Introducción

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es de inicio relativamente tardío y se destaca por su alta frecuencia de evolución a la cronicidad. El diagnóstico de TAG se asocia con una alta utilización de servicios médicos y con deterioro laboral y social similar al observado en los pacientes con trastorno depresivo mayor. A pesar de que cerca del 50% de los pacientes con TAG tratados con monoterapia no responden al tratamiento, los ensayos que se han realizado hasta el momento no tuvieron el poder estadístico suficiente para evaluar la eficacia de las terapias de segunda fase, tales como cambiar a otro fármaco de la misma clase, pasar a una sustancia de una clase diferente o agregar otro ansiolítico como terapia adyuvante. El tratamiento del TAG con antipsicóticos atípicos se asocia con riesgo metabólico significativo y con efectos secundarios indeseables. Del mismo modo, el agregado de benzodiazepinas se vincula con riesgo de dependencia física, síntomas de abstinencia y deterioro cognitivo y psicomotor.

La pregabalina es una alternativa terapéutica promisoria a para su uso como monoterapia y como coadyuvante, debido a que su mecanismo de acción es diferente al de los otros fármacos para tratar el TAG y porque tiene un bajo riesgo de interacciones farmacológicas.

El objetivo del presente estudio fue investigar la eficacia y la seguridad del tratamiento adyuvante con pregabalina en pacientes con TAG que lograron una respuesta parcial luego de 8 semanas de tratamiento con venlafaxina de liberación prolongada (VLP), escitalopram o paroxetina, y que habían tenido una respuesta subóptima por lo menos con un tratamiento previo para el TAG.

Métodos

Se diseñó un ensayo clínico de fase III, controlado con placebo, aleatorizado y a doble ciego, en el que se estudió la eficacia de la pregabalina para el tratamiento adyuvante de pacientes con TAG que no habían respondido en forma óptima a las terapias existentes. El estudio se realizó en 62 centros de investigación en los EE.UU., República Checa, Estonia, Finlandia, Rumania, Hungría, Serbia, Rusia y Ucrania, entre diciembre de 2006 y marzo de 2008.

Se reclutaron pacientes ambulatorios de ambos sexos, mayores de 18 años, que cumplían los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) para el diagnóstico de TAG. Los pacientes ingresaron independientemente de si habían realizado tratamientos previos con los fármacos de estudio. Los criterios de inclusión requerían un puntaje > 22 en la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A) y haber recibido tratamiento para el TAG diferente del asignado en el presente estudio sin respuesta óptima.

Los criterios de exclusión fueron los siguientes: diagnóstico de otros trastornos psiquiátricos, delirio o demencia, riesgo grave de suicidio, enfermedades clínicas agudas o inestables al momento del estudio, alteraciones en los parámetros de laboratorio o en el electrocardiograma, embarazo o lactancia y antecedentes de tratamiento con pregabalina.

Los investigadores permitieron que los participantes que realizaban psicoterapia continuaran con las sesiones sin modificar su intensidad, pero no se autorizó iniciar psicoterapia durante el ensayo. Tampoco se admitió el uso de benzodiazepinas.

Este estudio consistió en diferentes fases: la primera, la fase de selección; la segunda, la fase abierta de optimización del tratamiento, de 8 semanas de duración, en la que los pacientes comenzaron o continuaron el tratamiento para el TAG con escitalopram, paroxetina o VLP; la tercera, la fase experimental a doble ciego, en la que los pacientes que respondieron parcialmente (tasa de respuesta inferior al 50%) durante el tratamiento abierto fueron asignados aleatoriamente a 8 semanas de tratamiento complementario a doble ciego, ya sea con dosis flexibles de pregabalina (de 150 mg/día a 600 mg/día) o placebo, a la vez que continuaron con el tratamiento con las mismas sustancias asignadas en la fase II.

La pregabalina y el placebo se presentaron en cápsulas idénticas, en una relación 1:1. Luego de la semana 6, no se permitieron más incrementos en la dosis de los fármacos. Los pacientes en remisión mantuvieron su dosis de pregabalina en ese momento. Los pacientes que no lograron tolerar la dosis de 150 mg/día al cabo de una semana fueron excluidos del estudio.

Resultados

De los 964 pacientes que pasaron la etapa de tamizaje, 744 entraron en la etapa abierta de optimización del tratamiento y 356 completaron las 8 semanas de tratamiento abierto con una respuesta parcial. Los pacientes aleatorizados fueron los que mostraron respuesta parcial con al menos una mejoría mínima, pero no suficiente para cumplir con los criterios de respuesta.

De los 356 candidatos para la fase III, 180 fueron asignados al tratamiento adyuvante con pregabalina (grupo experimental) y 176, a recibir placebo (grupo control). Los participantes continuaron con una dosis estable de los antidepresivos prescritos durante la etapa abierta, que fueron para los grupos experimental y control, respectivamente, escitalopram (48% y 54%), paroxetina (27% y 22%) o VLP (25 % y 24%). El puntaje promedio de la escala HAM-A al inicio del estudio fue de aproximadamente 21 puntos en ambos grupos, lo que representó una reducción media del 22% en la gravedad reflejada en la HAM-A luego de 8 semanas de tratamiento abierto con antidepresivos.

La variación promedio en el puntaje de HAM-A demostró que el tratamiento con pregabalina se asoció con una mejoría significativamente mayor en comparación con el placebo: -7.6 frente a -6.4, con una diferencia media (intervalo de confianza del 95%) de -1.2 punto. El tratamiento con pregabalina se vinculó con una mejoría notablemente mayor en comparación con el placebo en 3 de las 7 evaluaciones realizadas a lo largo del tiempo.

Los alivios significativos de los síntomas de ansiedad se observaron en la primera semana de tratamiento adyuvante con pregabalina en comparación con el placebo. Las tasas de respuesta detectada por la escala HAM-A fueron significativamente mayores entre los pacientes tratados con pregabalina en comparación con los controles. Sin embargo, la tasa de remisión (definida como un puntaje < 7 en la escala HAM-A), no fue muy diferente entre ambos grupos.

No se detectaron diferencias importantes en cuanto a las reacciones adversas relacionadas con la pregabalina o el placebo en el examen físico, los signos vitales o los valores de laboratorio.

Discusión

En modelos con animales, la pregabalina se une a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio dependientes del voltaje para modular su función en las terminales nerviosas de las neuronas hiperexcitadas y evitar así la fusión de las vesículas sinápticas y la liberación de neurotransmisores adicionales. En trabajos anteriores, la pregabalina como monoterapia ha demostrado una eficacia significativa en el tratamiento del TAG a corto y a largo plazo (6 meses). El mecanismo de acción de la pregabalina y su eficacia probada la convierten en una candidata promisoria para el tratamiento de este trastorno, ya sea como monoterapia o como adyuvante.

A pesar de la alta cronicidad y de las altas tasas de falta de respuesta a los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del TAG, no existen estudios aleatorizados y a doble ciego con esta población, y los pocos publicados, de tratamiento de potenciación, son, en su mayoría, series de casos abiertos o estudios piloto, a doble ciego, sobre antipsicóticos atípicos.

En este trabajo, los investigadores hallaron que, en los pacientes con TAG que tuvieron respuesta inadecuada a al menos 2 tratamientos farmacológicos estándares, que incluían las 8 semanas de estudio abierto y prospectivo de tratamiento con VLP, escitalopram o paroxetina, el agregado de pregabalina dio lugar a una respuesta estadísticamente significativa en comparación con el placebo. El alivio de los síntomas de ansiedad se produjo en la semana 1. De los pacientes que recibieron 8 semanas de terapia combinada con pregabalina, además de un antidepresivo, el 50% tuvo una respuesta favorable de acuerdo con el puntaje de la escala HAM-A, en comparación con el 37% de los que recibieron placebo, lo que representó un incremento del 86% en las probabilidades de lograr una respuesta en comparación con la monoterapia con antidepresivos.

Cabe señalar que las tasas de remisión y la percepción de los pacientes de su mejoría funcional no progresaron de manera significativa después de 8 semanas de tratamiento adyuvante con pregabalina. Debido a que la muestra estuvo formada por participantes refractarios y con alto grado de cronicidad, podría requerirse un tratamiento a largo plazo para obtener niveles significativos de remisión. Del mismo modo, la mejoría en el funcionamiento también pudo haber sido sesgada a causa de la cronicidad, la resistencia al tratamiento de la muestra de pacientes y la presencia continua de síntomas residuales de ansiedad en la mayoría de ellos.

La terapia combinada con pregabalina mostró un buen perfil de seguridad y tolerabilidad, sin diferencias significativas respecto del uso de placebo en las tasas generales de eventos adversos, como se observó en otros estudios de TAG con pregabalina.

Conclusión

Los autores afirman que este ensayo controlado con placebo demostró la eficacia de la terapia adyuvante con pregabalina en pacientes con TAG refractaria que no habían respondido adecuadamente a los 2 tratamientos previos de monoterapia con antidepresivos. El agregado de pregabalina produjo una respuesta clínica en casi un 50% de los pacientes en quienes los antidepresivos no habían sido eficaces.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica