La fibrilación auricular (FA) es un factor de riesgo de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico mayor. Existe mucha evidencia que avala el uso del anticoagulante warfarina para reducir ese riesgo. Sin embargo, la warfarina tiene un rango terapéutico estrecho y requiere el monitoreo regular del RIN (International Normalized Ratio) para optimizar su efectividad y minimizar el riesgo de hemorragia.

Aunque las tasas de hemorragia grave reportadas en estudios de tratamiento con warfarina oscilan entre el 1% y el 3% por persona, por año, los estudios de observación indican que las tasas pueden ser considerablemente más elevadas cuando la warfarina se indica fuera el contexto clínico, llegando en algunos estudios al 7% por persona, por año.

La diferencia en los perfiles de seguridad de los estudios clínicos y los datos de observación pueden reflejar las diferencias en la selección de los pacientes, la precisión de las definiciones de hemorragia y el tipo de monitoreo realizado. Por otra parte, aunque algunos estudios de observación muestran que las tasas de hemorragia son superiores a las generalmente observadas, esos estudios incluyen a pocos pacientes tratados en centros especializados.

En consecuencia, la generalización de sus resultados puede tener limitaciones. Falta más información sobre las tasas de hemorragia por warfarina comparadas con los nuevos agentes anticoagulantes orales desarrollados como el dabigatran, el rivaroxaban y el apixaban, los que tienen diferentes perfiles de eficacia.

En la actualidad no hay estudios que hayan calculado las tasas de hemorragia de pacientes de la población tratados con warfarina, tasas que en el futuro deberán ser comparadas con las de los pacientes tratados con los nuevos agentes anticoagulantes, una vez que éstos sean utilizados a gran escala en la práctica clínica.

Métodos

Se realizó un estudio de cohorte basado en la población de Ontario ≥66 años con FA que comenzó a recibir warfarina entre el 1 de abril de 1997 y el 31 de marzo de 2008. La definición de hemorragia mayor fue cualquier visita al hospital por hemorragia. Se determinaron las tasas brutas de hemorragia durante el tratamiento con warfarina, la tasa total y la tasa estratificada por el puntaje CHADS2  (insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, ≥75 años, diabetes mellitus y accidente cerebrovascular previo).

Resultados

Se incluyeron 125.195 pacientes con FA que iniciaron el tratamiento con warfarina durante el período de estudio. La tasa de hemorragia total fue 3,8% por persona, por año. El riesgo de hemorragia mayor más elevado se observó durante los primeros 30 días de tratamiento. Durante ese período, las tasas de hemorragia fueron 11,8% por persona, por año, en todos los pacientes y de 16,7% por persona por año entre los pacientes con puntajes CHADS2 ≥4. Durante los 5 años del seguimiento, 10.840 pacientes (8,7%) visitaron el hospital por hemorragia, de los cuales 1.963 (18,1%) fallecieron en el hospital o dentro de los 7 días de haber obtenido el alta hospitalaria.

Comentarios

En este estudio de población que abarca 13 años, los autores comprobaron que la tasa de hemorragia entre los pacientes de más edad con FA tratados con warfarina es casi la mitad de la reportada en otros estudios de observación (3,8% vs. 6,8%–7.2% por persona, por año). Este resultado no es inesperado, dicen los autores, ya que estudios previos han considerado períodos terapéuticos con warfarina más cortos (cuando el riesgo de hemorragia es mayor) y los pacientes fueron atendidos en clínicas especializadas, donde el monitoreo es más estrecho y puede llevar a una identificación más completa de los eventos hemorrágicos mayores.

Por el contrario, la tasa de hemorragia en el presente estudio es considerablemente superior a la hallada en estudios controlados y aleatorizados, en los cuales osciló entre el 1% y el 3% por persona, por año. Esta diferencia, según los autores, se debe posiblemente a los estrictos criterios de inclusión y al estrecho monitoreo de los pacientes en los trabajos clínicos como así a la mayor edad promedio de los participantes del presente estudio. Este último factor fue puesto de relieve por la sensibilidad del análisis estratificado por edad aplicado, y que arrojó una tasa de hemorragia para el grupo más joven (≤75 años, con tratamiento reciente con warfarina) que tuvo mayor coincidencia con los resultados de los estudios aleatorizados.

Este estudio muestra que el riesgo de hemorragia es particularmente elevado durante los primeros 30 días de tratamiento con warfarina (casi el 1% de los pacientes tratados recientemente con warfarina que fueron hospitalizados por hemorragia durante ese período). Por otra parte, este riesgo es mayor entre los pacientes con puntajes CHADS2 >4. La importancia clínica de este hallazgo es subrayada por el número de pacientes internados por hemorragia que murieron en el hospital o poco tiempo después del alta.

Fortalezas y limitaciones

Las fortalezas de este estudio son: muestra grande, seguimiento prolongado, inclusividad. Por otra parte, los miembros de la cohorte tenían un seguro integral de salud, incluyendo la cobertura de medicamentos prescritos, lo que minimiza el sesgo de selección. Aunque las tasas de hemorragia que describen los autores son estimados brutos, la caracterización del riesgo en esa gran población que cuenta con atención clínica de rutina es una contribución importante a la literatura.

Los hallazgos obtenidos correspondieron a los residentes de Ontario ≥66 años, por lo tanto, se desconoce el resultado de la generalización a los pacientes más jóvenes y las personas de otras jurisdicciones. Sin embargo, debido a que la FA se diagnostica a una edad media de 71 años, la mayor parte de las personas tratadas con warfarina por una afección de reciente comienzo podrían estar incluidas en el estudio.

Los autores no cuentan con información de los medicamentos obtenidos sin prescripción médica, y por lo tanto se ha subestimado la verdadera prevalencia del uso de ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroides. Los autores tampoco tuvieron acceso a los valores del RIN durante los episodios de sangrado, lo que brindaría datos interesantes sobre el riesgo de hemorragia para cada paciente. Sin embargo, los autores informan que un estudio de población en Ontario halló recientemente que el RIN era determinado en el 59% de los pacientes, un porcentaje similar al hallado por ellos mismos, tanto en pacientes con hemorragia como sin hemorragia.

El análisis estadístico se limitó solamente a los pacientes que iniciaron el tratamiento con warfarina luego de una visita clínica por fibrilación o aleteo auricular. Aunque se ha demostrado que la sensibilidad (77,8%–87,7%) y la especificidad (99%–100%) de esta definición son elevadas, “nuestro enfoque, sin duda, excluirá a algunos pacientes con FA, en particular a aquellos con FA paroxística o aleteo.”

Los autores informan que no pueden determinar cuáles son los pacientes que recibieron tratamiento en la comunidad; solo pudieron hacerlo con los pacientes internados en clínicas de anticoagulación especializadas, lo que consideran que ayudaría a las guías futuras.

Por último, este estudio examinó la incidencia de hemorragia que motivó la consulta médica en el hospital, y por lo tanto excluye los eventos menores que no llevaron al paciente a concurrir a la consulta hospitalaria ni causaron su muerte. En consecuencia, “nuestros datos de hemorragia subestiman las tasas globales verdaderas en esta población.” Por lo tanto,” agregan, “ aunque los códigos usados para identificar la hemorragia mayor son muy sensibles y específicos, hay que tener cuidado cuando se hacen comparaciones de las tasas de hemorragias entre estudios, dadas las variadas definiciones de hemorragia mayor utilizadas.”

Conclusión

En este gran estudio de cohorte de pacientes mayores con fibrilación auricular se halló que las tasas de hemorragia por tratamiento con warfarina son más elevadas durante los primeros 30 días de haber comenzado el tratamiento y que casi 1 de 5 pacientes que requirieron hospitalización por hemorragia fallece en el hospital o poco después del alta. Este estudio brinda estimados de eventos adversos relacionados con la warfarina que pueden ser útiles para los médicos, los pacientes y los responsables de las políticas sanitarias, teniendo en cuenta los nuevos medicamentos anticoagulantes desarrollados.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti