Introducción

En un metanálisis previo de la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT), en el cual se incluyeron datos de 170 000 pacientes de 21 estudios de terapia con estatinas contra placebo y de 5 ensayos de tratamiento convencional o intensificado con estos fármacos, se advirtió que la reducción en 1 mmol/l del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) se asoció con la disminución de una quinta parte de los eventos cardiovasculares graves (infarto de miocardio no mortal, mortalidad por causa coronaria, accidente cerebrovascular [ACV] o procedimientos de revascularización coronaria). Por otra parte, una reducción más acentuada del LDLc mediante la terapia intensificada se vinculó con mayor disminución del riesgo. No se informó un incremento del riesgo de mortalidad por causa no vascular o por cáncer, incluso en sujetos con un nivel de LDLc inicial inferior a 2 mmol/l.

De todos modos, el eventual beneficio neto de la terapia con estatinas en términos de la prevención primaria es motivo de debate. Si bien los pacientes sin enfermedad vascular previa tienen menor riesgo absoluto, se admite que la mitad de los eventos vasculares se presenta en estos enfermos. La disponibilidad de datos individuales de cada uno de los participantes de los ensayos incluidos en la CTT permite una evaluación más exhaustiva de los efectos de la reducción del LDLc en individuos de bajo riesgo.

Métodos

Se incluyeron en el metanálisis los estudios publicados entre fines de 2009 y junio de 2011, en los cuales se mencionó al menos una intervención dirigida a reducir la concentración de LDLc, en ausencia de modificaciones en otros factores de riesgo y con la participación de no menos de 1 000 pacientes seguidos por al menos 2 años. Los criterios de valoración consistieron en los eventos cardiovasculares graves (infarto de miocardio no letal, mortalidad por causa coronaria), los ACV, los procedimientos de revascularización coronaria, las neoplasias y la mortalidad específica según distintas causas.

Se aplicaron dos modelos proporcionales de Cox, en función de los estudios de comparación de estatinas contra placebo (22 artículos) o de comparación de la terapia convencional con estos fármacos contra un tratamiento intensificado (5 ensayos). En ambos modelos se consideraron las características iniciales de los pacientes para la estimación del riesgo. Los participantes fueron divididos de este modo en función de la probabilidad de eventos vasculares graves en un período de 5 años (riesgo menor del 5%, entre 5% y 10%, entre 10% y 20%, entre 20% y 30% o por encima de 30%). Los modelos se elaboraron bajo el principio de intención de tratar, con la aplicación de pruebas de log rank y cálculo de la varianza para el primer evento vascular. Los metanálisis se ponderaron en términos de la diferencia absoluta en el valor de LDLc después de un año de tratamiento y se informaron en relación con la reducción de 1 mmol/l en la concentración de este parámetro. Con el fin de permitir múltiples pruebas para cada subgrupo, se estimaron intervalos de confianza (IC) del 95% para los rate ratio (RR) globales, mientras que para los restantes RR se optó por un IC del 99%.

Resultados

Se dispuso de los datos individuales de 174 149 participantes de 27 estudios, en 22 de los cuales se comparó el uso de estatinas contra placebo (n = 134 537, con una media inicial de LDLc de 3.70 ± 0.7 mmol/l y seguidos por una mediana de 4.8 años). En los 5 ensayos restantes se confrontó la terapia convencional con el tratamiento intensificado con estos fármacos (n = 39 612, con una media inicial de LDLc de 2.53 ± 0.6 mmol/l y seguidos por una mediana de 5.1 años).

Los factores iniciales de riesgo que se consideraron variables predictivas de eventos vasculares graves fueron, en general, similares en ambos tipos de estudios. Cuando se estratificaron los protocolos en función de la mediana del riesgo estimado de eventos cardiovasculares graves, los 5 estudios con menores valores de esa mediana consistieron en ensayos de prevención primaria. Por el contrario, casi todos los participantes con un riesgo estimado no menor del 20% en un período de 5 años fueron individuos con antecedentes de enfermedad vascular.

En los 22 estudios de comparación del tratamiento con estatinas contra placebo, la tasa anual de eventos vasculares graves varió entre 0.6% para los sujetos con menor estimación de riesgo y 9.5% entre los de mayor riesgo estimado. Este intervalo se modificó entre 3.7% y 10.7%, en ese orden, en los estudios comparativos entre la terapia convencional y el tratamiento intensificado. En ambos contextos, la reducción del LDLc después de un año de administración de estatinas fue más acentuada en los individuos con mayor riesgo estimado de eventos cardiovasculares para un período de 5 años.

En el análisis global de los 27 estudios, la terapia con estatinas se asoció con una reducción del 21% del riesgo de eventos cardiovasculares graves por cada mmol/l de descenso del LDLc (RR: 0.79; IC 95%: 0.77 a 0.81; p < 0.0001). Los autores agregan que se demostró una disminución significativa del riesgo de estos eventos en las dos categorías de menor riesgo estimado (RR: 0.62 para cada mmol/l; IC 99%: 0.47 a 0.81 en caso de un riesgo menor del 5%; RR: 0.69, IC 99%: 0.60 a 0.79 para un riesgo de 5% a 10%). No se observaron diferencias en estos resultados tras la exclusión de los 5 ensayos interrumpidos en forma prematura por recomendación de los comités de control. Asimismo, esta reducción de la probabilidad de eventos cardiovasculares entre los individuos de menor riesgo se consideró de una magnitud al menos similar a la de los pacientes restantes, aun tras la estratificación por la edad, el sexo o el valor inicial de LDLc.

Esta reducción de los eventos cardiovasculares graves en los pacientes con menor riesgo estimado incluyó una disminución significativa de la probabilidad de eventos coronarios graves en una proporción al menos similar a la de los individuos de mayor riesgo. Por otra parte, la reducción en la incidencia de ACV en los individuos con una probabilidad de eventos vasculares menor del 10% fue similar a la informada en otras categorías de riesgo.

En los participantes con eventos vasculares previos, la reducción proporcional de la probabilidad de eventos graves fue, en general, similar, en forma independiente del riesgo estimado. En aquellos enfermos sin antecedentes cardiovasculares, la reducción proporcional del riesgo de eventos vasculares graves resultó al menos similar entre los individuos con menor riesgo estimado y aquellos con riesgo más elevado. La exclusión de los participantes con diabetes o insuficiencia renal crónica no motivó modificaciones relevantes en estos resultados.

En otro orden, en la evaluación global de todos los pacientes se describió una reducción proporcional del 12% de la mortalidad por causas vasculares por cada mmol/l de descenso de los niveles de LDLc (RR: 0.88; IC 95%: 0.84 a 0.91), con predominio de la disminución de la letalidad de origen coronario (RR: 0.80; IC 95%: 0.87 a 0.98). Si bien la mortalidad fue muy reducida entre los sujetos de bajo riesgo para calcular con certeza el efecto de la terapia con estatinas, la reducción proporcional ponderada por el LDLc pareció similar para cada categoría de riesgo, tanto para la letalidad por todas las causas vasculares como para cada etiología vascular específica. En aquellos participantes sin antecedentes de enfermedades vasculares, la reducción del LDLc mediada por la terapia con estatinas se asoció con una disminución del riesgo de mortalidad de origen vascular y por todas las causas, sin incremento del riesgo de letalidad por causas no vasculares. Se advierte que no se demostró un aumento de la incidencia de neoplasias (RR: 1.0 por cada mmol/l de descenso del LDLc; IC 95%: 0.96 a 1.04) o de la mortalidad asociada con el cáncer (RR: 0.99; IC 95%: 0.93 a 1.06) en forma independiente del riesgo vascular estimado.

Discusión

Los expertos señalan que, en el metanálisis más reciente de la CTT se observó que la terapia convencional con estatinas se asoció con una disminución de la incidencia de eventos coronarios graves, revascularización coronaria y ACV isquémicos en alrededor de un quinto por cada 1 mmol/l de descenso del LDLc. Asimismo, la disminución adicional mediante esquemas intensificados de tratamiento se relaciona con una mayor reducción del riesgo. En el presente análisis se verificó que la disminución del LDLc por medio del tratamiento con estatinas se correlacionó con la reducción significativa del riesgo de eventos vasculares en sujetos con un riesgo estimado de estos episodios inferior al 10% en un período de 5 años, incluso en ausencia de antecedentes de enfermedad vascular, diabetes o insuficiencia renal crónica.

Esta disminución estimada en sujetos de menor riesgo se calculó en 11 por 1 000 a lo largo de 5 años por cada mmol/l de reducción del LDLc. Sin embargo, las estatinas más modernas se vinculan con una disminución más acentuada de este parámetro, lo que podría asociarse con mayor reducción absoluta de la incidencia de eventos vasculares graves. Aunque no se reconoció un incremento del riesgo de mortalidad por causas no vasculares o de neoplasias en los individuos de bajo riesgo, se admite que deben considerarse otros riesgos potenciales para definir el beneficio neto de la administración de estatinas en sujetos con baja probabilidad de estos eventos. Los autores señalan, por ejemplo, el riesgo de miopatía, si bien la incidencia de este efecto adverso se estima en 0.5 por 1 000 pacientes en un período de 5 años. Asimismo, se ha postulado que la terapia con estatinas podría incrementar el riesgo de ACV hemorrágico, si bien esta probabilidad es superada por la reducción de la probabilidad global de ACV, mediada por la menor cantidad de casos de eventos isquémicos.

Por otra parte, se ha informado que la terapia con estatinas podría asociarse con mayor incidencia de diabetes, en especial ante el uso de tratamientos intensificados. En modelos previos se ha señalado que este riesgo es 50 veces menor que los beneficios netos observados en pacientes de bajo riesgo en términos de la reducción de los eventos cardiovasculares graves. En estudios a largo plazo se notificó que la reducción absoluta del riesgo de eventos cardiovasculares es un proceso continuo que persiste por al menos 5 años después de la suspensión de la terapia. Por consiguiente, se estima que los efectos beneficiosos y persistentes a largo plazo superan los pequeños incrementos en el riesgo de ACV hemorrágico o de nuevos casos de diabetes.

Conclusiones

Los investigadores aseguran que la terapia con estatinas es una alternativa segura y eficaz para aquellos individuos con un riesgo estimado de eventos cardiovasculares graves inferior al 10% en un período de 5 años, por lo cual se sugiere la revisión de las normativas vigentes en términos de prevención primaria.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica