Introducción
El trastorno bipolar de tipo II (TB-II) es una enfermedad psiquiátrica frecuente, recurrente e incapacitante. En comparación con el trastorno bipolar de tipo I (TB-I), las personas que padecen un TB-II tienen mayor tendencia a la cronicidad, mayor cantidad de días con depresión a lo largo de la vida y menor probabilidad de recuperar los niveles de funcionamiento previo entre episodios. La incidencia del TB-II a lo largo de la vida varía ampliamente según el método de clasificación utilizado (desde el 1.1% hasta el 11%). De todos modos, su prevalencia es al menos comparable con la del TB-I y, si se toman en cuenta las estimaciones más altas, es similar a la del trastorno depresivo mayor.

El diagnóstico de TB-II y TB-I parece mantenerse estable con el tiempo. La información disponible indica que se trataría de enfermedades diferentes que evolucionan en forma diversa y que presentan distintas características demográficas y manifestaciones fenotípicas. Los hallazgos preliminares de estudios genéticos y de neuroimágenes avalan este concepto.

Por lo tanto, si se considera al TB-II como una enfermedad en sí misma, lo lógico es que requiera un abordaje terapéutico específico. Sin embargo, la información disponible con respecto a su tratamiento no es del todo clara, y muchas veces los profesionales se han visto forzados a utilizar estrategias terapéuticas que solo han sido evaluadas en personas con TB-I. Tomar en cuenta los estudios realizados sobre pacientes que específicamente reúnen criterios para TB-II es de vital importancia para establecer su manejo terapéutico.

En consecuencia, se llevó a cabo una revisión con el fin de efectuar un examen crítico actualizado de la información disponible acerca de la eficacia de los tratamientos propuestos para un episodio depresivo agudo en pacientes con TB-II.

Métodos
Se realizó una extensa búsqueda bibliográfica de todos los ensayos aleatorizados que evaluaron el uso de la terapia farmacológica para el tratamiento de la depresión bipolar aguda de tipo II entre enero de 1950 y enero de 2009. Las terapias descriptas fueron clasificadas según el aval científico con que cuenta cada una, de forma tal que las terapias identificadas como de “tipo A” son aquellas que han sido probadas en estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, mientras que las identificadas como de “tipo B” han demostrado cierta eficacia en estudios abiertos o en ensayos aleatorizados pequeños, pero cuyos datos empíricos aún no permiten establecer en forma definitiva su eficacia.

Resultados
Se identificó un total de 21 ensayos aleatorizados. El ensayo de menor tamaño contaba con 8 participantes, y el más amplio, con 321. Once estudios eran de monoterapias, mientras que los 10 restantes correspondían a terapias combinadas con estabilizadores del ánimo. La duración de los distintos estudios varió desde 6 semanas hasta 9 meses, aunque la mayoría eran ensayos a corto plazo (6 a 12 semanas). La publicación más antigua data del año 2000; alrededor del 90% (19/21) fueron publicados de 2006 en adelante. A continuación, se describen los resultados encontrados para cada fármaco en particular.

Quetiapina
Dos estudios casi idénticos (patrocinados por la industria farmacéutica), multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y de 8 semanas de duración, evaluaron la eficacia de dos dosis fijas de quetiapina (300 mg/día y 600 mg/día) como monoterapia para la depresión bipolar. Dos tercios de los participantes reunían criterios para TB-I y, el tercio restante, para TB-II. En conjunto, ambos estudios comprenden el mayor número de pacientes con TB-II bajo tratamiento en etapa aguda estudiados hasta la fecha. En el primero de ellos, ambas dosis de quetiapina resultaron ser eficaces para la cohorte total aunque, al considerar separadamente a los pacientes con TB-II, la dosis promedio no obtuvo diferencia significativa con respecto al placebo. En cambio, el segundo estudio encontró eficaz a la quetiapina, tanto al considerar a la cohorte total como al separar a los pacientes con TB-II.

La información disponible permite clasificar a la quetiapina como un fármaco de “tipo A”. Sin embargo, las limitaciones para concluir el análisis de su eficacia incluyen la ausencia de seguimiento a largo plazo, el hecho de que los datos disponibles derivaron de un análisis post hoc y la falta de replicación a cargo de un grupo independiente (no relacionado con la industria farmacéutica).

Lamotrigina
El uso de lamotrigina para el manejo del TB-II es extremadamente controvertido. A pesar de que este fármaco es considerado eficaz por muchas normativas de práctica clínica, la información disponible sugiere que la lamotrigina en monoterapia no es eficaz para la depresión bipolar de tipo II específicamente porque el único ensayo aleatorizado y controlado con placebo no logró demostrar su eficacia. Si bien varios estudios de menor tamaño apoyan su utilidad, estos no cuentan con un diseño tan aceptable desde el punto de vista metodológico como el que tiene el mencionado ensayo. Probablemente, la lamotrigina sea más eficaz en algunos subgrupos o como terapia concomitante más que como monoterapia.

De todos modos, debido a la calidad de la información disponible, la sustancia ha sido clasificada como medicación de “tipo A” en la presente revisión, aunque se la considera claramente como una opción de segunda línea para el tratamiento de la depresión bipolar aguda de tipo II.

Litio
 Aunque el litio ha sido la terapia más utilizada para el trastorno bipolar por casi 40 años, no ha sido estudiado sistemáticamente para el TB-II en fase aguda y no existe ninguna publicación proveniente de ensayos controlados con placebo a este respecto. Varios ensayos han evaluado a este fármaco como tratamiento profiláctico para el TB-II, la mayoría con resultados positivos, pero existe relativamente poca información disponible que evalúe su eficacia en el tratamiento agudo.

Sobre la base de la escasa información disponible, existe un aval preliminar para la eficacia del litio como tratamiento del TB-II, por lo que el agente es clasificado como de “tipo B” en la presente revisión. Sin embargo, los escasos estudios aleatorizados encontrados no utilizaron placebo como comparador, lo cual limita las conclusiones que se puedan extraer.

Valproato
Existe muy escasa información con respecto al valproato para el tratamiento del TB-II. Solo un estudio comparado con placebo fue llevado a cabo en una muestra mixta de pacientes con TB-II y TB-I, con resultados positivos para la sustancia. Por lo tanto, debido a la limitada información disponible, la eficacia del valproato en el tratamiento de la depresión bipolar de tipo II no puede ser establecida.

Antidepresivos
Hay una importante controversia acerca del uso de los antidepresivos en el trastorno bipolar, motivada tanto por su aparentemente limitada eficacia como por el riesgo de inducir episodios maníacos o hipomaníacos. Esta clase de fármacos está contraindicada como monoterapia en el TB-I debido a dicho riesgo, y algunas normativas de tratamiento recomiendan no utilizarlas en ningún paciente con trastorno bipolar, independientemente del subtipo. No obstante, se cuenta con información preliminar que sugiere que los antidepresivos podrían ser usados como monoterapia en forma segura, al menos en personas con TB-II.

En la presente revisión, los antidepresivos son considerados fármacos de “tipo B”. Como terapia de adición, la información es mixta, y existen diferencias relativamente importantes entre los distintos estudios con respecto al riesgo de inducción de episodios maníacos o hipomaníacos. Aunque varios ensayos sugieren que esta clase de agentes es eficaz, el estudio más amplio llevado a cabo hasta la fecha no logró demostrar eficacia. Como monoterapia, varios estudios abiertos y dos ensayos aleatorizados sugieren que podrían constituir una estrategia promisoria. Por lo tanto, aunque la información aún es limitada, el uso de antidepresivos como monoterapia puede ser considerado como una opción para el manejo del TB-II si otros tratamientos alternativos han fracasado.

Pramipexol
Un estudio aleatorizado y controlado a doble ciego se llevó a cabo para evaluar la eficacia del pramipexol, un agonista dopaminérgico, en el tratamiento de la depresión bipolar de tipo II. El ensayo incluyó a pacientes con depresión aguda en el curso de un TB-II tratados con litio o valproato a los que se les asignó pramipexol como terapia de adición o placebo en forma aleatoria. Los pacientes que recibieron pramipexol obtuvieron resultados positivos en las tasas de respuesta y remisión comparado con los que recibieron placebo.

El pramipexol fue clasificado como fármaco de “tipo B” en la presente revisión, ya que solo fue evaluado en un solo ensayo, por lo que la información sobre su eficacia es muy preliminar. De todos modos, la información que brinda este ensayo inicial parece ser promisoria.

Modafinilo
El modafinilo es una sustancia de reciente aparición, que se utiliza para mejorar el estado de vigilia en pacientes con somnolencia excesiva. Un estudio investigó su eficacia en pacientes con depresión bipolar que no habían obtenido beneficios a partir del tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo, por lo que se les asignó en forma aleatoria terapia concomitante con modafinilo o con placebo. El estudio incluyó un pequeño número de pacientes con TB-II. Aunque, en términos generales, los hallazgos fueron positivos, el subgrupo con TB-II aparentemente no obtuvo el beneficio que alcanzaron los pacientes con TB-I (aunque esto puede tener que ver con el pequeño tamaño de la muestra). De todos modos, se necesita más información para establecer la eficacia del modafinilo en el TB-II.

Ácidos grasos omega 3
Se han llevado a cabo dos estudios en los que se utilizó un ácido graso omega 3, el etil-eicosapentaenoato (EPA), comparado con placebo en pacientes con trastorno bipolar. Los resultados de ambos estudios son contradictorios, ya que uno ha demostrado beneficio en los pacientes que recibieron el EPA, mientras que el otro no mostró ningún tipo de eficacia. De todos modos, dado que el subgrupo de pacientes con TB-II era muy pequeño en ambos ensayos y, además, los resultados no fueron informados en forma separada, no es posible sacar conclusiones acerca de la eficacia de esta sustancia en el tratamiento del TB-II.

Discusión
La revisión de la bibliografía disponible dio como resultado la existencia de dos fármacos que han sido adecuadamente probados para el tratamiento de la depresión bipolar de tipo II y que, por lo tanto, son considerados agentes de “tipo A”: la quetiapina y la lamotrigina. De estos dos fármacos, solo la quetiapina puede considerarse como sustancia de primera línea para el manejo de la depresión bipolar de tipo II, mientras que la lamotrigina (ya sea como monoterapia o como terapia de adición) debe considerarse como de segunda línea.

El litio, los antidepresivos y el pramipexol fueron clasificados como fármacos de “tipo B”, dado que la información disponible sugiere su eficacia, pero no es concluyente. De todos modos, estos fármacos podrían llegar a utilizarse como opciones de segunda línea en la depresión bipolar de tipo II.

Por su parte, no se cuenta con información suficiente como para evaluar la utilidad del modafinilo, el valproato y los ácidos grasos omega 3 en el manejo de la depresión bipolar de tipo II, por lo que estos fármacos deberían utilizarse con precaución.

Conclusión
Aún quedan numerosos interrogantes con respecto al tratamiento de la fase aguda del TB-II. Si bien la información disponible hasta el momento es alentadora, los autores concluyen que los hallazgos de futuras investigaciones deberán brindar información más certera que sirva de orientación a los profesionales en su práctica clínica.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica