Los embarazos complicados por presunta restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) son por lo general monitoreados por ecografía Doppler para medir el flujo sanguíneo fetal. Un patrón de velocidad de flujo telediastólico ausente o inverso (PVFTAI) en la arteria umbilical se asocia con restricción del crecimiento fetal y con aumento del riesgo de muerte intrauterina. El manejo de estos embarazos complicados frecuentemente resulta en un parto prematuro del lactante con restricción del crecimiento. Los autores de diversos estudios sugieren que el flujo sanguíneo destinado a la cabeza se conserva para apoyar el crecimiento cerebral, a expensas del flujo sanguíneo destinado al abdomen y al crecimiento de órganos viscerales. El aumento del uso de la ecografía Doppler en la práctica clínica ha revelado una asociación entre el PVFTAI y la enterocolitis necrotizante (ECN), pensada como resultado de esta isquemia intestinal relativa. Un meta-análisis de 14 estudios observacionales confirmó un aumento de la incidencia de ECN en recién nacidos prematuros que exhibieron un PVFTAI en comparación con los controles, con un odds ratio de 2,13 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,49 - 03,03).
Como la ECN generalmente ocurre después de que los lactantes han recibido alimentación enteral, se ha convertido en una práctica común retrasar el inicio de la alimentación enteral en los niños considerados de alto riesgo. La base de evidencia para apoyar esta práctica es débil, en particular porque los autores de los estudios publicados con frecuencia no son claros con respecto a la restricción del crecimiento fetal. En la interpretación de otros estudios, los autores han definido a los lactantes pequeños para la edad gestacional (PEG) como aquellos con un peso al nacer por debajo del percentilo 10, que puede incluir algunos lactantes normales pequeños. La RCIU define a los niños que tienen una historia de flujo sanguíneo prenatal anormal por Doppler, lo que indica una reducción patológica del crecimiento por debajo de su potencial genético; estos lactantes son con frecuencia, pero no necesariamente, también PEG. Una revisión Cochrane sobre el inicio temprano o tardío de la alimentación enteral progresiva en neonatos prematuros publicada en 2008 identificó 3 pequeños estudios con 115 participantes.
Todos los lactantes eran prematuros y con bajo peso de nacimento, pero no eran específicamente PEG o tenían RCIU. La alimentación "temprana" se inició dentro de los 4 días después del nacimiento, y la "tardía" entre 5 y 10 días. No se observaron diferencias en las tasas de ECN, pero los autores concluyeron que los datos disponibles eran insuficientes para informar prácticas clínicas. Los autores de un estudio publicado han investigado específicamente la alimentación temprana o tardía de lactantes PEG con RCIU nacidos después de tener Dopplers anormales. Ochenta y cuatro niños fueron asignados al azar para iniciar la alimentación bien antes o después de los 5 días posteriores al nacimiento; no se observaron diferencias en la incidencia de ECN o de intolerancia a la alimentación. Una revisión Cochrane actualizada publicada en 2011 incorporó datos de este estudio, así como datos incompletos del estudio de los autores de este trabajo, combinando información de lactantes con RCIU, PEG, y apropiados para la edad gestacional. Con un total de 600 neonatos, las conclusiones en cuanto a la ECN no se modificaron.
La restricción del crecimiento postnatal es frecuente en recién nacidos prematuros y se asocia con resultados adversos en el desarrollo neurológico. La evidencia limitada publicada sugiere que el RCIU severo se asocia con un aumento del riesgo de alteración del desarrollo neurológico. La introducción temprana de la alimentación enteral puede mejorar la nutrición, el crecimiento y los resultados posteriores, pero puede aumentar el riesgo de ECN. Por el contrario, la introducción tardía puede resultar en atrofia de las vellosidades y en reducción de la producción de hormonas y enzimas por falta de estimulación intestinal. La introducción tardía también puede dar lugar al uso prolongado de nutrición parenteral con aumento del riesgo de sepsis, ictericia colestásica, y deficiencia de vitaminas y minerales. Los avances en la medicina fetal han dado como resultado un aumento del número de lactantes nacidos prematuros luego de un PVFTAI, pero hay una escasez de datos sólidos sobre los que puedan basarse las prácticas de alimentación. Los lactantes con RCIU en general han sido especialmente excluidos de los estudios de alimentación en niños prematuros debido al estado de alto riesgo percibido. El Estudio de Prescripción Enteral con Doppler Anormal (EPEDA) fue diseñado para evaluar el efecto de un régimen de alimentación enteral temprano vs. tardío al momento de establecer la alimentación enteral total y la incidencia de ECN y otras complicaciones gastrointestinales en un grupo de lactantes PEG con RCIU identificados por estudios Doppler prenatales.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
El EPEDA es un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado, y los métodos se informan en su totalidad en el protocolo publicado. Los niños fueron elegibles si eran nacidos prematuros (hasta 34+6 semanas de gestación), PEG (peso al nacer por debajo del percentilo 10), con < de 48 horas de edad postnatal, y si tenían estudios Doppler prenatales anormales indicativos de RCIU. El RCIU fue definido de la siguiente manera: (1) PVFTAI de la arteria umbilical visto en al menos el 50% de las ondas formadas en al menos 1 ocasión durante el embarazo, o (2) redistribución cerebral (índice de pulsatilidad de la arteria umbilical > al percentilo 95 e índice de pulsatilidad de la arteria cerebral media < percentilo 5 para la edad gestacional). Los criterios de exclusión fueron los siguientes: anomalía congénita grave, transfusión gemelo-gemelo, isoinmunización Rh, transfusión intrauterina o exanguinotransfusión previa, disfunción multiorgánica, soporte con drogas inotrópicas o alimentación enteral antes del inicio del estudio. Se obtuvo el consentimiento informado escrito de los padres dentro de las primeras 48 horas después del nacimiento.
Intervención
Los lactantes fueron asignados al azar a un régimen de alimentación enteral temprano (entre 24 y 48 horas después del nacimiento) o tardío (entre 120 y 144 horas después del nacimiento), que fue idéntico a pesar del momento de inicio. La alimentación se incrementó gradualmente de acuerdo con una "prescripción enteral" a medida del peso de nacimiento, con el objetivo de llegar a 150 ml/kg/día en un periodo de 13 días en los lactantes más pequeños (< 600 g) y en 9 días en los lactantes mayores (> 1250 g). Se esperó que la nutrición parenteral comenzara dentro de las 24 a 48 horas después del nacimiento y continuara hasta que se estableciera la alimentación con leche. Se recomendó la leche materna como primera opción de alimentación láctea inicial, seguida por la leche materna de donante y las fórmulas para lactantes. Se recomendó la fortificación de la leche humana al alcanzar los 150 ml/kg/día, si se necesitaba un apoyo nutriente adicional. La ventilación de apoyo o la presencia de catéteres umbilicales no se consideraron como una contraindicación para la alimentación.
Resultados
Los resultados primarios fueron (1) la edad en días para lograr una alimentación enteral total de por lo menos 150 ml/kg/día, sostenida por 72 horas y (2) el diagnóstico de ECN (Bell modificado estadios 1, 2, o 3). Se anotó la ingesta en un registro diario, y debió sostenerse una alimentación completa durante 72 horas para garantizar la tolerancia genuina a la leche.
Los resultados secundarios fueron los siguientes: muerte antes del alta hospitalaria; duración de la internación, cuidados intensivos, atención de alta dependencia (definida en el protocolo) y nutrición parenteral; perforación gastrointestinal; cirugía gastrointestinal; sepsis con cultivos positivos; ductus arterioso persistente que requirió tratamiento; colestasis (bilirrubina conjugada > 2 µmol/l); anomalías en la ecografía craneal (dilatación ventricular ≥ 4 mm por encima del percentilo 97, hemorragia o infarto del parénquima, leucomalacia periventricular quística); tipo de leche al momento del alta; y tratamiento con oxígeno, peso, y circunferencia craneana a las 36 semanas de edad postmenstrual y al alta. Se completó un formulario designado para cada episodio de ECN u otra patología abdominal. Se les pidió a los investigadores locales que documenten los signos clínicos, de laboratorio y radiológicos y los hallazgos histopatológicos, y que realicen un "diagnóstico final" para cada episodio. Todos los formularios fueron revisados por un comité ciego.
Tamaño de la muestra
Datos de nutrición no publicados a partir de una base de datos regional del Reino Unido de lactantes con muy bajo peso de nacimiento revelaron un DE de 9 días en el tiempo necesario para alcanzar una alimentación enteral completa. Los autores calcularon que se necesitarían 380 niños para mostrar una diferencia de 3 días en este resultado con un poder del 90%. La incidencia de ECN en la literatura publicada es de aproximadamente 15% en esta población, y una muestra de 400 sería suficiente para mostrar un cambio del 50% en la incidencia de ECN con un poder del 60%.
Randomización
Los lactantes fueron asignados al azar entre 20 y 48 horas después del nacimiento utilizando un servicio de randomización seguro basado en la web organizado por la Unidad de Estudios Clínicos de la Unidad Nacional de Epidemiología Perinatal. Se utilizó un algoritmo de minimización para garantizar un reparto equilibrado dentro del hospital de reclutamiento, del grupo de edad gestacional (< 29 semanas o ≥ 29 semanas), y del tipo de anomalía en el Doppler (PVFTAI o redistribución cerebral).
Cegamiento
No fue posible ocultarles a los médicos la asignación. Sin embargo, un comité ciego revisó todos los formularios de ECN y de patología abdominal, así como los casos donde había incertidumbre sobre el cumplimiento del punto final primario.
Métodos estadísticos
Los lactantes fueron analizados dentro de su grupo de asignación mediante el uso de Stata (versión 10, Stata Corp, College Station, TX), independientemente del régimen de alimentación que recibían actualmente o de la desviación del protocolo. Se realizó el análisis de los eventos mediante regresión de Cox para comparar la edad en días en la que se alcanzó una alimentación enteral total entre el grupo temprano y tardío. Esto permitió que los niños que fallecieron antes de llegar a la alimentación enteral completa se incluyeran en el denominador (hasta el momento en el que murieron). Se trazaron curvas de Kaplan-Meier y se presentaron las razones de riesgo (hazard ratios, HR). Se presentaron pruebas de hipótesis de dos caras y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%).
Se calcularon las puntuaciones de los desvíos estándar (PDEs) para los datos sobre crecimiento, y se evaluó el cambio en la PDE desde el nacimiento hasta las 36 semanas y al alta mediante análisis de covarianza, ajustando por la PDE del peso al nacer. Se planeó un análisis de subgrupos pre-especificado mediante pruebas estadísticas de interacción, con estratificación por la edad gestacional al momento del parto (< 29 o ≥ 29 semanas) y el tipo de anomalía en el Doppler.
Resultados
Reclutamiento y conservación
Se reclutaron 404 niños desde abril del 2006 a mayo del 2009 a partir de 54 hospitales del Reino Unido e Irlanda. Las características clínicas al ingreso del estudio estuvieron bien equilibradas entre los grupos, aunque hubo una proporción ligeramente superior de lactantes con peso ≥ 1.250g en el grupo temprano.
Cumplimiento con la introducción de la alimentación enteral
Hubo una clara separación entre grupos en la distribución del tiempo de la primera alimentación. La alimentación se inició dentro del tiempo especificado en 164/198 (83%) lactantes del grupo temprano y en 147/194 (76%) lactantes del grupo tardío. Esto aumentó a un 87% y 86%, respectivamente, cuando se permitió una tolerancia 2 horas durante cualquier tramo de las veces especificadas.
Aunque no especificado como resultado, 155/198 (78%) de los lactantes en el grupo temprano y 179/191 (94%) en el grupo tardío recibieron una alimentación inicial conteniendo al menos un poco de leche de sus propias madres; algunos fueron suplementados con leche materna de donante o fórmula. En total, 146/198 (74%) y 173/191 (91%) recibieron exclusivamente leche humana en su primera alimentación.
Resultados primarios y patología abdominal
Se reportó una alimentación enteral completa en 190 (95%) recién nacidos en cada grupo. Se logró la alimentación completa a una edad más precoz en el grupo temprano; la mediana de edad fue de 18 días (rango intercuartílico [RIC] 15-24) en comparación con 21 días (RIC 19-27; RR: 1,36 [IC 95%: 1,11-1,67]; P = 0,003). Esto indica que la probabilidad relativa de establecer una alimentación completa en cualquier momento dado fue un 36% mayor en el grupo temprano en comparación con el grupo tardío. Se repitió el análisis ajustando por la categoría del peso al nacer, debido a que hubo un ligero desequilibrio entre grupos, lo que podría haber explicado algunas de las diferencias observadas en el avance de la alimentación. El HR ajustado fue de 1,45 (IC 95%: 1,19-1,78, P< 0.001), el cual no alteró las conclusiones del análisis principal.
El número de episodios de ECN de cualquier estadio fue de 36 (18%) en el grupo temprano y de 30 (15%) en el grupo tardío (riesgo relativo [RR]: 1,20 [IC 95%: 0,77-1,87, P = 0,42]). La incidencia de ECN estadios 2 y 3, que es la de mayor importancia clínica, fue del 8% en ambos grupos. Más niños en el grupo temprano tuvieron al menos un episodio de "patología abdominal": 59 (29%) vs 42 (21%, RR: 1,40 [IC 95%: 1,00-1,98]), principalmente debido a una mayor tasa de alteración de la motilidad, tapón meconial, y ECN estadio 1. No hubo diferencias entre los grupos en el número de recién nacidos con íleo séptico, perforación intestinal, cirugía, o muerte como resultado de complicaciones gastrointestinales.
Otros resultados secundarios
La ictericia colestásica fue menos frecuente en el grupo temprano; 25/195 (13%) en comparación con 43/195 (22%, RR: 0,58 [IC 95%: 0.37-0.91]). La incidencia de sepsis de inicio tardío fue de 55/198 (28%) en el grupo temprano y 69/199 (35%) en el grupo tardío, pero no fue estadísticamente significativa (RR: 0,80 [IC 95%: 0.60-8,1]). La alimentación temprana resultó en una menor duración de la nutrición parenteral (aminoácidos y lípidos) y del cuidado de alta dependencia, pero no hubo ninguna diferencia en el tiempo total de internación o la duración de los cuidados intensivos.
Los lactantes presentaron una severa restricción del crecimiento al nacer con una PDE del peso medio de -2,32 en el grupo temprano y -2,41 en el grupo tardío, y sufrieron un período más de restricción del crecimiento en el periodo postnatal. Al momento del alta, la PDE del peso todavía estaba debajo de los niveles de nacimiento en ambos grupos, con un mayor grado de restricción del crecimiento postnatal en el grupo tardío (P = 0,04). La circunferencia craneana reveló algún "catch-up" de crecimiento, y no hubo diferencias entre grupos.
Análisis de subgrupos
Ochenta y seis (21%) niños tenían < 29 semanas de gestación, y 316 (79%) ≥ 29 semanas. En los lactantes < 29 semanas de gestación, la mortalidad fue de 5/44 (11%) en el grupo temprano vs. 6/42 (14%) en el grupo tardío, y hubo 17 (39%) y 16 (38%) casos de ECN, respectivamente (8 en cada grupo fueron estadio 2 o 3). Se estableció una alimentación enteral total en 38/43 (88%) del grupo temprano y 35/41 (85%) del grupo tardío. La mediana de edad para lograr una alimentación total fue de 25 días y 29 días, respectivamente (HR: 1,23 [IC 95%: 0,78-1,96]).
En los niños ≥ 29 semanas de gestación, la mortalidad fue de 4/157 (3%) en el grupo temprano vs. 2/159 (1%) en el grupo tardío. Se produjeron 19 (12%) y 14 (9%) casos de ECN, respectivamente, 9 (grupo temprano) y 10 (grupo tardío), fueron estadio 2 o 3. Se estableció una alimentación enteral completa en 152/156 (97%) del grupo temprano y 155/157 (99%) del grupo tardío, y la edad promedio para lograr una alimentación completa fue de 17 días y 21 días, respectivamente (HR: 1,54 [IC 95%: 1,23-1,93]).
La prueba estadística de interacción entre el grupo de tratamiento y la edad gestacional no fue significativa para la mediana de edad para alcanzar la alimentación completa (P = 0,38) o para la incidencia de ECN de cualquier estadio (P = 0.47), lo que implica la consistencia del efecto del tratamiento en los 2 subgrupos para los resultados primarios.
El tipo de anomalía por Doppler fue predefinida para el análisis de subgrupos; sin embargo, debido a que menos del 5% de los niños tenía un patrón de redistribución cerebral, éste no se llevó a cabo.
Discusión
El conocimiento de que los lactantes prematuros con restricción del crecimiento tienen un alto riesgo de intolerancia a la alimentación y de ECN ha llevado a la práctica común de retrasar la introducción de la alimentación enteral. Los resultados de los autores sugieren que esta práctica no está justificada. Los lactantes del EPEDA que comenzaron a alimentarse más temprano lograron una alimentación enteral sostenida a una edad significativamente más precoz, con una diferencia promedio de 3 días. No se halló diferencia en la incidencia de ECN, en particular para los estadios de Bell 2 o 3 más graves. Las tasas de ECN de todos los estadios de 18% en el grupo temprano y 15% en el tardío fueron consistentes con las halladas en la revisión sistemática de los autores. Aunque un número ligeramente mayor de recién nacidos en el grupo de alimentación temprana tuvieron ECN estadio 1 y dismotilidad intestinal, no hubo diferencia en el número que requirió cirugía intestinal y no hubo diferencia en la tasa de muerte relacionada con complicaciones gastrointestinales.
Otros beneficios relacionados con el inicio temprano de la alimentación fueron la menor duración de la nutrición parenteral y el cuidado de alta dependencia y la menor incidencia de ictericia colestásica. Entre los niños prematuros que reciben nutrición parenteral, aquellos con RCIU y sepsis están en particular riesgo de colestasis. Debido a que la colestasis dificulta la absorción de lípidos y puede por lo tanto comprometer la nutrición y el crecimiento, deben preferirse las políticas dirigidas a reducir este cuadro. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de sepsis de aparición tardía.
Los niños de este estudio estaban severamente restringidos en su crecimiento al nacer, estando por debajo del segundo percentilo para el peso. Luego del nacimiento, ellos siguieron experimentando una restricción del crecimiento de tal modo que al alta sus PDEs de peso fueron inferiores que al nacimiento. Esta reducción en el PDE fue significativamente menos notoria en el grupo de alimentación temprana, permitiendo la especulación de que incluso una diferencia de tres días en el establecimiento de la alimentación enteral puede tener un impacto positivo en el crecimiento.
Este es el mayor estudio de intervención hasta la fecha en esta población de pacientes, relacionando el RCIU con el PVFTAI, pero los hallazgos de los autores son compatibles con datos relevantes publicados. El estudio de Karagianni y col. ha sido discutido previamente. Van Elberg y col. investigaron la introducción temprana vs tardía de la "alimentación trófica" en lactantes prematuros PEG, la mayoría de los cuales tenían estudios Doppler prenatales anormales. Ninguno de los estudios reveló una diferencia en la incidencia de ECN u otros resultados clínicos.
La alimentación trófica ha sido sugerida como una forma de promover la adaptación intestinal y evitar los efectos adversos del ayuno enteral total en niños con alto riesgo de ECN. Los autores de una revisión sistemática resumieron 9 estudios, involucrando 754 lactantes prematuros. Siete estudios definieron la elegibilidad por la edad gestacional al nacimiento, el peso al nacer, o ambos, pareciendo incluir tanto a niños apropiados para la edad gestacional como PEG; un estudio excluyó a los PEG, y 1 incluyó sólo a niños que eran PEG. El meta-análisis no demostró un efecto significativo en la tolerancia a la alimentación, en el aumento de peso, o en la ECN. La conclusión de los autores fue que no hubo datos suficientes para excluir ya sea en efecto beneficioso o perjudicial de la alimentación trófica.
Los autores reconocen que el EPEDA tuvo sólo un poder del 60% para detectar una diferencia del 50% en la incidencia de ECN y no lo demostró. Lo que se ha demostrado, de acuerdo con otros trabajos publicados, es que la intervención en el retraso de la alimentación es improbable que produzca grandes efectos. Un estudio negativo con un poder del 90% requeriría 6400 recién nacidos para excluir una diferencia en la tasa de ECN del 18% vs. 15%. Los autores excluyeron a los niños que recibían inotrópicos y aquellos con complicaciones perinatales por el probable compromiso de la perfusión intestinal, por lo tanto sus resultados pueden no ser aplicables a todos los lactantes nacidos después del PVFTAI.
Se ha demostrado que la introducción de un régimen de alimentación estandarizada reduce la incidencia de ECN en comparación con los grupos controles retrospectivos. La falla de la “prescripción enteral” estandarizada de los autores para reducir las tasas de ECN en comparación con estudios previos publicados puede deberse al gran número de centros de estudio y al número relativamente pequeño de pacientes reclutados de cada uno. Se ha demostrado que la leche materna ofrece protección contra la ECN, y los autores destacan que incluso en el grupo temprano, más del 75% de los lactantes recibió leche de su propia madre como alimentación inicial.
Conclusiones
El estudio de los autores no reveló ninguna evidencia de beneficio en retrasar la introducción de pequeños volúmenes de alimentación enteral en niños prematuros con RCIU más allá de las 24 a 48 horas. La introducción temprana permite el establecimiento de una alimentación completa más precozmente, reduciendo la ictericia colestásica y aumentando la ganancia de peso. El reto ahora es entender como progresar de la mejor manera los alimentos para apoyar la maduración saludable y la función del intestino inmaduro y reducir al mínimo la inflamación dañina y excesiva.
Comentario: El RCIU suele llevar a partos prematuros y bajo peso de nacimiento, y la restricción del crecimiento puede continuar durante el periodo postnatal. Estos lactantes son considerados pacientes de alto riesgo por las complicaciones que pueden padecer, siendo la enterocolitis necrotizante una de las más temidas. En general, se suele demorar la alimentación enteral para evitar el desarrollo de ECN. Este estudio destaca que la introducción temprana de la alimentación mejora el progreso de peso del paciente y reduce la incidencia de ciertos eventos adversos, como la colestasis. Se requerirán nuevos estudios que evalúen la mejor estrategia de progresión de la alimentación para mejorar la salud de los niños con RCIU y bajo peso al nacer, disminuyendo a su vez el riesgo de desarrollo de ECN.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol