Introducción
La adrenalectomía endoscópica (AE) se ha vuelto la primera elección para el tratamiento de las lesiones adrenales pequeñas y benignas, desde su primera introducción en 1992 por Gagner y col. [1,2]. Las ventajas reportadas de la cirugía endoscópica son una mejor comodidad del paciente debido al menor dolor, mejores resultados cosméticos, disminución de la pérdida operatoria de sangre y recuperación más rápida [3-7]. Dado que ha aumentado la experiencia con la técnica endoscópica, se ha extendido la indicación de la AE a los tumores grandes. No obstante, debido a la dificultad técnica y al mayor riesgo de malignidad [8-11], la AE no ha sido aún aceptada, en general, como apropiada para la resección de grandes tumores. La dificultad técnica ha sido superada por el aumento en la experiencia con la cirugía endoscópica. Por lo tanto, se reporta a la malignidad como la única contraindicación para la AE [3,12,13], por lo que el abordaje quirúrgico apropiado, parece depender de la habilidad para distinguir preoperatoriamente entre los tumores adrenales benignos y los malignos.

La mejora en los métodos de diagnóstico [14] ofrece la posibilidad de identificar tumores con un mayor riesgo de malignidad y signos de invasión del tejido vecino, linfadenopatía o metástasis a distancia [15]. Sin la evidencia de esas características, la malignidad de los tumores grandes es difícil de diagnosticar antes o incluso durante la cirugía. La correlación entre el aumento del tamaño del tumor y la malignidad del tumor adrenal está bien descrita en la literatura [16]. Por esa razón, algunos investigadores consideran que los tumores grandes son una contraindicación para un abordaje endoscópico [6,11,17-20]. Aunque las recomendaciones en la literatura para el límite más alto del tamaño para la AE, varían entre 30 y 60 mm [8,21-31], algunos investigadores reportan series con tumores más grandes tratados exitosamente por vía endoscópica [10,12,32].

Los datos sobre la AE y sus resultados en los tumores adrenales grandes y, por lo tanto, potencialmente malignos son controversiales [8,12,13,19,31-34].

El objetivo del presente análisis fue evaluar la frecuencia de malignidad, resultados oncológicos y morbilidad perioperatoria, entre los tumores adrenales pequeños (≤ 60 mm) y grandes (> 60 mm), tratados mediante AE.

Material y métodos
Desde 1997 hasta 2009, se realizó una serie de 311 AE en 289 pacientes consecutivos. En esa investigación, los datos clinicopatológicos y radiológicos fueron recolectados y documentados prospectivamente en una base de datos específica y analizados retrospectivamente.

La mayoría de los pacientes tuvo un descubrimiento incidental de sus masas adrenales. La evaluación preoperatoria de los hormonalmente funcionantes incluyó feocromocitoma, hiperaldosteronismo, hipercortisolismo y tumores adrenales virilizantes y feminizantes [21]. La evaluación por imágenes incluyó resonancia magnética (RM) mejorada con gadolinio, con cambio químico de imagen, como se describió en un estudio detallado anterior [14] y/o tomografía computada (TC), realizadas a todos los pacientes con masas adrenales 4-6 semanas antes de la cirugía.

De acuerdo con el National Institutes of Health y la American Association of Endocrine Surgeons [35,36], las indicaciones para el tratamiento quirúrgico fueron los tumores funcionantes sin importar su tamaño y los tumores no funcionantes > 50 mm; por lo tanto, la malignidad aumenta significativamente con el tamaño del tumor. Los pacientes con tumores > 50 mm o con crecimiento tumoral documentado durante el seguimiento, fueron candidatos para la intervención quirúrgica. Los pacientes con tumores entre 30 y 50 mm, presentaron  una “indicación relativa” para la cirugía. La edad, comorbilidades y pedido de paciente, influenciaron el concepto terapéutico en esos pacientes [11,14,37-42]. Los pacientes con tumores < 30 mm fueron generalmente monitoreados.

En la mayoría de los pacientes, se realizó mediante un abordaje transperitoneal por el flanco, en la posición de decúbito lateral descrita por primera vez por Gagner y col. [3.43]; el abordaje endoscópico retroperitoneal posterior descrito por Mercan y col., y Walz y col. [44,45], se efectuó en 7 pacientes. Cuando se necesitó una conversión a cirugía abierta, se realizó una incisión subcostal del lado del tumor. En la primera serie de los autores [2], la AE se efectuó sólo en tumores < 60 mm, de acuerdo con la RM o TC preoperatorias. Con la mayor experiencia en cirugía endoscópica y una mejor predicción preoperatoria radiológica de malignidad, se operaron endoscópicamente los tumores > 60 mm. La demostración radiológica preoperatoria de infiltración del tejido periadrenal o de invasión venosa, constituyó una contraindicación absoluta para la AE. Todos los tumores fueron removidos en bloque con la glándula adrenal y el tejido adiposo circundante. No se efectuó linfadenectomía selectiva. La pieza fue extraída siempre in toto de la cavidad abdominal, en una bolsa plástica, para evitar el escurrimiento tumoral y permitir una clasificación histomorfológica.

El tamaño del tumor fue medido directamente por el patólogo examinador (OK) antes de la fijación con formalina. En el caso de una malignidad cortical adrenal, los especímenes fueron clasificados de acuerdo con el criterio propuesto por Weiss y Aubert y col. [46-48].

Los carcinomas adrenocorticales fueron estadificados de acuerdo con las recomendaciones de la International Union Against Cancer (UICC 2010) y la European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT 2010) [49-51].

De acuerdo con la categoría por tamaño, los pacientes fueron divididos en aquellos con tumor ≤ 60 mm (grupo 1) y tamaño tumoral > 60 mm (grupo 2). Los datos sobre edad del paciente, género, función hormonal, lado del tumor, momento de la operación, tasa de conversión a procedimientos abiertos  (debido a dificultades técnicas o fracaso en progresar con la disección), complicaciones postoperatorias y tasa de malignidad, fueron analizados. Asimismo, se estimó la sobrevida libre de enfermedad en los tumores malignos y fue comparada entre ambos grupos.

Análisis estadístico
Los análisis estadísticos fueron realizados con un programa de estadísticas disponible comercialmente (SPSS 18.0 para Windows, SPSS Inc, Chicago, IL).

La prueba de χ2 de Pearson (la prueba exacta de Fisher de 2 colas) se usó para las variables categóricas y una prueba de t no apareada se usó para las variables continuas. Se examinó la sobrevida para el grupo 1 y 2, usando las curvas de sobrevida de Kaplan-Meier. Todos los valores de P fueron calculados usando comprobaciones de significancia de 2 colas y el nivel de significación fue establecido en P ≤ 0,05.

Resultados
La cohorte consistió en 186 mujeres (64,4%) y 103 hombres (35,6%), llevando a una relación mujer a hombre de 1,5:1, con una edad media de 50,2 ± 13,6 años (rango, 12-78; Tabla 1). El estudio bioquímico preoperatorio y los resultados histológicos mostraron 231 pacientes (79,9%) con tumores funcionantes, 36 pacientes (12,5%) tuvieron tumores adrenocorticales no funcionantes (el diagnóstico detallado se muestra en la Tabla 2) y en 4 pacientes (1,4%) se realizó la adrenalectomía por enfermedad metastática (metástasis de carcinoma bronquial, n = 2; carcinoma de colon, n = 1). Globalmente, 252 pacientes (89,2%) tuvieron tumores del grupo 1 y 37 (12,8%) del grupo 2.

• TABLA 1: Datos demográficos de los pacientes

• TABLA 2: Diagnósticos funcionales e histopatológicos

Excluyendo los 4 pacientes con metástasis adrenales, 10 pacientes revelaron un carcinoma adrenocortical y 4 se presentaron con feocromocitoma maligno. De acuerdo con las clasificaciones de la UICC y la ENSAT, 5 pacientes fueron clasificados en estadio I y 5 pacientes en estadio II: El puntaje de Weiss fue 4, en 5 carcinomas adrenocorticales y 5, en 3 tumores; 1 tumor presentó un puntaje de Weiss de 6 y otro de 8. Existe una falta de consenso para definir al feocromocitoma maligno. En 4 pacientes, el feocromocitoma maligno fue diagnosticado en relación con la invasión tumoral de la cápsula y de los vasos sanguíneos y una tasa alta de proliferación y necrosis en las células tumorales. Sin embargo, el diagnóstico de feocromocitoma maligno en esos pacientes debe ser tomado con cautela, porque ninguno de ellos ha desarrollado aún recidiva locorregional o metástasis [52]. Las complicaciones postoperatorias ocurrieron en 8 pacientes (2,8%).

Grupo 1: pacientes con tumores ≤ 60 mm
Este grupo consistió en 252 pacientes (87,2%), incluyendo 167 mujeres (66,3%) y 85 hombres (33,7%), con un total de 274 lesiones adrenales; su edad media fue de 50,7 ± 13,8 años (rango, 12-78). Los datos demográficos están listados en la Tabla 1.

Hubo 214 pacientes (84,9%) que presentaron tumores funcionantes y 38 pacientes (15,1%) con tumores no funcionantes. El tamaño tumoral medio, en la medición del estudio radiológico, fue de 31,5 ± 14,7 mm (rango, 0-60), comparado con el tamaño durante el examen anatomopatológico (30,2 ± 14,8 mm; rango, 0-80 mm; P = 0,31) en ese grupo.

En 126 pacientes (50,0%) la AE se efectuó sobre el lado izquierdo y en 104 pacientes (41,3%) sobre el lado derecho. Veintidós pacientes (8,7%) fueron sometidos a adrenalectomía bilateral (16 pacientes con enfermedad de Cushing corticotrofina dependiente [múltiples nódulos < 10 mm], 4 pacientes con feocromocitoma bilateral [neoplasia endócrina múltiple tipo 2A, n = 3; síndrome de Von Hipple Lindau, n = 1]). Un paciente presentó tumores bilaterales con producción ocasional de cortisol y 1 paciente tuvo un síndrome de Carney.

La duración media de la operación fue de 165,6 ± 72,6 minutos (rango, 40-440). El procedimiento endoscópico fue exitoso en 242 pacientes (95,9%). En 10 pacientes (4,1%) el abordaje tuvo que ser convertido a causa de hemorragia en 6, severas adherencias del tumor a los tejidos vecinos en 2, rotura tumoral en 1 e inhabilidad de establecer el neumoperitoneo en 1 paciente (enfermedad de Cushing corticotrofina dependiente).

No hubo mortalidad perioperatoria. Las complicaciones postoperatorias ocurrieron en 6 pacientes (2,4%). Las complicaciones requirieron manejo quirúrgico, incluyeron un sangrado en el sitio de inserción del trócar y una eventración. Una “complicación postoperatoria tardía” ocurrió en 1 paciente con rotura esplénica en el 9º día postoperatorio. Las complicaciones postoperatorias sin intervención quirúrgica se observaron en 1 paciente que requirió transfusión de sangre, 1 paciente con hematoma subcutáneo y otro paciente con neumonía (después de adrenalectomía bilateral por enfermedad de Cushing corticotrofina dependiente).

El examen histológico reveló 8 tumores malignos, incluyendo 5 carcinomas adrenocorticales en estadio I de UICC/ENSAT (3 pacientes con tumores productores de cortisol [25,45 y 50 mm de diámetro en el examen radiológico y todos con puntaje Weiss de 4], 2 pacientes con carcinomas adrenocorticales no funcionantes [25 mm, puntaje Weiss de 4 y 40 mm, puntaje Weiss de 5]) y 2 pacientes con feocromocitoma maligno (55 y 60 mm) (Tabla 3). Ninguno de esos tumores fue “sospechado como maligno” en las imágenes preoperatorias (definido como tumor heterogéneo con borde irregular en la TC y con depleción lípida en la RM). En contraste, 3 de 252 pacientes (1,2%) presentaron tumores con signos radiológicos de posible malignidad en los estudios preoperatorios, sin confirmación en el examen histológico. La metástasis del carcinoma de colon fue diagnosticada en el examen histológico en 1 paciente.

• TABLA 3: Detalles y seguimiento (recidiva, sitio y momento) de los tumores malignos primarios en los grupos 1 y 2

El paciente con un carcinoma adrenocortical no funcionante de 25 mm, desarrolló una metástasis en un ganglio linfático 6,2 meses después de la operación inicial (puntaje Weiss de 4). Todos los otros pacientes estuvieron libres de enfermedad durante un seguimiento alejado medio de 77,2 ± 44,5 meses (rango, 14-159). La sobrevida libre de enfermedad estimada en los tumores malignos, después de 5 años, de acuerdo con Kaplan-Meier fue para el grupo 1 de 87,5 ± 11,7% (4 pacientes con riesgo).

Grupo 2: pacientes con tumores > 60 mm
De los 37 pacientes con tamaño tumoral > 60 mm, hubo 19 mujeres (51,4%) y 18 hombres (48,6%), con una edad media de 49,5 ± 12,1 años (rango, 27-71; Tabla 1). Los tumores funcionales estuvieron presentes en 17 pacientes (45,9%). El tamaño tumoral medio en la medición radiológica fue de 70,8 ± 30,1 mm (rango, 62-130). El tamaño radiológico del tumor fue significativamente más pequeño comparado con las mediciones histológicas de 87,2 ± 24,1 mm (rango, 40-150; P = 0,03). Veintisiete pacientes presentaron tumores adrenales benignos; en 22 de 27 pacientes (81%) la imagen radiológica subestimó el tamaño real del tumor. En 3 pacientes, no hubo diferencia entre las mediciones radiológica e histológica y en 2 pacientes la imagen radiológica mostró un tumor de tamaño mayor que el real. En 6 de 7 pacientes (85%) con tumores malignos primarios, las mediciones radiológicas fueron menores que las mediciones histológicas de los tumores; en 1 paciente, no hubo diferencias. Tres pacientes tuvieron metástasis de otro origen en la glándula adrenal; en 1 de ellos (33%) la medición radiológica mostró un diámetro del tumor más pequeño que en la medición histológica.

Veintiún lesiones adrenales (56,8%) estaban localizadas sobre el lado izquierdo y 16 lesiones (43,2%) sobre el derecho. El tiempo medio de la operación fue de 181,3 ± 74,5 min (rango, 65-300). En 1 de 37 pacientes, el abordaje tuvo que ser convertido a un procedimiento abierto por sangrado. No hubo mortalidad perioperatoria ni rotura de la cápsula tumoral durante la disección. Las complicaciones postoperatorias alejadas ocurrieron en 1 paciente en el 3º día postoperatorio, por perforación de colon (relacionada muy probablemente a una lesión de la serosa colónica por el dispositivo de sellado vascular durante la operación), que requirió reoperación. Un paciente mostró un hematoma subcapsular postoperatorio en el riñón izquierdo, sin consecuencias.

Por definición, 2 pacientes con tumores adrenocorticales productores de cortisol (140 y 150 mm), 1 paciente con feocromocitoma (70 mm) y 1 paciente con tumor productor de andrógenos (90 mm) fueron “sospechados como malignos” en las imágenes radiológicas preoperatorias. Ninguno de esos tumores presentó signos de invasión a los tejidos adyacentes o trombosis tumoral. El examen histológico confirmó la malignidad en 3 de ellos.

Globalmente, se documentó en este grupo 10 tumores malignos (Tabla 3). Cinco pacientes presentaron carcinoma adrenocortical en estadio II de UICC/ENSAT (3 pacientes con tumores productores de cortisol [92, 120 y 140 mm], 2 pacientes con tumores adrenales no funcionantes [110 y 150 mm] y 2 pacientes con feocromocitoma maligno [70 y 75 mm]). El examen histopatológico reveló 3 metástasis adrenales (carcinoma bronquial, n = 2; melanoma, n = 1).

De los 7 pacientes con malignidad adrenal primaria, 2 (28,6%) desarrollaron recidiva. Un paciente con un tumor producto de cortisol (120 mm; Weiss de 6) mostró recidiva local y metástasis hepática, 17,8 meses después de la adrenalectomía y falleció 38,2 meses después de la operación. Otro paciente con un tumor maligno productor de cortisol (140 mm; Weiss de 6) desarrolló metástasis hepáticas 14,5 meses después de la adrenalectomía y aún tiene una enfermedad estable en tratamiento con mitotane. Todos los otros pacientes con tumores malignos han estado libres de enfermedad durante un seguimiento de 34,3 ± 22,5 meses (rango, 11-75). La sobrevida libre de enfermedad estimada por Kaplan-Meier para el grupo 2 fue de 62,5 ± 21,3% (1 paciente en riesgo). No hubo diferencia estadística entre las sobrevidas libres de enfermedad estimadas en ambos grupos (log rank, P = 0,485).

Discusión
Existen datos controversiales en la literatura analizando el rol de la AE en los tumores adrenales grandes con malignidad potencial [19,30,31,53-57]. Se describen contraindicaciones absolutas para la AE en los tumores con invasión tisular periadrenal o trombosis tumoral venosa [13], pero no hay consenso en relación con el tamaño máximo del tumor para la AE, porque el tamaño tumoral es un predictor sensible para la malignidad [11].

El objetivo de la presente investigación fue evaluar la frecuencia de malignidad, resultado oncológico, morbilidad perioperatoria y seguimiento a largo plazo de la AE en tumores adrenales pequeños (≤ 60 mm) y grandes (> 60 mm).

Hasta donde llega el conocimiento de los autores, no se ha efectuado ninguna investigación prospectiva, randomizada y controlada, comparando la AE con el procedimiento abierto, debido a la rareza de los tumores adrenales malignos; aunque la seguridad y eficacia de la AE, si es realizada por un equipo experimentado, está bien documentada en varios estudios [4-7]. De acuerdo con el reporte del National Institutes of Health Consensus Development Program [16], el carcinoma adrenocortical es responsable por el 2% de los tumores que son ≤ 40 mm, 6% de los tumores que están entre los 41 y 60 mm y el 25% de los tumores que son > 60 mm. Por lo tanto, el tamaño tumoral pequeño no es garantía de que el tumor adrenal sea benigno y, por otra parte, un tamaño grande no es necesariamente indicador de malignidad.

Bilimoria y col. [58] reportaron una mediana del tamaño tumoral de 130 mm (rango intercuartilar, 80-290 mm) en 3.982 pacientes diagnosticados con cáncer adrenocortical en la National Cancer Data Base. Belldegrun y col. [24], hallaron que 105 de 114 carcinomas adrenocorticales estudiados (92,1%), tenían un tamaño > 60 mm. Concluyeron que los tumores adrenales sólidos > 60 mm deberían ser considerados malignos hasta que se demuestre lo contrario mediante exploración y adrenalectomía. Copeland [22] encontró 1 carcinoma adrenocortical por cada 60 adrenalectomías efectuadas en pacientes con tumores adrenales > 60 mm. En contraste con esos reportes, Barnett y col. [40], hallaron 13,5% carcinomas adrenocorticales en tumores < 50 mm.

La frecuencia de la malignidad adrenal estuvo claramente relacionada con el tamaño tumoral en la presente serie: 19,8% de los tumores > 60 mm, en contraste con 2,8% de malignidad en los tumores ≤ 60 mm (P < 0,0001). Por otro lado, el 50% de los tumores malignos adrenales primarios tuvo un tamaño tumoral ≤ 60 mm y el 81,1% de los tumores > 60 mm fueron clasificados como benignos. En consecuencia, si el tamaño fuera el criterio sobre el que se basaría el abordaje quirúrgico, el 81% de los tumores adrenales benignos grandes habría sido sometido a una adrenalectomía abierta innecesaria, lo que podría incrementar la morbilidad. Los signos radiológicos de malignidad no se justificaron en los tumores pequeños del grupo 1 y tuvieron un valor limitado en los tumores grandes del grupo 2. Sólo 4 de 14 pacientes (28,6%) con malignidad en el resultado histopatológico final tuvieron “sospecha de malignidad” en las imágenes preoperatorias.
Sin tomar en cuenta el riesgo de malignidad, se ha demostrado que en manos experimentadas, la AE en tumores adrenales grandes es técnicamente factible y segura [12,59].

Como se esperaba, los datos demográficos en esta serie mostraron que la edad, género y tamaño del tumor, no difirieron entre los pacientes tratados endoscópicamente con tumores adrenales pequeños o grandes. El número de tumores funcionantes fue significativamente más alto en el grupo de tumores pequeños, comparado con el grupo de tumores más grandes (P < 0,0001). Interesantemente, las imágenes radiológicas preoperatorias subestimaron significativamente el tamaño de los tumores, comparado con las mediciones histológicas (P < 0,0001). Una explicación podría ser que la TC/RM mide solamente la dimensión transversa de la lesión adrenal, aunque el diámetro más largo de los tumores adrenales puede ocurrir en las dimensiones oblicua o craneocaudal. Otra explicación podría ser la ligadura de la vena adrenal como el primer paso de la operación y, por lo tanto, la acumulación de sangre venosa en la glándula adrenal; ese hallazgo fue documentado también por otros autores [42,60].

Algunos autores sugieren que los pacientes con lesiones adrenales > 60 mm no deberían ser tratados endoscópicamente, debido al tiempo más largo de la operación y a la mayor cantidad de complicaciones [8-11]; en contraste con esos hallazgos, los autores del presente trabajo no observaron un mayor tiempo de operación con el mayor tamaño del tumor (media, 181,3 ± 74,5 min), comparado con los pacientes con tumores más pequeños, con una media de tiempo quirúrgico de 165,6 ± 72,6 min (P = 0,33; las adrenalectomías bilaterales fueron excluidas en este análisis); similares resultados acordes con el tiempo operatorio en los tumores más grandes y más pequeños fueron reportados también por otros investigadores [27,28,61].

Henry y col. [61], añadieron que los tumores grandes (benignos) involucrando a toda la glándula son, en ocasiones, más fáciles de disecar de las estructuras circundantes que los tumores más pequeños, que requieren la disección de la glándula.

La tasa de complicaciones no difirió significativamente en ambos grupos: 2,4% en el grupo 1 y 5,4% en el grupo 2 (P = 0,273). La tasa total de complicaciones (2,8%) es concordante e incluso más baja, comparado con los resultados del meta-análisis publicado por Brunt y col. [62], en donde la tasa de complicaciones relacionada con la adrenalectomía fue reportada en el 10,9%, en 1.522 pacientes.

El rol del resultado oncológico después de la AE en los pacientes con malignidad es controvertido. Mientras que algunos autores [63] reportan una tasa de recidiva del 100% y de carcinomatosis peritoneal, relacionada con las lesiones adrenales malignas tratadas laparoscópicamente, otros no ven diferencias en el resultado con el seguimiento a largo plazo [27,31,34,64-69].

Los 14 tumores malignos fueron estadificados como I y II (UICC/ENSAT). Durante el seguimiento de las lesiones adrenales malignas primarias (34,3 ± 22,5; rango, 11-75 meses), en este estudio, ningún paciente mostró metástasis en el sitio de ingreso del trócar. En 3 de 14 pacientes (21,4%) con malignidad adrenal primaria, se observó recidiva locorregional (n = 1), metástasis a distancia (n = 1) o ambas (n = 1). La sobrevida libre de enfermedad estimada después de 5 años fue del 87,5 ± 11,7% en el grupo 1 (UICC/ENSAT estadio I) y del 62,5 ± 21,3% en el grupo 2 (UICC/ENSAT estadio II). No hubo diferencia entre la sobrevida libre de enfermedad estimada entre los grupos 1 y 2.

Estos datos muestra la factibilidad de la AE para la resección en bloque, incluso de tumores grandes sin invasión del tejido circundante, aun cuando la prevalencia de malignidad sea alta. Cuando se efectúa una AE, siempre debería considerarse la posibilidad de malignidad. Evitar la rotura de la cápsula tumoral y la resección radical incluyendo el tejido graso periadrenal son obligatorias. SI se encuentra cualquier dificultad en la disección, el procedimiento laparoscópico debería ser convertido a un procedimiento abierto.

En conclusión, los resultados presentes demuestran que la AE es un procedimiento seguro y factible en la mayoría de los tumores adrenales grandes (> 60 mm), una vez que se ha excluido la invasión local. El tamaño del tumor no afecta el resultado de la cirugía y, en los casos de malignidad, no incrementa la tasa de recidiva local. El tamaño del tumor no debería influenciar la decisión para un procedimiento endoscópico o abierto. Además, la elección del abordaje debería depender de la experiencia del cirujano en cirugía endoscópica.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi