Se puede presentar en cualquier especialidad, y a menudo su diagnóstico se hace con retraso. La afectación cardíaca es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad, especialmente en la amiloidosis primaria de cadena liviana (AL) y en los tipos salvaje y transtiretina (TTR) hereditaria. También el corazón participa en ocasiones de la amiloidosis sérica adquirida tipo A y otros tipos hereditarios raros. El fenotipo clínico varía considerablemente entre los diferentes tipos de amiloidosis, e incluso la presentación cardíaca tiene un gran espectro. La incidencia de amiloidosis es incierta, pero se cree que la mayor frecuencia diagnóstica es la de la amiloidosis primaria, con una incidencia anual de 6-10 casos por millón de habitantes en el Reino Unido y Estados Unidos.
La amiloidosis ocasionada por el depósito de proteína TTR (ATTR) puede tener depósitos de amiloide TTR tipo salvaje, la cual se acumula predominantemente en el corazón y es muy común hallarla en la autopsia de los ancianos. Aunque el síndrome clínico asociado conocido como amiloidosis sistémica senil rara vez se diagnostica en vida, cada vez hay más evidencia de que este trastorno es subdiagnosticado y que con el aumento de la longevidad y el mejoramiento de los métodos de diagnóstico puede ser identificado como un problema de salud pública importante.
Esta revisión se centra en los avances recientes en los siguientes campos: nuevos enfoques del diagnóstico y vigilancia usando imágenes (ecocardiografía, resonancia magnética cardiovascular), biomarcadores (péptido natriurético cerebral [PNC], troponina de alta sensibilidad), nuevas técnicas de tipificación histológica y tratamientos actuales y futuros, incluidos los dirigidos directamente a los depósitos de amiloide.
Fisiopatología
La amiloidosis está causada por el depósito extracelular de proteína autóloga en una conformación fibrilar en hoja plegada β insoluble anormal, es decir, como fibrillas de amiloide. Se conocen más de 30 proteínas capaces de formar fibrillas amiloides en vivo, las cuales causan la enfermedad al dañar en forma progresiva las estructuras y la función de los tejidos afectados. Los depósitos de amiloide también contienen componentes no fibrilares de menor importancia, incluyendo el componente amiloide P sérico (APS), la apolipoproteína E, los componentes del tejido conectivo (glucosaminoglicanos, colágeno) y los componentes de las membranas basales (fibronectina, laminina). Los depósitos de amiloide pueden ser masivos, pudiendo llegar a reemplazar sustancialmente los tejidos cardíaco o de otro tipo. Las fibrillas amiloides se tiñen con Rojo Congo, dando la birrefringencia verde manzana patognomónica bajo la microscopía de luz de polarización cruzada, que sigue siendo el estándar de oro para la identificación de los depósitos de amiloide.
Características clínicas
La amiloidosis cardíaca, independientemente del tipo, se presenta como una miocardiopatía restrictiva caracterizada por la disfunción progresiva biventricular diastólica y sistólica y, posteriormente, arritmia. Los signos "de alarma " más importantes de la amiloidosis sistémica serían el síndrome nefrótico, la neuropatía autonómica (hipotensión postural, diarrea), infiltraciones de los tejidos blandos (macroglosia, síndrome del túnel carpiano, enfermedad respiratoria), hemorragias (cutánea, periorbitaria, gastrointestinal), desnutrición/predisposición genética y caquexia (historia familiar, origen étnico). Las primeras manifestaciones pueden ser cardíacas, con intolerancia al ejercicio e insuficiencia cardíaca progresiva. La presentación cardíaca puede ir acompañada de manifestaciones de otros órganos, en particular en la amiloidosis AL (síndrome nefrótico, neuropatía autonómica, afectación pulmonar o bronquial).
El edema pulmonar no es común al principio del proceso, pero se suele observar derrame pleural pericárdico y arritmias auriculares. El síncope es común y un signo de mal un pronóstico. Por lo general, es de esfuerzo o posprandial como parte de la miocardiopatía, sensible a la depleción de volumen intravascular provocada por los diuréticos de asa, en combinación con la neuropatía autonómica, o por compromiso del tejido de conducción (nódulos auriculoventricular o sinoauricular) o, arritmias ventriculares. Estas últimas rara vez causan síncope recurrente.
La desproporcionada acumulación de amiloide septal imita a la miocardiopatía hipertrófica con obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (VI), la cual es rara pero bien documentada. Los depósitos de amiloide dentro de la vasculatura miocárdica pueden provocar isquemia miocárdica mientras que los trombos auriculares son comunes, especialmente en la amiloidosis AL, los que a veces aparecen antes de que ocurra la fibrilación auricular. Los trombos intracardíacos pueden embolizar ocasionando ataques isquémicos transitorios o accidentes cerebrovasculares, y pueden ser uno de los primeros cuadros de presentación. Por lo tanto, en la situación clínica adecuada es importante la anticoagulación, pero es preciso hacer una cuidadosa evaluación en los pacientes con amiloidosis sistémica extensa, ya que pueden tener un elevado riesgo de hemorragia debido a la deficiencia del factor X o en algunos casos, con compromiso gastrointestinal.
Amiloidosis AL
La amiloidosis AL está causada por la deposición de fibrillas compuestas por cadenas monoclonales ligeras de inmunoglobulina y se asocia con otras discrasias de células plasmáticas clonales o células B. El espectro y el patrón de afectación de los órganos es muy amplio, pero en la mitad de los casos hay participación cardiaca siendo a veces la amiloidosis cardíaca la única manifestación, la que puede ser rápidamente progresiva. Son comunes los complejos QRS de bajo voltaje, sobre todo en las derivaciones de las extremidades. El engrosamiento de la pared del VI suele ser leve a moderado. Rara vez es >18 mm, incluso en la enfermedad avanzada. La deposición cardíaca de amiloide AL se acompaña de una marcada elevación de los biomarcadores PNC y troponina cardíaca, incluso en una fase temprana. La participación del corazón es la causa más frecuente de muerte en la amiloidosis AL y es un determinante importante del pronóstico; sin compromiso cardíaco, los pacientes con amiloidosis AL tienen una supervivencia media de alrededor de 4 años, pero el pronóstico de los pacientes con elevación marcada del PNC y troponina cardíaca (enfermedad en estadio III de Mayo) es del orden de los 8 meses.
Amiloidosis hereditaria
Varias mutaciones en los genes, como la TTR, el fibrinógeno y las apolipoproteínas A1 y A2, pueden ser las responsables de la amiloidosis hereditaria, pero en gran medida la causa más común de la amiloidosis variante ATTR es la mutación del gen de TTR que causa la neuropatía y, a menudo la afección cardíaca.
El gen TTR se sintetiza en el hígado habiéndose descrito varios puntos de mutación, pero la más común es la mutación Val122Ile. En un gran estudio de autopsias que incluyó individuos con amiloidosis cardíaca, el Alelo Val122Ile TTR estuvo presente en el 3,9% de todos los afroamericanos y el 23% de los afroamericanos con amiloidosis cardíaca. La penetrancia de la mutación no es bien conocida y se asocia con una miocardiopatía de inicio tardío que es indistinguible de la amiloidosis cardíaca senil. Aunque la prevalencia de la enfermedad causada por esta mutación se desconoce, es casi seguro que no es diagnosticada debido a que el engrosamiento de la pared suele ser atribuido incorrectamente a la cardiopatía hipertensiva. La neuropatía no es en general una característica de la ATTR Val122Ile.
Más de 100 variantes genéticas de TTR se asocian con la amiloidosis. La mayoría se presenta como un síndrome clínico de neuropatía periférica y autonómica progresiva. A diferencia de la ATTR de tipo salvaje o la variante Val122Ile, otra variante ATTR incluye depósitos de amiloide vítreos o, en raras ocasiones, depósitos en otros órganos. La afectación cardíaca varía con las mutaciones ATTR y puede ser la presentación o de hecho, la única manifestación clínica. Por ejemplo, la afectación cardíaca es poco frecuente en la variante ATTR asociada a Val30Met (una variante común en Portugal o Suecia), pero es universal y se desarrolla casi al principio en los individuos con la variante ATTR por mutación Thr60Ala (una mutación común en Irlanda). Las mutaciones en el gen de la apolipoproteína A1 pueden ser responsables de la participación sistémica de la amiloidosis, provocando con frecuencia insuficiencia renal y hepática—aunque el compromiso cardíaco es bien reconocido.
Amiloidosis sistémica senil (ATTR de tipo salvaje)
Los depósitos de amiloide ATTR de tipo salvaje se encuentran en la autopsia de aproximadamente el 25% de la población >80 años, pero aún no está establecida su importancia clínica. La prevalencia de los depósitos de TTR de tipo salvaje que llevan al síndrome clínico de amiloidosis ATTR cardíaca de tipo salvaje queda por determinar, pero es evidente que el síndrome es más raro y diferente. La ATTR de tipo salvaje es una enfermedad predominantemente cardíaca, y la única manifestación extracardíaca es el antecedente de síndrome del túnel carpiano, que a menudo precede a la insuficiencia cardíaca en 3 a 5 años. La participación extracardíaca es muy inusual.
Tanto la ATTR de tipo salvaje como la ATTR Val122Ile son enfermedades que aparecen a partir de los 60 años y a menudo los pacientes reciben el diagnóstico equivocado de cardiopatía hipertensiva. La ATTR de tipo salvaje tiene una gran predominancia masculina y la historia natural sigue siendo poco conocida, pero los estudios indican una supervivencia media de unos 7 años desde la presentación. Es probable que la verdadera incidencia de la ATTR de tipo salvaje sea subestimada y la reciente incorporación de la resonancia magnética cardíaca (RMC) haya mejorado considerablemente la detección de la amiloidosis cardiaca en vida, lo que sugiere que la ATTR de tipo salvaje es más común de lo que se pensaba: representa el 0,5% de todos los pacientes del Reino Unido con amiloidosis atendidos en el centro asistencial hasta 2001, pero que ahora corresponde al 7% de los 1100 casos de amiloidosis atendidos desde fines de 2009 (datos no publicados). No parece haber una asociación entre la ATTR de tipo salvaje y la historia de infartos de miocardio, polimorfismo G/G (Val/Val) en el exón 24 de la alfa-2 macroglobulina (alfa2M), y el haplotipo H2 del gen tau; la asociación de tau con la enfermedad de Alzheimer plantea preguntas interesantes ya que ambas son enfermedades del envejecimiento asociadas a la amiloide. Aunque las manifestaciones ecocardiográficas de la ATTR cardiaca pueden ser indistinguible de la amiloidosis AL avanzada, los pacientes portadores de la primera tienen menos síntomas y mejor supervivencia.
Otros tipos de amiloidosis cardíaca
Los depósitos de amiloide localizados en la aurícula y derivados del péptido natriurético auricular se han asociado con fibrilación auricular, en particular, durante el posoperatorio, tornándose omnipresente con la edad y en la autopsia del 80% de las personas >70 años. La causalidad y la importancia de los depósitos de amiloide derivados del péptido natriurético auricular siguen siendo desconocidas. La amiloide del hasta ahora desconocido tipo fibrilar es común en las válvulas cardíacas explantadas. La amiloidosis AA sistémica que complica a las enfermedades inflamatorias crónicas, en las cuales las fibrillas amiloides derivan de la proteína amiloide A sérica de reactante de fase aguda involucra al corazón en el 2% de los casos con amiloidosis AA sistémica. En general, la incidencia de la amiloidosis AA está disminuyendo, lo que posiblemente refleja el mejoramiento de los tratamientos de los trastornos reumatológicos con agentes biológicos.
Diagnóstico y Evaluación de la amiloidosis cardíaca
Electrocardiografía
Hasta el 50% de los pacientes con enfermedad cardiaca presentan bajos voltajes del QRS (en todas las derivaciones de las extremidades es < 5mm de altura) con mala progresión de la onda R en las derivaciones precordiales (patrón seudoinfarto). La combinación de un ECG con bajo voltaje y engrosamiento concéntrico de la pared ventricular es muy sospechoso de amiloidosis cardíaca; sin embargo, los criterios de voltaje pueden ser aplicados a la hipertrofia del VI. Otros hallazgos incluyen el bloqueo auriculoventricular de primer grado (21%); EL retraso intraventricular de la conducción específico (16%), EL bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (3%); LA fibrilación/aleteo auricular (20%), y LA taquicardia ventrícular (5%): También pueden ocurrir bloqueos de rama izquierda y derecha.
Los patrones de ECG pueden proporcionar pistas para diferenciar entre la amiloidosis AL y TTR: el bloque de rama izquierda se ve en el 40% de los pacientes con amiloidosis de tipo salvaje, pero es raro en la AL (4%) mientras que los bajos voltajes típicos del QRS se ven en la ATTR de tipo salvaje (40% versus 60% en la amiloidosis AL). Recientemente se han realizado algunos estudios sobre la correlación del ECG con los biomarcadores cardíacos, la toxicidad del tratamiento y la mortalidad. Los cambios progresivos del ECG pueden ser útiles para evaluar la progresión silente del daño cardíaco. Los cambios en las anomalías electrocardiográficas después del tratamiento de la amiloidosis AL siguen siendo poco estudiados—pero a menudo se puede observar una pequeña mejoría. El ECG Holter identifica las arritmias asintomática en más del 75% de los pacientes con amiloidosis cardíaca AL (principalmente las taquiarritmias supraventriculares y algunas taquicardias ventriculares no sostenidas).
Ecocardiografía
A todos los pacientes con sospecha de amiloidosis se les debe efectuar una ecocardiografía. Los hallazgos son característicos en la enfermedad avanzada pero son más difíciles de obtener cuando la misma comienza, como así cuando el pronóstico y el diagnóstico son relevantes. Los hallazgos típicos incluyen el engrosamiento del ventrículo con la participación concéntrica del ventrículo derecho, mala función biventricular en su eje longitudinal, con una fracción de eyección normal/casi rnormal y engrosamiento valvular (en particular en la ATTR de tipo salvaje). La disfunción diastólica es una de las primeras anormalidades ecocardiográficas y puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas cardíacos. Al igual que con todas las investigaciones, la ecocardiografía debe ser interpretada dentro del contexto clínico; aunque el aspecto miocárdico moteado o granular es característico de la amiloide, dicho hallazgo es inexacto ya que depende de la configuración de la máquina. La dilatación biauricular, en presencia de engrosamiento biventricular, valvular o septal interauricular, es una pista útil para el diagnóstico.
Las técnicas ecocardiográficas más avanzadas están comenzando a revelar más sobre la patología subyacente y las anomalías funcionales, tales como el movimiento de torsión y distorsión cardiaca, que puede estar aumentado por mecanismos de compensación antes de llegar más tarde al deterioro durante el curso de la enfermedad. Las imágenes de la tensión y velocidad de deformación que derivan de la ecografía speckle tracking pueden ayudar a diferenciar la amiloidosis cardiaca de la miocardiopatía hipertrófica. En general, la restricción del movimiento es mucho mayor en la zona basal que en la apical. La media de la presión basal del VI es un predictor independiente tanto de las muertes cardíacas como de las muertes en general. La ecocardiogrfía con contraste utilizando contraste de burbujas transpulmonar puede mostrar la disfunción de la amiloidosis AL. Aunque en un tercio de los casos de amiloidosis AL la ecografía transesofágica puede ayudar a detectar un trombo en la orejuela auricular, esta ventaja todavía no tiene aplicación clínica por falta de más investigación.
Biomarcadores cardíacos
Las mediciones del PNC, su fragmento más estable, el N-terminal (NT-proBNP) y las troponinas cardíacas, son extremadamente informativas en la amiloidosis AL, el único tipo de amiloidosis en el que se ha estudiado en forma sistemática. Su valor en la amiloidosis TTR aún no se ha determinado. El PNC/NT-proPNC se elimina por los riñones (el PNC también lo hace en parte por el hígado), lo que motiva errores en la evaluación de los pacientes con afectación renal. El nivel elevado del NT-proPNC en la amiloidosis sistémica es un marcador sensible de afectación cardiaca; un punto de corte >152 pmol/l se asocia con mayor tasa de mortalidad (72% vs. 7,6% por año). Un NT-proPNC anormal es un factor predictivo de manifestaciones clínicas de un compromiso cardiaco significativo en el futuro. En general, el PNC/NT-proPNC refleja las presiones de llenado elevadas, pero los depósitos de amiloide pueden tener un efecto de gránulos de PNC locales que se hallan en mayores cantidades en los miocitos adyacentes a los depósitos de amiloide.
La elevación de los marcadores de troponina es de mal pronóstico, pero el mecanismo sigue siendo poco conocido. La troponina de alta sensibilidad es anormal en más del 90% de los pacientes cardiacos, y la combinación de PNC/NT-proPNC más las mediciones de la troponina se utilizan para estadificar y estratificar el riesgo de los pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL. Se destaca que la concentración de PNC/NT-proPNC en la amiloidosis AL puede caer ostensiblemente unas semanas después del tratamiento que reduce sobre todo la producción de cadenas livianas amiloidogénicas. La base de este acelerado fenómeno, que no se refleja en los cambios ecocardiográficos o de la RMC, todavía se desconoce, pero un descenso importante se asocia con mejores resultados. Un aumento precoz transitorio de PNC/NT-proPNC puede ocurrir después del tratamiento con los inmunomoduladores talidomida y lenalidomida, utilizados con frecuencia para el manejo de la amiloidosis, pero las causas y el significado son poco claros.
Resonancia magnética cardiaca
La RMC (o cardiorresonancia) proporciona información morfológica y funcional de la amiloidosis cardíaca en una forma similar a la ecocardiografía, aunque esta última es superior para evaluar y cuantificar las anormalidades diastólicas. Una ventaja de la RMC es la caracterización del tejido miocárdico. El miocardio amiloidótico revela sutiles anormalidades precontraste (T1, T2), pero los agentes de contraste extravascular basados en el gadolinio quelado suministran información clave. El aspecto del realce global y subendocárdico tardío es muy característico del amiloide cardíaco y se correlaciona con el pronóstico.
La RMC es especialmente útil en los pacientes con otras causas de engrosamiento/hipertrofia del VI porque puede diferenciar la amilodosis de la hipertensión, lo que no es posible hacer con la ecocardiografía común. Sin embargo, hay dificultades en presencia de arritmias, en particular la fibrilación auricular y los latidos ectópicos, la degradación de la calidad de la imagen durante la RMC; a medida que se va adquiriendo experiencia con la RMC en la práctica clínica se comprueba que el patrón de realce tardío del gadolinio puede ser atípico y en parches, especialmente al principio de la enfermedad. La imagen de realce tardío del gadolinio en la amiloidosis es particularmente problemática porque el infiltrado amilidótico dentro del intersticio reduce las diferencias de la señal de contraste entre la sangre y el miocardio de manera que los dos componentes pueden anularse mutuamente y aun más, invertirse mientras que los derrames pueden causar importantes artificios, aunque ambos pueden ser un signo importante de enfermedad subyacente. En la actualidad, la técnica de equilibrio del contraste de la RMC ha demostrado un volumen miocárdico extracelular mucho mayor en el amiloide cardíaco que en cualquier otra enfermedad. Se ha estimado que la medición precisa del intersticio expandido en la amiloidosis será útil para la cuantificación seriada de la carga del amiloide cardíaco.
Imágenes con radionúclidos
La gammagrafía con el componente amiloide P sérico permite que los depósitos viscerales, Incluidos los del hígado, los riñones, el bazo, las glándulas suprarrenales y los huesos sean fotografiados en forma seriada específica y cuantitativa, pero no es una imagen adecuada del moviendo cardíaco. En los últimos 30 años numerosos reportes de casos han mostrado que el uso de varios radionúclidos rastreadores de difosfonato óseo de uso común sirven para localizar el amiloide cardiaco.
Últimamente este enfoque ha sido investigado en forma sistemática y se desprende que el 99mTc-DPD, un trazador particular que ha sido poco utilizado en los últimos tiempos para la gammagrafía ósea, localiza los depósitos de amiloide cardíaca con gran sensibilidad, especialmente en los pacientes con el tipo ATTR. De hecho, los depósitos ATTR cardiacos asintomáticos pueden ser identificados a través de la gammagrafía con 99mTc-DPD en una etapa temprana, cuando todavía la ecocardiografía, los biomarcadores cardíacos séricos, y tal vez incluso la RMC son normales. Por el contrario, la captación de Tc-DPD ocurre en aproximadamente un tercio de los pacientes con amiloidosis cardíaca, y la 99mTc DPD-SPECT-TAC puede ayudar a distinguir los dos tipos. La sensibilidad de la gammagrafía con DPD para la detección de la amiloidosis cardíaca del tipo TTR podría tener un potencial considerable para el diagnóstico y el cribado.
Biopsia endomiocárdica
La biopsia endomiocárdica ha sido considerada el estándar de oro para demostrar los depósitos de amiloide en el corazón. Aunque el compromiso cardíaco puede deducirse razonablemente en los pacientes con amiloidosis sistémica comprobada por las características clínicas, el ECG, el ecocardiograma, y los biomarcadores, etc, cuando se sospecha amiloidosis cardíaca aislada o de tipo fibrilar o cuando no puede identificar de otras maneras se hace necesaria la biopsia endomiocárdica. En la práctica, la indicación más común de la biopsia endomiocárdica es diferencias entre la amiloidosis AL y la ATTR en los pacientes de mayor edad, de los cuales casi un 5% tiene gammapatía monoclonal no determinada.
También está indicada en los pacientes con un VI engrosado confirmado por ecocardiografía después de haber excluido la hipertensión, las valvulopatías y una historia familiar de miocardiopatía hipertrófica, en particular si el paciente es joven. Las complicaciones como la perforación siguen siendo un riesgo pequeño pero real y puede no ser bien tolerada en la miocardiopatía restrictiva. La presencia de depósitos de amiloide debe ser confirmada por tinción con Rojo Congo mientras que la inmunohistoquímica puede resultar útil para identificar el tipo fibrilar en alrededor del 60-70% de los casos. Una alternativa para cuando se producen fallas ocasionales con la tinción con rojo Congo, que no brinda un resultado definitivo, es la microscopia electrónica, que permite confirmar o refutar la presencia de fibrillas de amiloide Al siendo muy importante cuando no se ha hecho la inmunohistoquímica.
Tratamiento
En general, la amiloidosis cardíaca tiene un mal pronóstico, pero el mismo difiere de acuerdo al tipo de amiloide y la disponibilidad y respuesta a la terapia. El tratamiento puede ser clasificado como sigue: tratamiento de sostén (es decir, tratamiento de la insuficiencia cardíaca modificado incluyendo dispositivos terapéuticos); terapias para suprimir la producción del precursor de la proteína amiloide fibrilar respectivo (por ej., quimioterapia de la amiloidosis AL), y las nuevas estrategias para inhibir la formación de amiloide fibrilar o dirigida directamente a los depósitos de amiloide o la estabilización de la proteína precursora (especialmente en la ATTR con fármacos tales como tafamidis o diflunisal). El trasplante cardíaco, aunque rara vez es posible, puede ser muy exitoso en pacientes seleccionados.
Tratamiento de sostén
El tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca puede tener un beneficio limitado o incluso perjudicial en la amiloidosis cardiaca. Hay escasa evidencia para el uso (o no) de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueantes de los receptores de angiotensina o los bloqueantes ß. Estos pueden ser mal tolerados y pueden empeorar la hipotensión postural o la función renal. La miocardiopatía restrictiva provoca un gasto cardíaco dependiente del ritmo cardíaco en algunos casos y estos pacientes pueden encontrar dificultad para tolerar los bloqueantes ß. La digital y los bloqueantes de los canales de calcio pueden concentrarse selectivamente en el tejido amiloide y están relativamente contraindicadas cuando hay riesgo aumentado de toxicidad; especialmente estos últimos, que pueden llevar a un rápido empeoramiento. Es necesario un control cuidadoso para evitar interacciones farmacológicas importantes, como cuando se utilizan los bloqueantes ß junto con la talidomida en la quimioterapia de la amiloidosis AL, causando brradicardia.
El mantenimiento de una presión de llenado adecuada es de vital importancia debido a la fisiología restrictiva, el equilibrio del edema periférico y la insuficiencia renal, con la restricción de sal/agua y el uso criterioso de los diuréticos. La educación y la participación del paciente, idealmente con el respaldo de especialistas en insuficiencia cardiaca, son fundamentales para un manejo exitoso. Contrariamente al manejo de la insuficiencia cardíaca estándar, el mantenimiento de una presión arterial adecuada con un α-agonista como la midodrina puede permitir mayor dosis de diuréticos de asa, especialmente en los pacientes con neuropatía autonómica.
Dispositivos terapéuticos
Los marcapasos o desfibriladores automáticos implantables no pueden prevenir la muerte súbita, porque se piensa que ésta se debe a una disociación electromecánica. Ante la ausencia de pruebas, las indicaciones de estimulación permanecen dentro de las normas vigentes. Es posible encontrar umbrales de desfibrilador elevados pero sus beneficios todavía no se conocen totalmente. El marcapasos biventricular no tiene un papel importante pero puede ser una opción ideal de estimulación para evitar la descompensación del ventrículo rígido resultante del asincronismo inducido por el marcapasos del ventrículo derecho.
Tratamiento específico de la amiloidosis
Reducción de la producción del precursor de la proteína amiloide fibrilar
El tratamiento de la amiloidosis se basa actualmente en la reducción del precursor de la proteína del amiloide fibrilar respectiva. En la amiloidosis AL, la terapia se dirige hacia cualquiera de las células plasmáticas clonales, con quimioterapia de combinación cíclica o terapia con dosis elevadas de trasplante autólogo de células madre. La mayoría de los regímenes de quimioterapia para la amiloidosis AL comprenden dexametasona combinada con un agente alquilante (melfalán oral u otros).
El agregado de talidomida, por ejemplo, en los regímenes de ciclofosfamida, talidomida y dexametasona adaptados al riesgo usados en el Reino Unido mejoran las tasas de respuesta pero es probable que sea a costa de una mayor toxicidad. La dexametasona, a pesar de ser un agente muy útil para todos los pacientes con amiloidosis AL, incluyendo aquellos con afectación cardiaca, tiene que ser utilizada con mucha precaución en los pacientes con amiloidosis cardíaca, debido a un alto riesgo de sobrecarga de líquidos en ausencia de un tratamiento adecuado y por los rápidos cambios en la terapia con diuréticos. Es muy importante que haya una estrecha coordinación entre los equipos de hematología y cardiología tratantes para conducir con éxito el paciente a través del tratamiento. Los cursos de melfalán seguidos por el trasplante autólogo de células madre generalmente están contraindicados en los pacientes con amiloidosis cardíaca avanzada. A pesar de que se ha argumentado que el trasplante autólogo de células madre es la mejor opción para el tratamiento de los pacientes adecuados, su papel en la era de la nuevos agentes es incierto.
Las opciones terapéuticas más recientes incluyen el bortezomib (un inhibidor del proteosoma) y los nuevos fármacos inmunomoduladores lenalidomida y pomalidomida. Las combinaciones de bortezomib son eficientes sobre todo en la amiloidosis con altas tasas de respuesta clonal casi completas, la que parece traducirse en la respuesta cardíaca precoz. Se hallan en ejecución estudios en fase II de la respuesta cardiaca (combinación de bortezomib con doxorrubicina y ciclofosfamida) y fase III (bortezomib, melfalán y dexametasona en comparación con melfalán y dexametasona como tratamiento de primera línea).
La amiloidosis AA es el único tipo de amiloidosis en el que la producción de la proteína precursora de fibrillas puede ser eficazmente suprimida por las terapias actualmente disponibles. Las terapias antinflamatorias, como los agentes anti factor de necrosis tumoral en la artritis reumatoidea pueden suprimir sustancialmente la producción de proteínas de la amiloide A sérica, pero hay muy poca experiencia en cuanto a la afectación cardíaca, lo cual es muy rara en este tipo particular de amiloidosis.
La TTR se produce casi totalmente en el hígado, y la amiloidosis TTR últimamente se ha convertido en un objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos destinados a reducir su producción mediante el silenciamiento del ARN y las terapias con oligonucleótidos antisentido. Uno de ellos, el ALN-TTR01, ya está en la fase I de ensayos clínicos. El trasplante hepático ha sido utilizado como tratamiento para la variante ATTR durante 20 años con el fin de remover genéticamente la variante TTR del plasma. Aunque éste es un enfoque exitoso en la ATTR Val30Met, los resultados no han sido buenos en los pacientes con otras variantes de ATTR, las cuales con frecuencia afectan el corazón. El procedimiento suele provocar amiloidosis cardíaca progresiva por acumulación de TTR de tipo salvaje sobre la variante de amiloide TTR ya existente. Por lo tanto, el papel del trasplante hepático en la amiloidosis TTR hereditaria asociada a Val30Met sigue siendo incierto.
Inhibición de la formación de amiloide
La formación de fibras de amiloide comprende la transformación masiva de la conformación de la proteína precursora respectiva en una forma completamente diferente con predominio de estructuras de hojas ß. Últimamente, en la amiloidosis TTR se ha explorado la hipótesis de que esta conversión podría ser inhibida por la estabilización de la proteína precursora fibrilar a través de su unión específica a un fármaco. El paso clave en la formación de fibrillas de amiloide TTR es la disociación del tetrámero TTR normal en especies monoméricas que pueden autoagregarse y volver a plegarse en forma anómala. En los estudios in vitro se ha comprobado que el diflunisal, un antiinflamatorio no esteroide poco usado en la actualidad, se une a la TTR plasmática y de ese modo aumenta la estabilidad de la estructura soluble normal de la proteína. Ya están en marcha estudios de diflunisal para el tratamiento de la ATTR.
El tafamidis es un compuesto nuevo sin propiedades analgésicas antiinflamatorias que posee un mecanismo de acción similar y ha sido aprobado para el tratamiento de la ATTR neuropática pero su papel en la amiloidosis cardíaca sigue sin definirse. También se están desarrollando “superestabilizadores” de mayor afinidad. El eprodisato es una molécula sulfonatada cargada negativamente con similitudes con el sulfato de heparina propuesto como tratamiento de la amiloidosis AA. Se cree que el epordisato inhibe las interacciones proamiloidogénicas de los glucosaminoglucanos con la amiloide A sérica durante la formación de fibrillas en la amiloidosis AA. Un estudio en fase III mostró beneficios en la progresión de la amiloidosis AA asociada a disfunción renal.
Los depósitos de amiloide son muy estables pero evidentemente el cuerpo tiene una capacidad limitada para removerlos. Luego del tratamiento que previene la producción de nuevo amiloide, por ejemplo, la quimioterapia exitosa de los depósitos de amiloide de tipo AL son gradualmente movilizados en la mayoría de los pacientes, aunque en diferentes velocidades según el órgano afectado y en diferentes individuos. Lamentablemente, dicen los autores, la depuración de amiloide es especialmente lenta en el corazón y es raro hallar evidencia ecocardiográfica de la mejoría, aun después de varios años. El concepto de inmunoterapia pasiva para mejorar la depuración de amiloide ha sido exitosa en los modelos experimentales; varios fármacos están ahora en desarrollo. El desafío de desarrollar anticuerpos monoclonales terapéuticos que reaccionen con todos los tipos de amiloide ha sido dirigido contra el componente P amiloide porque es el constituyente universal de todos los depósitos de amiloide y un inmunogen excelente.
El tratamiento con anticuerpos anti-PAS es de aplicación clínica porque la PAS humana circulante puede ser disminuida en los pacientes mediante el compuesto bisdprolina CPHPC, permitiendo de este modo inyectar anticuerpos anti-PAS para alcanzar una PAS residual en los depósitos de amiloide. La inigualable capacidad de esta nueva terapia combinada para eliminar los depósitos de amiloide en el ratón es alentadora y aplicable a todas las formas de amiloidosis sistémica y local en los seres humanos.
Trasplante cardíaco en la amiloidosis
El trasplante cardiaco ha representado un pequeño papel poco útil, debido a la naturaleza multisistémica de la amiloidosis, la edad avanzada, las complicaciones terapéuticas y la rápida progresión de la enfermedad. Por otra parte, los pacientes con amiloidosis AL deben ser considerados lo suficientemente fuertes como para ser sometidos a esta última quimioterapia, con el fin de controlar el trastorno de la médula ósea subyacente. Como resultado, solo unos pocos trasplantes cardíacos han sido realizados en pacientes con amiloidosis cardíaca. Sin embargo, en pacientes con amiloidosis AL el resultado a largo plazo puede ser bueno. El trasplante cardíaco seguido del trasplante autólogo de células madre en sangre periférica se asoció con mejor supervivencia en pacientes seleccionados (resultados de estudios en Reino Unido, Francia, Alemania y Estados Unidos).
Un paciente seleccionado con amiloidosis AL es probable que sea joven (<60 años) para tener una amiloidosis cardíaca aislada en estadio III de Mayo, síntomas NYHA III o IV después de los diuréticos adecuados, buena función renal/hepática, sin neuropatía autonómica significativa, y bajo nivel de plasmocitosis en la médula ósea; y ser elegible para autotrasplante de células madre después del trasplante de corazón. Incluso en estos pacientes, probablemente los resultados sean inferiores a otras indicaciones. Para la variante ATTR, en el trasplante combinado cardíaco y hepático se ha llevado a cabo en una docena de casos. Aunque a mayoría de los pacientes son ATTR de tipo salvaje son demasiado ancianos para el trasplante cardíaco, la ausencia de afección extracardíaca hace que los pacientes más jóvenes con ATTR de tipo salvaje sean candidatos excelentes. “Los 2 pacientes con ATTR de tipo salvaje que acudieron a nuestro centro antes de los 60 años, sobrevivieron 10 y 20 años respectivamente después del trasplante cardíaco.
Conclusión
La amiloidosis cardíaca sigue siendo difícil de diagnosticar y tratar. Los signos de alarma principales que aumentan la sospecha clínica son la característica multisistémica de la enfermedad y el engrosamiento concéntrico del VI en la ecocardiografía, en ausencia del aumento de voltaje en el ECG y el patrón de gadolinio característico que aparece en la RMC. La confirmación del tipo de amiloide es ahora posible por la combinación de la inmunohistoquímica con el análisis de ADN, y proteómico.
A diferencia de otras causas de insuficiencia cardíaca, el tratamiento de apoyo se centra principalmente en la terapia diurética. Si bien en gran medida la quimioterapia ha mejorado la evolución y las perspectivas en la amiloidosis AL, el pronóstico de los pacientes con afectación cardiaca avanzada sigue siendo muy malo. La amiloidosis cardíaca senil es probablemente muy poco diagnosticada, pero la gammagrafía y la RMC muestran un gran potencial para hacer frente a esta necesidad insatisfecha en la población envejecida. Una variedad de nuevas terapias específicas se hallan próximas a aparecer, con potencial para inhibir la nueva formación de amiloide y depurar los depósitos ya existentes.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti