Introducción

La combinación de simvastatina más ezetimibe representa una excelente alternativa terapéutica, ya que se asocia con un descenso más importante del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) respecto de la terapia exclusiva con estatinas. Sin embargo, todavía no se ha establecido con precisión el efecto del tratamiento combinado en los sujetos de edad avanzada.

En la presente ocasión, los autores analizaron la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con ezetimibe y simvastatina en un único comprimido en la dosis convencional (E/S 10/20 mg) respecto del tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg y de 20 mg y el uso de E/S en la dosis siguiente (10/40 mg) en comparación con 40 mg diarios de atorvastatina en pacientes de 65 años o más con hipercolesterolemia y riesgo moderadamente alto, riesgo alto o con enfermedad coronaria (EC) confirmada.

Pacientes y métodos

El estudio VYTELD fue una investigación de 12 semanas de duración con diseño multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y de 5 grupos paralelos. Durante 2007 y 2009 fueron reclutados hombres y mujeres de 65 años o más con hiperlipidemia. Los enfermos presentaban riesgo moderadamente alto o alto (con EC o equivalentes de EC); algunos pacientes también tenían manifestaciones de enfermedad vascular aterosclerótica (EVA): antecedente de infarto de miocardio, angina estable, historia de procedimientos de revascularización, isquemia de miocardio clínicamente relevante, enfermedad arterial periférica, aneurisma de la aorta abdominal o enfermedad carotídea aterosclerótica.

Los participantes tenían niveles de LDLc > 130 mg/dl y de triglicéridos < 350 mg/dl; la concentración de las enzimas hepáticas y de la creatinquinasa era normal. Se excluyeron, entre otros, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con cirugía de derivación coronaria con injerto o con angioplastia, con infarto de miocardio, con angina inestable o con otras enfermedades cardíacas o trastornos renales. Los pacientes no habían recibido agentes hipolipemiantes con anterioridad o suspendieron el tratamiento durante las 6 a 8 semanas previas al estudio. Luego de un período de 3 semanas a simple ciego con placebo, los enfermos fueron asignados aleatoriamente a uno de los siguientes cinco grupos de tratamiento: E/S 10/20, E/S 10/40 y atorvastatina en dosis de 10, 20 o 40 mg diarios (A10, A20 y A40, respectivamente), durante 12 semanas. La asignación tuvo en cuenta los niveles basales del LDLc: > 130 a < 160 mg/dl, > 160 a < 190 mg/dl y > 190 mg/dl y aseguró que el 25% o más de los enfermos incluidos tuviese 75 años o más.

La variable principal de análisis fue el porcentaje de cambio en el nivel de LDLc desde el inicio hasta la semana 12. Los parámetros secundarios de evaluación incluyeron el porcentaje de enfermos que logró niveles del LDLc inferiores a los 70 mg/dl o por debajo de 100 mg/dl (según el riesgo basal y la presencia de EVA) y la concentración del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), del colesterol no HDLc, de los triglicéridos, el colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc), de la apolipoproteína (Apo) B, de la Apo A-I y de la proteína C reactiva (PCR).También se determinaron diversos cocientes aterogénicos.

El parámetro principal de evaluación se estudió con modelos mixtos de covarianza y con modelos aleatorios. Las variables secundarias se analizaron con modelos de regresión logística con ecuaciones de estimación generalizadas. Se evaluaron los efectos adversos en general y en particular: elevación de los niveles de la alanino aminotransferasa o de la aspartato aminotransferasa > 3, > 5 y > 10 veces por encima del límite superior norma (LSN) y el aumento de la creatinquinasa > 10 veces por encima del LSN en presencia o ausencia de síntomas musculares. Los efectos adversos se clasificaron en categorías por sistema: gastrointestinal, vesicular, hepatitis y trastornos alérgicos o erupciones cutáneas. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con métodos de Miettinen y Nurminen.

Resultados

Un total de 773 pacientes fue asignado a tratamiento con atorvastatina, mientras que 516 enfermos recibieron E/S. En general, el 6.6% de los primeros y el 9.3% de los segundos interrumpieron el protocolo por diversos motivos. El índice de adhesión fue elevado en todos los grupos.

No se registraron diferencias significativas en las características clínicas basales o en los factores de riesgo entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 71 años y el 29% tenía 75 años o más. El 84% de los participantes era caucásico, y el 63% de sexo femenino.

El 57% de los 1 289 enfermos aleatorizados tenía EC o equivalentes de riesgo de EC; el 32% presentaba riesgo alto y EVA; el 25% tenía riesgo elevado sin EVA; el 44% pertenecía a la categoría de riesgo moderadamente alto y el 58% presentaba manifestaciones de síndrome metabólico. La concentración de las distintas fracciones de lípidos y de la proteína C reactiva estuvo bien equilibrada entre los diversos grupos de tratamiento.
La combinación de E/S se asoció con disminuciones significativamente mayores del LDLc a las 12 semanas respecto del tratamiento con atorvastatina: -54.2% en el grupo de E/S 10/20 respecto de -39.5% y -46.6% en los grupos de A10 y A20, respectivamente; -59.1% en el grupo de E/S 10/40 en comparación con -50.8% en el grupo de A40 (p < 0.001 para todas las comparaciones).

Además, un porcentaje sustancialmente mayor de los pacientes tratados con E/S logró niveles del LDLc < 70 mg/dl o < 100 mg/dl. Los análisis que consideraron el riesgo basal mostraron que una proporción significativamente más alta de los pacientes con riesgo elevado logró una concentración del LDLc inferior a los 70 mg/dl con la terapia con E/S respecto del tratamiento con atorvastatina, para todas las comparaciones. Lo mismo sucedió en los modelos que consideraron la presencia o ausencia de EVA (LDLc < 100 mg/dl en los sujetos sin EVA y < 70 mg/dl en los pacientes con EVA): un porcentaje considerablemente mayor de los participantes tratados con E/S logró las cifras deseadas del LDLc en comparación con los enfermos que recibieron atorvastatina.

La cantidad de pacientes con EVA que logró una concentración del LDLc por debajo de los 70 mg/dl fue significativamente mayor en el grupo de E/S 10/20 respecto del grupo de A10 y en el grupo de E/S 10/40 respecto del grupo de A40. Aunque el número de enfermos que logró dicho objetivo también fue mayor en el grupo de E/S 10/20 respecto del grupo de A20, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. En los enfermos sin EVA, los valores del LDLc por debajo de los 100 mg/dl fueron más frecuentes en el grupo de E/S 10/20 respecto del grupo de A10; en las comparaciones restantes, los resultados fueron similares.

La terapia combinada con E/S se asoció con reducciones más importantes del colesterol total, del no-HDLc, de la Apo B y de todos los cocientes aterogénicos de lípidos y de Apo en comparación con el tratamiento con atorvastatina, para todas las comparaciones preestablecidas. Asimismo, la terapia con E/S indujo elevaciones más importantes del HDLc y descensos más marcados de los triglicéridos y del VLDLc (las diferencias fueron, en algunos casos, estadísticamente significativas y en otros, numéricamente importantes, pero no significativas).

No se registraron diferencias significativas en el porcentaje de cambio de la Apo A-I y de la PCR entre los grupos de tratamiento, para ninguna de las comparaciones. El mayor efecto de la terapia combinada con E/S en términos de la reducción del LDLc fue similar en todos los subgrupos definidos de antemano según la edad, el sexo, la raza, la presencia de diabetes o de síndrome metabólico y el LDLc basal y fue similar al que se registró en la totalidad de la población.

En general, todos los esquemas de tratamiento fueron bien tolerados; la incidencia de efectos adversos fue similar en todos los grupos. Al analizar conjuntamente los dos grupos de terapia combinada y los tres grupos de tratamiento con atorvastatina, se comprobó la misma frecuencia de un efecto adverso o más, de efectos adversos relacionados con el tratamiento y de efectos adversos graves. No tuvo lugar ningún efecto adverso grave asociado con la terapia. La incidencia de los efectos adversos específicos fue baja y sin diferencias importantes entre los grupos. Las manifestaciones adversas más comunes fueron de índole gastrointestinal y reacciones alérgicas o exantemas.

Discusión

El VYTELD fue el primer estudio destinado a conocer la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con E/S en pacientes de edad avanzada. El tratamiento con E/S se asoció con disminuciones significativamente mayores del LDLc. Además, un porcentaje más alto de enfermos logró el objetivo deseado en términos del LDLc, respecto de la terapia con atorvastatina, para todas las comparaciones preestablecidas. En 9 de las 12 comparaciones, los resultados favorecieron significativamente a la combinación de E/S. El tratamiento combinado también se asoció con mejorías mayores en diversos parámetros secundarios de análisis. Los resultados de los análisis por subgrupos, por lo general, fueron similares a los obtenidos en la totalidad de la cohorte.

Según las recomendaciones de diversas normativas, el objetivo principal del tratamiento hipolipemiante es la disminución del LDLc. Asimismo, las pautas del National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III incluyen la terapia hipolipemiante en los enfermos de edad avanzada con riesgo moderadamente alto o con riesgo alto y el tratamiento intensivo para los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. En el presente trabajo, el nivel promedio del LDLc disminuyó a 75.8 mg/dl y a 66.6 mg/dl en los enfermos tratados con E/S 10/20 y 10/40, respectivamente, y a 101.1 mg/dl, a 87 mg/dl y a 82 mg/dl en los pacientes que recibieron A10, A20 y A40, en igual orden. Por lo tanto, un número significativamente mayor de enfermos de edad avanzada tratados con E/S logró las cifras deseadas de LDLc.

Los autores señalan que, aunque los beneficios de la terapia hipolipemiante son indudables, muchos pacientes con indicación de tratamiento no lo están recibiendo. Por ejemplo, un amplio estudio de población realizado en los EE.UU., que evaluó los índices de adhesión al año del alta reveló un aumento entre 1995 y 2003. Sin embargo, al final del estudio, el porcentaje de enfermos tratados con estatinas fue sólo de 56%. Igualmente, a pesar del tratamiento, un porcentaje considerable de enfermos no tenía los valores recomendados de LDLc. Los resultados de este estudio y de otras investigaciones ponen de manifiesto el número importante de candidatos para recibir un tratamiento más intensivo.

Los resultados del presente trabajo confirman la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con ezetimibe más simvastatina en el tratamiento de los enfermos de edad avanzada con hipercolesterolemia. No se observaron efectos adversos graves con ninguno de los esquemas y la frecuencia de efectos adversos hepáticos, musculares, gastrointestinales y cutáneos fue similar en todos los grupos. Los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento combinado es una excelente opción para los pacientes seniles con dislipidemia y con riesgo cardiovascular elevado o moderadamente incrementado. Los expertos concluyen que, debido a la corta duración del estudio y a la inclusión de sujetos en su mayoría de raza blanca, los resultados podrían no ser aplicables a otras poblaciones.

♦Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica