Introducción
Las interacciones farmacológicas tienen gran impacto en la atención clínica, ya que pueden generar la necesidad de ajustar las dosis de las drogas o de considerar diferentes opciones terapéuticas u otras estrategias de tratamiento. El uso concomitante de drogas que afectan la actividad de la misma enzima del sistema enzimático citocromo P450, responsable de la biotransformación de otro fármaco, puede dar lugar a aumentos significativos en las concentraciones plasmáticas y a interacciones farmacológicas potencialmente graves.
La enzima CYP2D6 es responsable del metabolismo y la activación de diversas drogas comúnmente usadas para el tratamiento de distintas enfermedades; por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina están asociados con diversos grados de inhibición de la CYP2D6. Por ello es importante que los médicos sean conscientes del potencial de interacciones clínicamente relevantes cuando indican antidepresivos.
La venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, cuyo principal metabolito activo es la desvenlafaxina. La desvenlafaxina fue aprobada hace algunos años para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). La biotransformación de la venlafaxina a desvenlafaxina depende principalmente del sistema enzimático CYP2D6, que permite su eliminación por medio de la formación de 2-hidroxidesipramina.
La dosis de 50 mg de desipramina ha sido aprobada como sustrato para la probar la inhibición de la CYP2D6. La duloxetina, un inhibidor de la CYP2D6, se incluyó en este estudio como control positivo, dado que es un inhibidor moderado de esta enzima. En concreto, la administración de 60 mg de duloxetina dos veces al día junto con una sola dosis de 50 mg de desipramina ha demostrado triplicar el área bajo la curva (ABC) de la desipramina.
El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos de las dosis múltiples de desvenlafaxina o duloxetina sobre la farmacocinética de una dosis única de desipramina en sujetos sanos.
Materiales y métodos
Los autores diseñaron un ensayo clínico aleatorizado, abierto y de cuatro períodos cruzados para evaluar los efectos de dosis múltiples de desvenlafaxina (100 mg/día) y duloxetina (30 mg, dos veces al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de 50 mg de desipramina. Los participantes fueron hombres y mujeres sanos de 18 a 55 años con un índice de masa corporal de entre 18 kg/m2 y 30 kg/m2 y un peso corporal > 50 kg.
Los criterios de exclusión fueron el embarazo o el período de lactancia, los antecedentes o el diagnóstico al momento del estudio de cualquier trastorno que impida la participación con éxito hasta el final del estudio, alteraciones médicas o quirúrgicas que puedan interferir con los parámetros farmacocinéticos, alteraciones clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG), antecedentes de enfermedad aguda dentro de los últimos 7 días, abuso de alcohol o de otras sustancias, conocido o presunto, antecedentes de convulsiones, serología positiva para el virus de la hepatitis B o C o para el virus de inmunodeficiencia humana, donación reciente de sangre o plasma, antecedentes de alergia clínicamente grave o reacciones a las drogas testeadas o sus metabolitos, consumo de cigarrillos en el último año, uso de terapia hormonal dentro de los últimos 30 días, consumo de cafeína, pomelo o productos que contienen alcohol en las últimas 48 horas y el uso de fármacos de venta libre, incluidos los suplementos de hierbas, dentro de los últimos 14 días.
Los participantes fueron asignados en forma aleatoria en una proporción de 1:1 a la secuencia de tratamiento A (desvenlafaxina/duloxetina) o B (duloxetina/desvenlafaxina). Durante el primer período de estudio se indicó una dosis inicial de desipramina (día 1) y luego se tomaron muestras de sangre para el análisis farmacocinético. Durante el período 2 (días 6 a 15), los individuos recibieron desvenlafaxina o duloxetina. Para permitir que los elementos de prueba llegasen a la meseta de concentración antes de la administración de desipramina, esta última se empleó el día 11; luego, se volvieron a extraer muestras de sangre. El período 3 (días 16 a 19) fue de lavado. Por último, el período 4 (días 20 a 29) fue la fase de cruce del estudio, en el que se administraron diariamente los agentes alternativos a los que habían sido asignados en el período 2, más la administración de desipramina el día 25; luego, se tomaron las últimas muestras de sangre para el análisis farmacocinético.
La seguridad se evaluó de acuerdo con los signos y los síntomas informados en forma espontánea, en el examen físico periódico, los análisis de laboratorio, el control de los signos vitales y el ECG. Además, todos los sujetos fueron sometidos a un análisis del genotipo CYP2D6.
Resultados
En total fueron reclutados 20 sujetos con una edad promedio de 35 años; en su mayoría fueron varones (80%). Cuatro (20%) de los pacientes, 2 de cada grupo, se retiraron del estudio antes de su finalización. El genotipo de 18 participantes (90%) predijo un fenotipo de metabolización rápida. Los otros 2 individuos fueron excluidos del análisis de sensibilidad (uno con sospecha de metabolizador intermedio y el otro, por metabolizador ultrarrápido).
La concentración plasmática pico (Cmáx) de desipramina fue significativamente mayor después de la administración de duloxetina que luego del empleo de desvenlafaxina (63% frente a 19%, p < 0.001). El aumento del ABC de la desipramina también aumentó más significativamente después de la duloxetina que luego de la administración de desvenlafaxina (122% frente a 22%, p < 0.001). Además, la vida media (t1/2) de la desipramina sola fue de 18.9 horas y aumentó a 21.3 horas con la administración de desvenlafaxina, y a 28.6 horas con duloxetina.
Los parámetros farmacocinéticos de la 2-hidroxidesipramina también se vieron afectados por la administración de desipramina en combinación con desvenlafaxina y duloxetina. En comparación con la desipramina sola, la Cmáx de la 2-hidroxidesipramina varió significativamente con la administración conjunta de duloxetina en comparación con el empleo junto con desvenlafaxina (-24% frente a +9%, respectivamente; p < 0.001). El ABC de la 2-hidroxidesipramina aumentó de forma similar después de la coadministración de desipramina con desvenlafaxina o duloxetina (19% frente a 26%, p = 0.054). En comparación con la desipramina administrada sola, tanto la t1/2 (20.4 horas) como el tiempo hasta la concentración pico (3.0 horas) se vieron afectados en mayor medida con el agregado de duloxetina (32.1 y 11.9 horas, respectivamente) que con desvenlafaxina (21.5 y 7.0 horas, en igual orden).
Se produjeron reacciones adversas farmacológicas en 14 (70%) participantes. Nueve de los 17 sujetos (53%) que recibieron desvenlafaxina y 11 de los 17 individuos (65%) que utilizaron duloxetina las presentaron. La reacción adversa farmacológica más común asociada con la desvenlafaxina y con duloxetina fue la cefalea (24% y 35%, respectivamente); también se observó diarrea con el uso de duloxetina (24%). No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en los signos vitales ni en los resultados de laboratorio.
Se informó sólo una reacción adversa farmacológica grave: un hombre de 23 años presentó una convulsión en el segundo día de administración de desvenlafaxina. Este paciente fue retirado del estudio e internado por un día para su evaluación. El sujeto permaneció asintomático durante la hospitalización y se logró la estabilización.
Discusión
El objetivo de este estudio fue evaluar y cuantificar el efecto de una dosis de 100 mg diarios de desvenlafaxina (el doble de la dosis terapéutica recomendada para el tratamiento del TDM en los EE.UU.) sobre el metabolismo del sistema enzimático CYP2D6 en los seres humanos. La exposición a la desipramina aumentó sólo ligeramente con la administración conjunta de desipramina y desvenlafaxina. Estos resultados coinciden con la falta de inhibición de la CYP2D6 detectada in vitro y con las observaciones de un estudio de diseño similar realizado con desvenlafaxina. Sin embargo, en el presente análisis se verificaron incrementos significativamente mayores en el ABC y la Cmáx de la desipramina durante la administración conjunta de desipramina y duloxetina en comparación con lo observado con el empleo combinado de desipramina y desvenlafaxina.
La seguridad y la tolerabilidad de la desvenlafaxina en este estudio concordaron con los resultados de varios ensayos clínicos realizados con pacientes deprimidos. La única reacción adversa farmacológica grave informada en este trabajo fue una convulsión seguida de hipotensión en un paciente tratado con desvenlafaxina. Luego del episodio, el individuo fue internado por un día, durante el cual permaneció asintomático y estable.
Las limitaciones del presente estudio (es decir, la falta de resultados medibles en pacientes deprimidos en la práctica diaria y la evaluación de una muestra en su mayoría masculina) se ven compensadas por sus puntos fuertes: en primer lugar, el uso de desipramina (una “sonda” de la enzima CYP2D6 establecida y aceptada) en una sola dosis simplificó la detección de las modificaciones farmacocinéticas. Además, el hecho de asegurarse que la desvenlafaxina y la duloxetina alcanzaran las concentraciones estacionarias antes de la administración de desipramina facilitó la semejanza del experimento a las circunstancias clínicas reales asociadas con un tratamiento crónico. Si bien la población de estudio se compuso principalmente por jóvenes, los autores estiman que los resultados pueden generalizarse a otros grupos de edad. Debido a que los “metabolizadores lentos” tienen un grado mínimo de actividad de la CYP2D6, muestran menos probabilidades de presentan los efectos de la inhibición de esta enzima. Por lo tanto, la ausencia de “metabolizadores lentos” en la población del estudio permitió la observación de los efectos de una inhibición de la CYP2D6 más pronunciada, que pudieron verificarse en los “metabolizadores rápidos”.
Los médicos deben ser conscientes del potencial de las interacciones farmacológicas cuando se prescriben antidepresivos inhibidores de la CYP2D6 en pacientes que, además, reciben tratamiento para comorbilidades clínicas. Los resultados de este estudio demostraron que la administración conjunta de desipramina con 100 mg diarios de desvenlafaxina –el doble de la dosis terapéutica recomendada para el TDM en los EE.UU.– produce una exposición a desipramina y 2-hidroxidesipramina levemente diferente de la observada con la administración de desipramina sola. Esta información, concluyen los expertos, coincide con hallazgos anteriores que sugieren que la desvenlafaxina no es un inhibidor sustancial de la actividad de la enzima CYP2D6.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica