Introducción y métodos
Recientemente, se informó que los fármacos antipsicóticos ejercen sus efectos clínicos más rápido de lo que se pensaba. El mayor efecto del tratamiento puede observarse luego de 2 a 4 semanas, lo que ha desafiado el concepto de retraso en el inicio de la acción de los antipsicóticos. Sin embargo, estos datos no se aplican a los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento. Esto es clínicamente importante, ya que es sabido que estos pacientes constituyen aproximadamente un tercio de los casos tratados. Además, estas personas suelen ser objeto de múltiples ensayos de los fármacos antipsicóticos, incluyendo clozapina, sin una orientación clara en cuanto al lapso que se debería esperar antes de pasar a las estrategias siguientes.
Los autores de este ensayo llevaron a cabo una revisión sistemática de la bibliografía sobre la esquizofrenia resistente al tratamiento para evaluar las tasas de respuesta y la latencia de respuesta, con un enfoque especial sobre la mejoría precoz. Para ello, realizaron una búsqueda sistemática en las bases de datos PubMed, Medline, Embase y PsycINFO a fin de identificar todos los estudios aleatorizados y a doble ciego sobre el uso de antipsicóticos en pacientes adultos con esquizofrenia resistente al tratamiento hasta junio de 2010. Las palabras clave utilizadas fueron “esquizofrenia resistente al tratamiento”, “esquizofrenia refractaria” y “a doble ciego”. Se excluyeron los trabajos con muestras de menos de 10 pacientes, aquellos que no informaban las tasas de respuesta, los estudios de potenciación posterior a un tratamiento antipsicótico inicial y los ensayos de búsqueda de dosis.
Resultados
Se encontraron 174 estudios relevantes. De ellos, se incluyeron en el metanálisis los únicos 5 que informaban las escalas de puntuación hasta la semana 6. La definición de la resistencia al tratamiento varió entre los estudios, pero en todos los casos incluyó antecedentes de fracaso terapéutico con uno o más antipsicóticos en dosis equivalentes de clorpromazina de 400 mg a 1 000 mg. Del mismo modo, las definiciones de respuesta al tratamiento no fueron completamente compatibles, pero correspondieron a un grado determinado de mejoría objetiva mediante escalas representativas (por lo general, una disminución del 20% al 30% en el puntaje de la escala Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS] o la Brief Psychiatric Rating Scale [BPRS]). La escala PANSS fue utilizada en todos los estudios, excepto 1 (que empleó la escala BPRS). La duración de los estudio varió entre las 6 semanas (2 estudios) y las 18 semanas (3 estudios).
Los 5 ensayos incluidos tuvieron dos grupos de tratamiento. Los antipsicóticos estudiados fueron clozapina (4 estudios), olanzapina (2 estudios), aripiprazol, clorpromazina, perfenazina y ziprasidona (un estudio). El tratamiento con clozapina se incrementó gradualmente durante varias semanas hasta alcanzar la dosis terapéutica, de 100 mg a 900 mg. Los participantes eran principalmente hombres con una media de edad de 36 a 42 años. Como era de esperar, la puntuación promedio de la escala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) fue relativamente alta (5.2 puntos en promedio), correspondiente al rango de “enfermedad considerable”. Todos los estudios adoptaron un diseño de dosis flexible.
Al considerar todos los antipsicóticos, los puntajes estandarizados promedio de las escalas se modificaron de manera significativa en el transcurso de 6 semanas. Los puntajes iniciales fueron significativamente mayores que los observados en todos los otros puntos en el tiempo (p ajustada < 0.0001). Cada semana, los puntajes medios estandarizados fueron significativamente inferiores a los puntajes de la semana anterior, con la excepción de los puntajes de las semanas 5 y 6, que no fueron significativamente diferentes entre sí (p = 0.7679).
Para la clozapina, los puntajes estandarizados promedio también variaron significativamente en el transcurso del estudio. Los puntajes iniciales fueron mayores que los observados en todos los otros puntos en el tiempo. Cada semana, los puntajes estandarizados promedio fueron significativamente inferiores a los puntajes de la semana anterior. Con esta sustancia, la diferencia en los puntajes entre las semanas 5 y 6 también fue significativa (p = 0.0003).
Los puntajes estandarizados promedio de cada ítem fueron de 3.4 puntos para todos los antipsicóticos y de 3.5 para la clozapina, lo que corresponde a una puntuación en la escala PANSS de 103. Este puntaje inicial fue aproximadamente 10 puntos mayor que el informado para los pacientes con esquizofrenia no resistente. En general, para todos los antipsicóticos combinados se verificó una disminución del 20% en la semana 4, pero no se llegó a una reducción del 30% a finales de la semana 6. En cambio, con la clozapina sola se observó una disminución del 20% en la semana 3, que aumentó al 30% en la semana 6. Entre las semanas 4 y 6, los investigadores detectaron una mejoría de 0.17 punto con todos los antipsicóticos (29% de la mejoría observada entre el inicio y la semana 6) y de 0.27 punto con clozapina (33% de la mejoría observada entre el inicio y la semana 6). De aquí se desprende que, aproximadamente, dos tercios de la mejoría observada en 6 semanas se produjeron en las primeras 3 semanas. Sin embargo, en las 3 semanas siguientes se produjo una mejoría pequeña que correspondió a una disminución adicional del puntaje de la escala PANSS (5.1 puntos con todos los antipsicóticos y 8.1 puntos con clozapina).
Discusión
Este análisis de 5 estudios brindó datos de última observación llevada hacia delante (LOCF [last observation carried forward]) a partir de al menos 3 puntos en el tiempo dentro de un período de tratamiento de 6 semanas. Los resultados preliminares indicaron que, durante este intervalo, el mayor efecto del tratamiento (dos tercios de la mejoría) podía presentarse en las 3 primeras semanas, con una mejoría más gradual y atenuada en las semanas siguientes. Por lo tanto, la prolongación de un ensayo con pacientes con “resistencia al tratamiento” que reciben dosis adecuadas de antipsicóticos y no responden más allá de este período, no brindaría beneficios sólidos, a pesar de que las mejorías posteriores aún pueden ser clínicamente relevantes. Esto es especialmente importante, ya que es frecuente que se prolonguen los períodos de prueba en los pacientes con trastornos resistentes al tratamiento en el intento de encontrar una respuesta clínica. No obstante, hasta que se sepa más acerca de las posibles diferencias en la trayectoria de la respuesta en este subgrupo de pacientes en particular, parece ser prematuro argumentar a favor de la interrupción del ensayo sobre la base de la reducida respuesta obtenida después de las primeras 3 a 6 semanas, sobre todo con la clozapina.
Igualmente, los pacientes “resistentes al tratamiento” constituyen un grupo heterogéneo que incluye tanto aquellos verdaderamente resistentes a altas dosis de antipsicóticos (por ejemplo, equivalentes a 1 000 mg de clorpromazina) como a los sujetos con trastornos refractarios que, si bien pueden estar en condiciones de menor gravedad, también pueden no ser capaces de tolerar dosis tan altas. En este sentido, podría ser interesante describir por separado los individuos resistentes y con intolerancia.
Las limitaciones de esta investigación incluyen el escaso número de estudios disponibles para el análisis, así como la naturaleza heterogénea y no estandarizada de la muestra, aunque la categoría de esquizofrenia resistente o refractaria al tratamiento fue compatible con todos los pacientes de cada estudio. La escasez de datos de diversos puntos en el tiempo impidió el análisis cuantitativo y la evaluación de la trayectoria de la respuesta en el mismo paciente, así como el examen de la respuesta en relación con la dosis individual de antipsicóticos. Esto último es particularmente para la clozapina con respecto a la titulación inicial, la dosis final y el nivel de fármaco en el estadio estacionario. Además, la búsqueda estuvo limitada a ensayos a doble ciego, lo cual limitó el número de estudios analizados. También, el uso de LOCF, un método estándar que se utiliza en los ensayos clínicos para tratar a los participantes que abandonaron el estudio en diversos puntos de tiempo durante el período de seguimiento, resulta comprometido al incluir datos de los grupos que completaron los estudios y de aquellos que abandonaron en forma prematura. Por ello, los resultados deben interpretarse con precaución. De todas formas, dado que el análisis de los datos sólo de los participantes que completaron el ensayo podría sobreestimar los efectos precoces de los antipsicóticos, los datos del método LOCF pueden tener el efecto contrario y compensar el sesgo. De cualquier forma, los resultados descritos en este estudio deben considerarse preliminares. Finalmente, existe la posibilidad de que la velocidad de mejoría varíe de acuerdo con los síntomas o dominios de la enfermedad, aunque la presentación de los datos en general no se estratifica en este aspecto.
Conclusiones
Por todo lo expuesto, la definición de esquizofrenia resistente al tratamiento y de la respuesta al tratamiento debe ser cuidadosamente delineada en los ensayos clínicos. Asimismo, la presentación de los datos debe ser más detallada durante todo el período de tratamiento. Hasta el momento, los resultados de los estudios de más de 6 semanas sugieren que el mayor efecto del tratamiento antipsicótico se observa dentro de las primeras 3 a 4 semanas. Esto coincide con lo informado sobre los pacientes no refractarios, pero no necesariamente descarta un retraso en el inicio de la acción antipsicótica de manera específica para la clozapina. Las investigaciones nuevas a más largo plazo podrán evaluar el valor de la respuesta temprana en la predicción de los resultados más tardíos en este grupo de pacientes.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica