reto mayor.
Conclusiones
Utilizando sólo los datos objetivos disponibles en el momento del nacimiento, los autores desarrollaron un modelo predictivo de riesgo de sepsis entre los bebés nacidos a las 34 semanas de gestación o mayores. El uso de este modelo en un RME puede establecer una probabilidad a priori de infección en el momento del nacimiento, lo que puede ayudar al clínico en decisiones posteriores sobre el manejo neonatal y disminuir de forma segura el número de niños evaluados por infección.
El modelo multivariado de riesgo de sepsis reportado en este artículo ha sido incorporado en una calculadora de riesgo de sepsis que proporciona una probabilidad predicha de sepsis basada en los datos ingresados por el usuario. Se puede acceder a esta calculadora en https://extapps.kaiser.org/escobar/nis3sepsisriskatbirth.xls.
Comentario:
Contar con herramientas predictivas de riesgo neonatal de fácil acceso y en forma generalizada permite una atención más costoefectiva en salud. Cabe destacar que el modelo presentado en este trabajo se basa en datos objetivos maternos, sin considerar la clínica del recién nacido, lo que implica la necesidad de contar con registros obstétricos adecuados y completos. Serán necesarios estudios en nuestro medio para la validación de la herramienta propuesta en el presente estudio.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa