Introducción
El hígado desempeña un rol clave durante los procesos sépticos. “Está involucrado como actor y como víctima” (Dhainaut y col.). Dos hechos fundamentales justifican el rol doble del hígado: el primero es la importancia del aporte sanguíneo al órgano, que representa alrededor del 25% del total del volumen minuto cardiaco. De particular interés es el flujo portal, que recoge la sangre de todo el lecho esplacno-mesentérico, una región especialmente sujeta a cambios vasomotores y receptora de la traslocación bacteriana durante la sepsis. El segundo es la heterogeneidad celular del hígado, que contiene la mayor parte de los macrófagos del organismo (células de Kupffer) capaces de eliminar las endotoxinas y bacterias que pueden estimular la respuesta inflamatoria sistémica. Los hepatocitos, por su parte, sintetizan las proteínas de fase aguda y las enzimas requeridas para modular la respuesta inflamatoria. Adicionalmente, durante la traslocación bacteriana desde el intestino, el hígado limita el acceso de sustancias proinflamatorias hacia la circulación sistémica.
Como actor, el hígado es el órgano fundamental para la eliminación bacteriana, inactivación de productos bacterianos, y eliminación y producción de mediadores inflamatorios. Los hepatocitos, que exhiben receptores para múltiples mediadores (Ej. Factor de necrosis tumoral, interleuquina 1 y 6), modifican sus vías metabólicas hacia la captación de aminoácidos y gluconeogénesis, así como al incremento de la síntesis y liberación de factores de la coagulación, factores de complemento y enzimas antiproteolíticas (proteínas de fase aguda). Por distintos mecanismos, las proteínas de fase aguda contribuyen al estado procoagulante y a la inhibición de la fibrinólisis observado en la sepsis.
Como víctima, el hígado puede ser lesionado y ver alteradas sus funciones. La disfunción hepática puede ser la consecuencia de una alteración primaria que ocurre en las primeras horas que siguen a la lesión inicial. Esto está relacionado con el shock y la hipoperfusión del órgano, produciendo distintas alteraciones funcionales, incluyendo trastornos de coagulación. Esta disfunción hepática temprana se puede revertir con un tratamiento de soporte adecuado. La disfunción hepática también puede presentarse como una alteración secundaria silente, y en ocasiones imperceptible, que se caracteriza por la incapacidad de controlar bacterias, endotoxinas y mediadores inflamatorios, que pasan a la circulación. Esta disfunción secundaria puede promover y o agravar la disfunción orgánica múltiple, como consecuencia del fallo del eje intestino-hígado.
Alteraciones de la función hepática inducidas por la sepsis
Las alteraciones de la función hepática inducidas por la sepsis involucran a varios tipos celulares y sus respectivas interacciones, así como a varios mediadores secretorios en forma local o sistémica. Tres tipos principales de células contribuyen a la respuesta hepática en la sepsis: las células de Kupffer, los hepatocitos y las células endoteliales sinusoidales. En adición, los neutrófilos activados, que son reclutados en el hígado y producen enzimas potencialmente destructivas, pueden producir lesión hepática directa.
Células de Kupffer. Las células de Kupffer constituyen el 70% de los macrófagos totales del organismo. Estas células se presume que constituyen la defensa primaria contra la bacteriemia y endotoxemia de origen portal. Previenen que las bacterias y endotoxinas accedan a la circulación sistémica a través de su remoción de la sangre venosa portal. Una vez activadas, las células de Kupffer producen citoquinas que a su vez regulan las funciones de las células hepáticas y endoteliales a través de una interacción paracrina, o bien se liberan a la circulación sistémica. Por otra parte, las células de Kupffer son potentes eliminadores de mediadores inflamatorios, productos tóxicos y citoquinas sistémicos y derivados del intestino, y de este modo, desempeñan un rol principal en la limitación de la magnitud de la respuesta inflamatoria sistémica.
La disfunción hepática puede promover el pasaje a la circulación de bacterias y endotoxinas, pero no es simple demostrar que este mecanismo esté involucrado en la patogénesis de la respuesta inflamatoria sistémica y de la falla orgánica múltiple.
Las células de Kupffer comparten con otros macrófagos la capacidad de iniciar y regular las respuestas inmunes y de producir y liberar mediadores inmunomodulatorios. Luego de la estimulación de las células de Kupffer por endotoxinas, se liberan moléculas proinflamatorias incluyendo el TNFa , IL-1a y b, IL-8, G-CSF, IL-12, IL-18 y GM-CSF, cuyos efectos son contrabalanceados por las acciones antiinflamatorias del receptor soluble del TNFa, antagonistas del receptor de IL-1, IL-4, IL-6, IL10 y factor de crecimiento beta.
Hepatocitos. Durante la sepsis, las células del parénquima hepático están involucradas tanto en la respuesta inmune, para promover la defensa del huésped, como en la desviación metabólica hacia la gluconeogénesis, para priorizar la síntesis proteica y asegurar de este modo la reparación celular. En este sentido, los hepatocitos exhiben receptores para endotoxinas, citoquinas, mediadores inflamatorios y sustancias vasoactivas, que actúan modificando sus vías metabólicas hacia la captación de aminoácidos, ureagénesis y gluconeógenesis, así como al incremento de la síntesis y liberación de factores de coagulación, factores del complemento y proteínas de fase aguda.
El rol de las proteínas de fase aguda es aumentar las defensas del huésped y las funciones protectoras modulando una serie de procesos que lesionan a los tejidos orgánicos en el proceso de destruir a las bacterias. Existe un aumento de la síntesis de las denominadas proteínas de fase aguda positivas y una disminución de la producción de las consideradas negativas. Las concentraciones de proteína C reactiva, antitripsina, fibrinógeno, protrombina, haptoglobina, ceruloplasmina, ferritina, proteína de unión a lipopolisacárido y fibronectina están aumentadas durante la respuesta de fase aguda. A la inversa, los niveles de albúmina, properdina, lipoproteína de alta densidad, proteína C y antitrombina disminuyen. Esta regulación diferencial sugiere una repriorización para la síntesis y liberación sistémica de proteínas específicas durante la sepsis.
La respuesta de fase aguda contribuye significativamente al proceso procoagulante: a) aumentando la inhibición de la proteína C (a1-antitripsina y a2-macroglobulina); b) aumentando la proteína de unión a C4, que disminuye los niveles de proteína S activa; c) disminuyendo la síntesis hepática de antitrombina y proteína C; d) aumentando la expresión del factor tisular; y e) inhibiendo la fibrinosis. Todos estos fenómenos inducen un proceso procoagulante desfavorable en el curso del proceso séptico.
Células endoteliales. Las células endoteliales del hígado normal producen IL-1 e IL-6. Esta producción está aumentada en las células tratadas con endotoxinas. Las células endoteliales también pueden contribuir al estado procoagulante y proinflamatorio observado en la sepsis.
La producción de óxido nítrico por las células endoteliales puede aumentar la defensa orgánica a través de la promoción de actividad antimicrobiana y limitando la destrucción tisular eliminando aniones superóxido e inhibiendo la adhesión leucocitaria a las células del endotelio hepático. Por otra parte, dicho aumento en el óxido nítrico sería responsable del estado hiperdinámico característico de estos pacientes, secundario a la vasodilatación sistémica.
Interacción neutrófilos-hepatocito. Las citoquinas proinflamatorias secretadas por los macrófagos parecen desempeñar un rol esencial en la mediación de la colestasis asociada con la sepsis. Las endotoxinas y las citoquinas proinflamatorias pueden producir, en forma indirecta, colestasis, incrementando la expresión de las moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) sobre las células endoteliales sinusoidales, las células de Kupffer y los hepatocitos, y sobre la Mac-1, integrina involucrada en la unión de los neutrófilos a la ICAM-1. De esta manera es favorecida la marginación de neutrófilos y la adhesión dentro de los sinusoides, y la subsecuente liberación de radicales superóxidos y de enzimas tales como elastasas y proteasas, que promueven mayor injuria hepatocítica.
Pueden producirse eventos similares en el tracto portal como resultado de la mayor expresión de las ICAM-1 inducidas por citoquinas sobre las células epiteliales del ducto biliar. De esta manera, la inflamación del tracto portal puede potenciar los efectos de las endotoxinas y de las citoquinas proinflamatorias que actúan a nivel del hepatocito. En definitiva, los neutrófilos se consideran las células efectoras principales responsables del daño hepático en la sepsis.
Disfunción y fallo hepático inducidos por la sepsis
La disfunción hepática primaria hace referencia a la disfunción inducida por la sepsis en el periodo inmediato al episodio de shock y resucitación; esta disfunción frecuentemente conduce a una coagulación intravascular diseminada y sangrado. El clearance de lactato y de aminoácidos, así como la síntesis de proteínas, están reducidos. La gluconeogénesis y la glicogenólisis están disminuidas, y se puede producir hipoglucemia. El aumento de las aminotransferasas es característico de esta lesión y refleja la lesión aguda celular y mitocondrial. Estas enzimas habitualmente retornan a niveles normales pocos días después de la resucitación.
A pesar de la opinión clásica sobre la existencia de hipoperfusión esplácnica durante la sepsis, estudios recientes han comprobado que el flujo sanguíneo esplácnico, el aporte y el consumo de oxígeno están aumentados tanto en la insuficiencia hepática aguda como en la sepsis. La capacidad del hígado de extraer oxígeno, aun bajo condiciones extremas, hace que el órgano sea poco afectado por la hipoxia. Existen evidencias crecientes de que tanto la insuficiencia hepática aguda como la sepsis se acompañan de un estado hipermetabólico en el área hepatoesplácnica, caracterizado por un aumento de la glicólisis e hiperlactacidemia. Esto no debe ser interpretado en forma rigurosa como una indicación de hipoxia. En efecto, la hipoxia esplácnica clínicamente significativa parece ser un fenómeno relativamente infrecuente en estos pacientes.
Se produce una disfunción silenciosa y en ocasiones imperceptible en forma secundaria al pasaje de bacterias, endotoxinas y mediadores inflamatorios, que superan el filtro hepático y pasan a la circulación sistémica, en un momento en que la mayoría de las funciones hepáticas están intactas. Areas hepáticas locales, inflamadas como consecuencia de la detoxificación de productos bacterianos por las células de Kupffer, inducen la activación de la coagulación y de las cascadas del complemento y de las quininas. Esta activación se produce como consecuencia de la liberación local de eicosanoides, óxido nítrico, endotelina, productos de la activación de las células cebadas y otros mediadores inflamatorios. Los neutrófilos también participan en la lesión de las células endoteliales y de los hepatocitos. Una teoría propone que el aumento de la concentración de endotoxinas en la vena porta conduce a la estimulación del sistema de macrófagos hepáticos (Fig. 57/1). Las células de Kupffer activadas liberan leucotrieno B4 y TNFa, los que atraen neutrófilos al hígado y los activan in situ. Los neutrófilos sobreregulan sus moléculas de adhesión y se unen a las células sinusoidales. La sobreregulación de las integrinas endoteliales promueve la migración de neutrófilos y trombosis microvascular. Luego de la migración en el parénquima, los neutrófilos activados producen radicales libres de oxígeno y proteasas que pueden producir necrosis de los hepatocitos. Una lesión adicional tanto a las células endoteliales como a los hepatocitos se produce cuando se inicia la resucitación. Se producen y liberan una serie de mediadores de reperfusión que aumentar la injuria tisular.
La ventilación mecánica con PEEP ³ 5 cm H2O desempeña un rol independiente como factor promotor del desarrollo de disfunción hepática. Estudios previos han comprobado una asociación entre la disfunción hepática y la ventilación con presión positiva intermitente; y han descripto una alta incidencia (77%) de hiperbilirrubinemia, atribuible a una reducción en la capacidad excretora de la bilirrubina por la asistencia respiratoria mecánica. Puede existir una relación potencial entre la PEEP y la disfunción hepática como consecuencia de las alteraciones en la hemodinamica portal y arterial hepática, como consecuencia del aumento en la presión auricular derecha y en la vena cava inferior, el aumento en la resistencia sinusoidal hepática, y la reducción en el influjo arterial al intestino. Por otra parte, durante el shock séptico, un aumento progresivo de la PEEP induce una disminución en el volumen minuto cardiaco y de la saturación de oxígeno venoso hepático, con una disminución en la producción hepática de glucosa. Esto puede explicar el hallazgo de una elevada ocurrencia de disfunción hepática en los pacientes sépticos en los cuales se aplica PEEP, sugiriendo que la PEEP puede representar un factor de riesgo adicional en un órgano ya comprometido.
Las alteraciones precedentes pueden promover y o agravar la disfunción orgánica múltiple. La disfunción hepática puede ser una consecuencia de las infecciones repetidas o del shock, la sobreactivación de la respuesta sistémica, la persistencia del fallo de la microcirculación, o aun de los efectos indeseables de los tratamientos administrados.
Clínica de la disfunción hepática en la sepsis
La lesión hepática ha sido investigada en pacientes críticos, pero pocos estudios han incluido sólo pacientes sépticos. Los criterios utilizados para definir la lesión hepática son la ictericia, hiperbilirrubinemia, aumento de la concentración plasmática de aminotransferasas, fosfatasa alcalina o lactodeshidrogenasa, y disminución de la concentración de albúmina sérica. Estos criterios varían en los distintos estudios. Un aumento desproporcionado de la concentración plasmática de bilirrubina total, en comparación con el aumento de las aminotransferasas, es característico de los pacientes sépticos. El tiempo de protrombina ha sido propuesto por Le Gall y col. como un criterio precoz de lesión hepática. Para cuantificar el grado de lesión hepática se han propuesto distintos escores con una gradación de severidad (Tabla 57/1). Estos escores miden el valor más alterado observado durante la enfermedad. Una limitación importante es que no toman en cuenta la duración de la lesión hepática.
La ocurrencia de lesión hepática varía marcadamente en los distintos estudios. Una razón sería que la hiperbilirrubinemia de poca magnitud y el aumento de las enzimas hepáticas pueden pasar desapercibidos en pacientes sin ictericia clínica. Cuando se define por una hiperbilirrubinemia de bajo grado y un aumento moderado de las enzimas hepáticas, la lesión hepática es tan común como la falla pulmonar y renal. Comparados con otras disfunciones orgánicas, los efectos de la lesión hepática sobre la mortalidad en los pacientes críticos son controvertidos, pudiendo ser menores o mayores que los asociados con otros fallos orgánicos.
Tratamiento
El tratamiento de la lesión hepática de la sepsis es primariamente de soporte. El tratamiento del foco séptico de base incluye la administración de antibióticos adecuados y la eventual remoción quirúrgica del mismo. Se deben corregir los trastornos metabólicos, incluyendo las anormalidades electrolíticas y ácido base. El aspecto más importante del tratamiento se basa en la obtención de una adecuada disponibilidad de oxígeno, a través del control hemodinámico y de la restauración de la volemia y de la manipulación farmacológica.
La disponibilidad de oxígeno debe llevarse a un nivel en el cual no persista una situación de deuda de oxígeno. Aunque las drogas inotrópicas vasoconstrictoras (adrenalina y noradrenalina) reducen el flujo sanguíneo hepático, su empleo está indicado si el volumen minuto cardiaco no puede ser mantenido con el solo reemplazo de volemia. La dopamina en dosis baja aumenta el flujo sanguíneo hepático e intestinal, pero no se ha comprobado que su empleo modifique el pronóstico.
Si bien la recomposición de la disponibilidad de oxígeno sistémica es fundamental en el tratamiento de la sepsis, la misma no asegura la adecuada disponibilidad a lechos específicos, en particular el eje intestino-hepático. La determinación de la perfusión de órganos específicos se puede realizar midiendo su diferencia arterio-venosa de oxígeno, o por métodos indirectos, tal la medición del pH de la mucosa gástrica por tonometría intragástrica a los fines de inferir datos sobre la perfusión esplácnica. La corrección precoz de los trastornos de la perfusión ha demostrado ser útil para evitar la repercusión sistémica de la sepsis y para aumentar la sobrevida (Rivers y col.).
Han sido destacadas por muchos autores las ventajas del soporte nutricional específico en la sepsis y en la falla pluriparenquimatosa, aunque no se ha descrito ningún régimen nutricional particular capaz de aumentar la sobrevida. Los regímenes de nutrición parenteral no deben incluir un exceso de glucosa, recomendándose administrar hasta el 25% de las calorías no proteicas bajo la forma de lípidos. El valor específico de los aminoácidos de cadena ramificada en el tratamiento del hígado de sepsis no ha sido investigado. Todos los estudios coinciden en la ventaja de la nutrición enteral sobre la parenteral, siempre que pueda ser utilizada.
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