Introducción

En el estudio Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI 38) se demostró que la administración de prasugrel se asoció con la reducción significativa de la tasa de eventos isquémicos en comparación con el clopidogrel, en términos de un criterio combinado de valoración que incluía la mortalidad por causa cardiovascular, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular en sujetos con síndromes coronarios agudos y requerimiento de angioplastia.

No obstante, se comprobó un aumento del riesgo de hemorragias graves entre los participantes que recibieron la dosis de mantenimiento de 10 mg de prasugrel. Se identificó mayor riesgo de esta complicación en los individuos con bajo peso, definido por un valor inferior a 60 kg; como consecuencia, la dosis recomendada en estos pacientes es de 5 mg. Sobre la base de modelos farmacocinéticos, se verificó que esta dosis de prasugrel en individuos de bajo peso podría provocar una exposición a los metabolitos activos semejante a la informada en el cuartilo de menor exposición para sujetos tratados con 10 mg diarios del fármaco, con preservación de la eficacia y reducción del riesgo de hemorragia.

En el presente ensayo se describen los resultados del estudio Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Low Body Weight versus Higher Body Weight with Coronary Artery Disease (FEATHER), con la meta de definir si el efecto antiagregante plaquetario del uso de 5 mg de prasugrel en individuos de bajo peso no resultaba inferior a la indicación de 10 mg diarios en sujetos con peso mayor de 60 kg.

Pacientes y métodos

El estudio FEATHER fue un protocolo de fase Ib, de diseño internacional, aleatorizado, multicéntrico y controlado con un comparador activo. Participaron 72 personas con enfermedad coronaria estable (31 varones y 41 mujeres), de entre 18 y 75 años, tratadas con aspirina. Después de una etapa preliminar de 5 a 21 días de duración, los participantes de menos de 60 kg fueron asignados a simple ciego para recibir 5 mg diarios de prasugrel, mientras que los sujetos de mayor peso recibieron 10 mg diarios del fármaco. Al concluir esta etapa (período 1) de 12 ± 2 días de extensión, los pacientes fueron divididos de modo aleatorio y a doble ciego para recibir, durante un lapso similar (período 2), 10 mg de prasugrel o 75 mg de clopidogrel (peso de menos de 60 kg) o bien 5 mg de prasugrel o 75 mg de clopidogrel (peso de más de 60 kg). En los participantes de ambos subgrupos se entrecruzó el tratamiento con clopidogrel o prasugrel al finalizar esta etapa y durante una extensión similar (período 3).

El objetivo principal del estudio FEATHER consistió en la comparación de la máxima agregación plaquetaria (MAP) en respuesta a la exposición a 20 µM de adenosín difosfato (ADP) en una prueba de agregometría de transmisión óptica entre los sujetos de bajo peso o de peso mayor a 60 kg que recibían 5 mg o 10 mg de prasugrel, en ese orden. En este modelo de no inferioridad se comparó la mediana de la MAP para el uso de 5 mg del fármaco en individuos de bajo peso, contra el percentilo 75 de la MAP para la terapia con 10 mg en los pacientes de mayor peso.

El límite superior del intervalo de confianza (IC) del 97.5% se contrastó contra un margen predefinido de 15 puntos porcentuales. La tasa de reactividad plaquetaria elevada bajo tratamiento (RPET) se evaluó mediante la prueba exacta de Fisher.

Resultados

La mayor parte de los pacientes presentaba antecedentes de infarto de miocardio (58.3%), hipertensión arterial (63.9%), dislipidemia (79.2%) o la combinación de estas afecciones. Se verificó que la MAP no difería significativamente entre los sujetos con peso bajo o elevado al comienzo del ensayo. Se comprobó que la terapia con 5 mg de prasugrel en los sujetos de bajo peso no fue inferior a la administración de 10 mg del fármaco en los individuos de mayor peso (medianas respectivas de MPA de 47% y 57.1%; diferencia: -10.1%; IC 95%: -23.4% a 0.3%). El límite superior del IC 97.5% se estableció en 0.20%, por debajo del margen predefinido de no inferioridad del 15%.

Asimismo, en los participantes de bajo peso, la indicación de 5 mg de prasugrel se asoció con una reducción leve pero significativa de la MPA en comparación con lo descrito para el clopidogrel. En coincidencia, en pacientes de mayor peso, la indicación de 10 mg de prasugrel motivó una reducción más acentuada de la MPA en relación con lo informado para el uso de 75 mg de clopidogrel.

Se advirtió que la respuesta al uso de 5 mg de prasugrel en sujetos de bajo peso y de 10 mg del fármaco en individuos de más de 60 kg no difirió en términos de la MPA ante la exposición a 5 µM de ADP, la agregación residual ante la exposición a 20 µM de ADP, la inhibición de la agregación plaquetaria frente a 20 µM de ADP, las unidades de reactividad del receptor P2Y12 y el índice de reactividad de la fosfoproteína plaquetaria estimulada por vasodilatación. Además, la proporción de pacientes con RPET no difirió significativamente entre los individuos de bajo peso tratados con 5 mg de prasugrel y los sujetos de mayor peso que recibieron 10 mg del fármaco.

Por otra parte, se reconoció en general una mayor exposición a los metabolitos activos del prasugrel y el clopidogrel entre los pacientes de bajo peso. En este contexto, más del 90% del área bajo la curva de los metabolitos activos del prasugrel en los individuos de bajo peso tratados con 5 mg del fármaco se encontró por debajo de la mediana del área bajo la curva en los participantes de mayor peso, tratados con 10 mg de prasugrel. Por consiguiente, el esquema de dosis reducida de este producto, empleado en los individuos de menos de 60 kg, permitió alcanzar una exposición a los metabolitos activos que no excedió los niveles informados en los dos cuartilos inferiores de los sujetos de mayor peso tratados con 10 mg del fármaco.

En otro orden, para todos los tratamientos evaluados, los pacientes de bajo peso experimentaron una mayor incidencia de hemorragias asociadas con la terapia antiagregante. La mayor parte de estos eventos fueron contusiones leves o hematomas sin significación clínica. No se informaron hemorragias graves que motivaran la interrupción del tratamiento o el abandono del estudio. La tasa de efectos adversos vinculados con hemorragias fue similar para el uso de 5 mg de prasugrel o 75 mg de clopidogrel en sujetos de bajo peso, así como para la comparación de ambas dosis de prasugrel o la administración de clopidogrel en individuos de mayor peso.

Discusión

Los expertos aseguran que, en este modelo de análisis, se comprobó la no inferioridad de la administración de 5 mg de prasugrel en sujetos de bajo peso, en comparación con la indicación de 10 mg del fármaco en individuos de más de 60 kg. Por consiguiente, se postula que la disminución de la dosis diaria de mantenimiento de prasugrel de 10 mg a 5 mg no provocó una reducción inaceptable de la actividad antiagregante plaquetaria en los pacientes de menos de 60 kg. Por otra parte, el mantenimiento con 5 mg de prasugrel en sujetos de bajo peso se asoció con tasas de RPET similares a las informadas para la terapia con 10 mg del fármaco en individuos de mayor peso.

En coincidencia con los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos previos, el uso de 5 mg de prasugrel en pacientes de bajo peso provocó menor exposición a los metabolitos activos, en comparación con lo observado para la indicación de 10 mg del fármaco en individuos de mayor peso. Sin embargo, la respuesta fue similar en términos farmacodinámicos para ambas dosis; esta semejanza podría explicarse por la relación no lineal entre la exposición a esos metabolitos activos y la actividad antiagregante. En función de los datos obtenidos, se señala que la menor exposición a los metabolitos generados por la administración de 5 mg diarios de prasugrel parece suficiente en los individuos de bajo peso para lograr una adecuada inhibición de la agregación de las plaquetas, con el potencial de reducir el riesgo excesivo de hemorragia informado en el estudio TRITON-TIMI 38.
Los autores destacan que la terapia con 5 mg diarios de prasugrel se correlacionó con una mayor reducción de la actividad antiagregante plaquetaria en comparación con la indicación de 75 mg diarios de clopidogrel.

Asimismo, las dosis bajas de prasugrel provocaron una menor proporción de RPET en relación con la terapia con clopidogrel en los individuos de bajo peso. Por consiguiente, la terapia con 5 mg diarios de prasugrel podría asociarse con mayores beneficios clínicos en comparación con el uso de 75 mg diarios de clopidogrel en pacientes de menos de 60 kg.

Se reconoce que, a pesar de que el protocolo no fue elaborado para la evaluación de los eventos clínicos, no se informaron complicaciones hemorrágicas graves asociadas con los distintos tratamientos. Los pacientes de bajo peso se caracterizaron por mayor incidencia de hemorragias leves; la terapia con 10 mg de prasugrel motivó, en general, una proporción más elevada de eventos hemorrágicos en relación con los esquemas restantes de antiagregación plaquetaria. La indicación de 5 mg de prasugrel se correlacionó con una tasa menor de hemorragias que la terapia con 10 mg del mismo fármaco y con índices similares a los descritos para el clopidogrel.

Conclusiones

La terapia de mantenimiento con 5 mg diarios de prasugrel en personas de bajo peso se asoció con niveles de antiagregación plaquetaria no inferiores al tratamiento con 10 mg del fármaco en sujetos de mayor peso. Asimismo, la exposición a los metabolitos activos de la terapia con bajas dosis de prasugrel permitió mantener una adecuada eficacia, con reducción del riesgo de hemorragia descrito en el estudio TRITON-TIMI 38. Por consiguiente, los autores concluyen que la información obtenida permite fundamentar la recomendación del tratamiento con 5 mg diarios de este fármaco en individuos de menos de 60 kg. Se propone la realización de estudios controlados y aleatorizados para verificar la relevancia clínica de estos resultados.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica