Introducción

La endometriosis es un trastorno ginecológico común caracterizado por el crecimiento ectópico de glándulas endometriales y estroma. La prevalencia estimada en la población general, basada en el hallazgo en mujeres sometidas a ligadura de trompas, es de aproximadamente 4%. La enfermedad es mucho más común en las mujeres con dolor pélvico o esterilidad. La enfermedad implica típicamente a la superficie de los ovarios y el peritoneo pélvico y en general se considera que se debe al reflujo del tejido endometrial a través de las trompas de Falopio durante la menstruación. La endometriosis puede causar inflamación pélvica, adherencias, dolor crónico y esterilidad, aunque tales secuelas generalmente desaparecen después de la menopausia, porque el crecimiento del tejido endometrial es estrógeno dependiente. También se cree que es posible que exista una respuesta inmune alterada. En general, los resultados de los estudios epidemiológicos han demostrado que la endometriosis se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de ovario epitelial invasivo, el tumor maligno más fatal del sistema reproductivo femenino.

Sin embargo, esta asociación no fue observada en dos estudios: uno, una cohorte prospectiva y el otro, el análisis de los pacientes de una clínica de esterilidad. El cáncer de ovario epitelial invasivo se diferencia en 5 subgrupos histológicos importantesde células claras, endometrioide, mucinoso, seroso de alto grado y seroso de bajo grado, los cuales muestran distintas características moleculares, clínicas y anatomopatológicas. La evidencia sugiere que el riesgo asociado a la endometriosis puede variar de acuerdo al subtipo. En general, los investigadores han observado una asociación estrecha entre el antecedente de endometriosis auto reportada y los subtipos de cáncer de ovario invasivo de células claras y endometroide, aunque esta asociación no se ha observado en todos los estudios. Los resultados de los estudios que investigaron la presencia sincrónica de cáncer de ovario y endometriosis han demostrado consistentemente una mayor incidencia de endometriosis en las mujeres con cáncer endometrioide y de células claras, con respecto a los otros subtipos.

El Ovarian Cancer Association Consortium OCAC) fue fundado en 2005 para fomentar los esfuerzos en colaboración para descubrir y validar la asociación entre los polimorfismos genéticos y el riesgo de cáncer de ovario. La realización de una base de datos OCAC centralizada para la información sobre los factores de riesgo comunes también brinda la oportunidad de mejorar la caracterización de las asociaciones epidemiológicas dentro de los subconjuntos histológicos y de acuerdo al comportamiento del tumor, el estadio y el grado. Para estimar con mayor poder estadístico que hasta ahora la coherencia y la magnitud de la asociación entre la endometriosis y el riesgo de los 5 subtipos histológicos importantes de cáncer de ovario epitelial invasivo y tumores borderline, se realizó un análisis combinado de 13 estudios de casos y controles.

Métodos

Se reunieron y sometieron al análisis de regresión logística los datos de cáncer de ovario de 13 estudios de casos y controles que formaron parte del  Ovarian  Cancer Association Consortium, para evaluar la asociación entre la endometriosis autoinformada y el riesgo de cáncer de ovario. El análisis de los casos invasivos se hizo teniendo en cuenta los subtipos histológicos, el grado y el estadio tumoral mientras que el análisis de los tumores borderline se hizo según el subtipo histológico. En todos los modelos analíticos se incluyeron la edad, la etnia, el lugar de estudio, la paridad y la duración del uso de anticonceptivos orales.

Resultados

En este análisis se incluyeron 13.226 controles y 7.911 mujeres con cáncer de ovario invasivo. Ochocientos dieciocho y 738 respectivamente informaron el antecedente de endometriosis. En el análisis también se incluyeron 1.907 mujeres con cáncer de ovario borderline, 168 de las cuales tenían antecedentes de endometriosis. El auto reporte de la endometriosis se asocia con un riesgo significativamente mayor de cáncer de ovario de células claras (136 [20, 2%] de 674 casos vs. 818 [6,2%] de 13.226 controles, riesgo relativo [RR] 3, 05), seroso de bajo grado (31 [9.2%] de 336 casos, 2,11, entre 1,39 y 3,20) y cánceres invasivos de ovario endometrioide (169 [13, 9%] de 1.220 casos, 2,04, entre 1, 67 y 2,48). No se observó asociación entre la endometriosis y el riesgo de cáncer de ovario mucinoso (31 [6,0%] de 516 casos, 1, 02, entre 0,69 y 1,50) o cáncer de ovario seroso de alto grado (261 [7,1%] de 3.659 casos; 1,13, entre 0,97 y 1,32), o tumores borderline de uno u otro subtipo (seroso 103 [9,0%] de 1.140 casos; 1,20, entre 0,95 y 1, 52 y, mucinoso, 65 [8,5%] de 767 casos, 1,12, entre 0,84 y 1,48).

Interpretación

Los médicos deben tener en cuenta el aumento del riesgo de cáncer de ovario en las mujeres con endometriosis. En el futuro, dicen los autores, los esfuerzos tendrán que tener como objetivo comprender los mecanismos que podrían conducir a la transformación maligna de la endometriosis, con el fin de ayudar a identificar a los subgrupos de mujeres con mayor riesgo de cáncer de ovario.

Comentarios

Según sus resultados, los autores sostienen que la asociación entre el antecedente de endometriosis con un mayor riesgo de cáncer de ovario es solo aparente para el cáncer de ovario invasivo seroso de bajo grado, de células claras, y los subtipos endometrioides, proporcionando en consecuencia información sobre la patogénesis de estos subtipos en relación con otros subtipos de cáncer de ovario epitelial invasivo. Además hacen hincapié en las diferencias entre los cánceres serosos de bajo grado y alto grado.

La relación entre la endometriosis y el cáncer de ovario seroso ha sido generalmente nula, sin embargo, este subtipo no ha sido analizado en función de su grado en estudios anteriores. Por el contrario, dicen los autores, “observamos una asociación entre la endometriosis y un mayor riesgo de cánceres de ovario seroso de grado bajo. Los resultados de estudios genético moleculares recientes han sugerido que los cánceres de ovario seroso de bajo y alto grado son distintoslos de alto grado se caracterizan por mutaciones TP53, mientras  que los de bajo grado suelen tener mutaciones KRAS o BRAF. Asimismo, hay cada vez más evidencia que apoya la hipótesis que dice que una proporción significativa de tumores serosos de bajo grado puede desarrollarse a partir de precursores borderline, pero éste no es el caso de los tumores serosos de alto grado seroso. Así, la patogénesis de los cánceres de ovario serosos de bajo y alto grado podría ser diferente. Aunque la endometriosis suele hallarse concomitantemente con el cáncer de ovario endometroide y de células claras, algunos tipos de cáncer seroso de bajo grado pueden provenir de endosalpingiosis (proliferaciones glandulares benignas), probablemente originada en las trompas. Debido a que la endosalpingiosis es asintomática, su presencia solo se puede detectar por su anatomía patológica y su incidencia no puede precisarse en los estudios de casos y controles. Los autores creen que tal vez los procesos de la endometriosis y la endosalpingiosis sean el resultado de la susceptibilidad del huésped a la implantación de células epiteliales müllerianas exfoliadas, tanto del endometrio como de las trompas. Los hallazgos de una asociación con la endometriosis sugieren que se podría identificar un segundo precursor del cáncer de ovario seroso de grado bajo, además de los precursores serosos borderline.

Aunque el riesgo asociado al antecedente de endometriosis aumentó para ambos tipos de cáncer de ovario invasivo y de células claras endometrioide, las comparaciones caso a caso sugieren que la asociación de la endometriosis es más estrecha con el cáncer de ovario de células claras es que con el cáncer endometrioide. Sin embargo, esta diferencia pueda resultar de los cánceres serosos de alto grado mal clasificados dentro del grupo de casos de cáncer endometrioide. En este estudio no se ha hecho una revisión sistemática de las diapositivas histopatológicas de los casos incluidos y por lo tanto pueden estar presentes algunos casos mal clasificados. En una revisión sistemática de 176 casos de cáncer endometrioide, 50 (28%) fueron reclasificados como cáncer seroso de grado alto. Los autores sostienen que suponiendo que los casos endometrioides del presente estudio también incluyeron al 28% de los casos de cáncer seroso de alto grado, y asumiendo un riesgo relativo de 1 para la asociación entre los cánceres serosos de alto grado y la endometriosis, observaron que l la asociación entre la endometriosis y los cánceres de ovario endometrioide podría haber estado atenuada, pasando de un riesgo relativo de 2,50 a otro de 2,04. Por otra parte, la clasificación errónea de los cánceres de ovario serosos invasivos de células claras de bajo grado podría, en parte, explicar la asociación observada de este subtipo con el antecedente de endometriosis. Sangoi y col. dieron a conocer 13 casos de cáncer de células claras clasificados erróneamente como tumores serosos borderline (10 casos) y como serosos de bajo grado (3 casos). Estos investigadores no hallaron una asociación entre la endometriosis y los tumores serosos borderline y consideran que es improbable que la clasificación errónea sea responsable de la magnitud del efecto con los cánceres serosos de bajo grado.

Ness revisó la evidencia de endometriosis como precursor de los cánceres de ovario y propuso la existencia de dos vías inflamatorias y hormonales para este proceso. Sin embargo, los pasos de la transformación maligna del endometrio ectópico todavía se desconocen. Muchos de los mismos genes, como β-catenina y PTEN, han mostrado mutaciones tanto en el cáncer de endometrio como en el cáncer de ovario endometrioide, lo que sugiere una responsabilidad patogénetica molecular compartida. Sin embargo, los tumores de ovario de células claras no expresan receptores de estrógeno o progesterona y por lo tanto, la endometriosis puede transformarse en un cáncer de ovario de células claras y, durante el proceso de transformación, convertirse en hormonal dependiente.

Se han descrito similitudes moleculares entre la endometriosis sincrónica y el cáncer de ovario en el momento del diagnóstico. En los tumores de células claras y la endometriosis contigua atípica se han observado mutaciones del gen ARID1A, pero no en la endometriosis distante. Sin embargo, según los autores, no hay estudios que con informes de lesiones de endometriosis extirpadas años antes del desarrollo del cáncer que hayan sido comparadas con el tejido obtenido en el momento del diagnóstico de cáncer. Tal comparación podría proporcionar una base para identificar a las mujeres con endometriosis que están en mayor riesgo de cáncer de ovario. A pesar de que se ha informado una asociación estrecha entre la endometriosis y el riesgo de cánceres de ovario seroso de bajo grado, de células claras y endometrioide, la mayoría de las mujeres con endometriosis no desarrolla cáncer de ovario. La identificación de las mujeres con endometriosis que están en riesgo de cáncer permitiría una mayor vigilancia de la población relevante y, potencialmente, alterar el tratamiento de su endometriosis. Al respecto, Rossing  y col. informaron que el aumento del riesgo de tumores ováricos de células claras y endometrioide asociados a la endometriosis se reduce en las mujeres sometidas a una cirugía de ovario después de diagnosticada la endometriosis.

Los resultados de este informe provienen de estudios de casos y controles en los que la historia de endometriosis es auto referencial. La frecuencia de endometriosis en las participantes control de estudios de Australia y EE.UU. fue mucho más elevada que en Europa (5,7-12,7% vs. 1,0-2%). Las razones de esta diferencia en la frecuencia no son claras. En dos de tres estudios europeos (GER y UKO) se recogieron datos utilizando un cuestionario autoadministrado mientras que en el tercer estudio europeo (MAL) los datos son los recogidos por una enfermera entrenada, lo que sugiere que el método de recopilación de datos no influyó en la diferencia. Tal vez se hicieron más cirugías laparoscópicas para el diagnóstico de endometriosis en Australia y EE.UU., lo que podría explicar la diferencia en la frecuencia. La frecuencia de la endometriosis en los estudios europeos también fue baja y en general los resultados de estos estudios no han contribuido sustancialmente al riesgo relativo.

La principal preocupación en los estudios de casos y controles es el sesgo de recuerdo, sobre todo cuando se trata de datos recogidos del paciente, como en la endometriosis. Los casos podrían haber reportado en exceso una historia de endometriosis en comparación con los controles, dando como resultado una sobreestimación del riesgo relativo. Sin embargo, hay pocas razones para creer que este informe excesivo no sería aleatorio con respecto al subtipo histológico de cáncer de ovario y por lo tanto, es poco probable que sea la explicación para estos resultados. Es poco probable que éste y otros sesgos subyacentes sean responsables de estos hallazgos. ya que los resultados de estudios de población fueron consistentes. Por otra parte, los resultados de los estudios basados en registros de Suecia y Dinamarca, donde los datos de endometriosis se obtuvieron de la base de datos del alta hospitalaria, fueron similares a los resultados del presente estudio, tanto los casos de cáncer invasivo como los referidos al subtipo histológico.

En este análisis combinado con los datos primarios de 13 estudios, el antecedente auto reportado de endometriosis se asoció con un riesgo significativamente mayor de cáncer de ovario invasivo seroso de bajo grado, de células claras y endometrioide. Una consideración importante, dicen los autores, es si estas asociaciones tienen una relación causal. La muestra de gran tamaño y el estrecho intervalo de confianza de 95% en torno a los riesgos relativos, dicen, sugieren que es poco probable que las asociaciones señaladas indiquen una sola probabilidad. “Hemos sido capaces de examinar y controlar una amplia gama de posibles factores de error. Nuestros resultados fueron coherentes con los de los estudios de distintos lugares de Australia, Europa y EE.UU. los que se llevaron a cabo en las décadas de los años 1990 y 2000 mientras que los análisis de sensibilidad sugieren que el riesgo se incrementa incluso entre las mujeres cuya endometriosis fue diagnosticada muchos años antes de su cáncer de ovario.” A pesar de que pudo haber un exceso de información del antecedente de endometriosis por parte de los pacientes en comparación con los controles, es poco probable que cualquier exceso de información provoque un aumento del riesgo que se limita específicamente a los subtipos histológicos. Asimismo, los hallazgos epidemiológicos coinciden con la evidencia de laboratorio existente acerca del desarrollo concomitante de endometriosis con tumores de ovario de células claras y endometrioide y de las similitudes moleculares y genéticas entre estos trastornos. Las investigaciones futuras deben estar dirigidas a identificar los factores asociados a la transformación maligna de la endometriosis y el consiguiente riesgo de cáncer de ovario seroso de bajo grado, de células claras, y endometrioide, para identificar a las mujeres para quienes es más apropiado hacer el tratamiento definitivo de la endometriosis y la vigilancia del cáncer de ovario.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Intramed.

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