Introducción y objetivos

Los estados mixtos se definen en presencia de episodios con características maníacas y depresivas en forma simultánea y pueden observarse en pacientes con trastorno bipolar grave. Estos pacientes generalmente sufren síntomas más tempranos, tienen un riesgo elevado de suicidio y de presentar episodios maníacos y depresivos, ciclado rápido y comorbilidades con trastornos por consumo de sustancias y de ansiedad. El tratamiento de los pacientes que presentan episodios mixtos es complicado debido a que las drogas útiles en caso de manía pura no tienen eficacia comprobada en presencia de cuadros mixtos.

La asenapina es un antipsicótico cuya efectividad en los episodios mixtos y maníacos fue demostrada en diferentes estudios. Su administración se asoció con una disminución significativa del puntaje de la Young Mania Rating Scale (YMRS), en comparación con el placebo. Además, la droga reunió los criterios de no inferioridad en comparación con la olanzapina. También se informó que la asenapina disminuyó significativamente el puntaje en la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) en comparación con el placebo. En cambio, la olanzapina no difirió significativamente al respecto frente al placebo. Se concluyó que es necesario contar con estudios aleatorizados y controlados que permitan generalizar dichos hallazgos. Más allá de la información mencionada, aún no se cuenta con estudios suficientes sobre el empleo de asenapina en pacientes que cursan estados mixtos.

El presente análisis post hoc se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la asenapina en una cohorte de pacientes que reunían los criterios de episodio mixto incluidos en la cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR).

Pacientes y métodos

Se empleó la información obtenida en dos estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo u olanzapina de tres semanas de duración. Ambos estudios incluyeron una fase de extensión de nueve semanas de duración, doble ciego y controlada con olanzapina. Los participantes eran pacientes adultos con diagnóstico de episodios maníacos o mixtos asociados al trastorno bipolar tipo I (TBPI), de acuerdo con los resultados en la Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) y en la YMRS.

Luego de un período a simple ciego de hasta siete días de duración destinado al reposo farmacológico, se llevó a cabo la distribución aleatoria con el fin de administrar asenapina, placebo u olanzapina por tres semanas. Durante la fase de extensión, los sujetos asignados al tratamiento con los agentes activos lo continuaron a doble ciego, en tanto que los individuos tratados con placebo recibieron asenapina. Este último grupo no se incluyó en el presente análisis debido a la diferencia de duración de la exposición a la droga en comparación con el resto de los participantes. El análisis post hoc se realizó mediante la inclusión de información correspondiente a los pacientes con cuadros mixtos.

El efecto del tratamiento sobre los síntomas maníacos y depresivos se valoró en las semanas 3 y 12 de estudio, según el cambio en el puntaje en la YMRS y en la MADRS, respectivamente. También se tuvieron en cuenta la respuesta y la remisión, de acuerdo con los puntajes de ambas escalas. La seguridad del tratamiento fue valorada según la aparición de eventos adversos, los cambios ponderales y de otros parámetros metabólicos.

Los eventos adversos fueron clasificados según las pautas incluidas en el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MEDDRA). Tanto el peso corporal como los parámetros metabólicos se evaluaron al inicio y al final del estudio.

Resultados

Se incluyó la información correspondiente a 295 pacientes, de los cuales 107 recibieron asenapina, 122 fueron tratados con olanzapina, y a 66 se les administró placebo. En total, participaron de la fase de extensión de nueve semanas 102 pacientes, de los cuales 46 recibieron asenapina y 56 fueron tratados con olanzapina. Los estudios de tres semanas de duración fueron completados por el 63%, el 75% y el 65% de los pacientes tratados con asenapina, olanzapina y placebo, respectivamente, en tanto que los estudios de extensión fueron completados por el 50% y el 59% de los pacientes medicados con asenapina y olanzapina, en igual orden. La media de edad de los participantes varió entre 38 y 39 años. Mientras que los grupos tratados con olanzapina y asenapina estuvieron integrados por una proporción mayor de varones, el grupo placebo incluyó una proporción superior de mujeres.

Los grupos no difirieron significativamente en cuanto al puntaje inicial en las escalas YMRS  y MADRS. El abandono del tratamiento con asenapina tuvo lugar principalmente debido a la aparición de eventos adversos y a la falta de consentimiento. En los grupos tratados con olanzapina o placebo, el abandono se vinculó principalmente con la falta de eficacia y de consentimiento. No se hallaron diferencias significativas entre los grupos incluidos en la fase de extensión en términos de características demográficas.

La administración de asenapina generó una modificación significativamente superior en el puntaje de la YMRS, en comparación con la administración de placebo desde el inicio hasta la semana tres de estudio. En cambio, no se hallaron diferencias significativas al respecto entre los grupos tratados con olanzapina o placebo. La eficacia de la asenapina tuvo lugar principalmente en lo vinculado con la mejoría del estado de ánimo, el interés sexual y los trastornos del lenguaje y el pensamiento. Los efectos de la asenapina se mantuvieron durante la fase de extensión, aunque en la semana 12 no se observaron diferencias significativas entre ambas drogas en cuanto a la disminución del puntaje en la YMRS.

Respecto de los síntomas depresivos, la asenapina fue significativamente superior frente al placebo luego de tres semanas de tratamiento, principalmente en lo referido a la tensión interna, la disminución del apetito y la insensibilidad. Además, la asenapina fue significativamente superior frente a la olanzapina en lo que respecta a la disminución de la tensión interna luego de tres semanas de seguimiento. En cambio, la olanzapina no difirió significativamente frente al placebo. Luego de 12 semanas de seguimiento, el efecto de la asenapina se mantuvo y superó a la olanzapina, aunque los grupos no difirieron significativamente.

El índice de respuesta al tratamiento fue significativamente superior ante la administración de asenapina en comparación con el placebo y la olanzapina luego de tres semanas de tratamiento. El índice de remisión difirió significativamente entre la asenapina y el placebo pero no cuando se la comparó con la olanzapina. Luego de 12 semanas de seguimiento, la asenapina mantuvo sus efectos en términos de respuesta y remisión. Si bien dicho efecto fue superior en comparación con la olanzapina, los grupos no difirieron significativamente al respecto.

El 84.1% de los pacientes tratados con asenapina, el 69.7% de los que recibieron placebo, y el 73.8% de los medicados con olanzapina, refirieron eventos adversos. Los eventos adversos de la asenapina que tuvieron una frecuencia mayor o igual al 5%, y del doble en comparación con el placebo, fueron la sedación, la somnolencia, los mareos, el aumento del apetito y del peso corporal y la hipoestesia de la mucosa oral. En cuanto a la olanzapina, los cuadros observados incluyeron la sedación, el aumento ponderal, la somnolencia, los mareos y la xerostomía. Los eventos adversos extrapiramidales tuvieron una frecuencia del 1.9% ante la administración de asenapina, del 1.5% para los que recibieron placebo y del 3.3% para los tratados con olanzapina. Mientras que la asenapina no generó ningún síntoma extrapiramidal con una frecuencia mayor del 2%, la olanzapina provocó acatisia en el 3.3% de los casos.

La asenapina se asoció con una frecuencia de aumento ponderal del 5.6%. Dicho cuadro tuvo lugar en el 13.1% de los pacientes que recibieron olanzapina. Asimismo, la incidencia de aumento ponderal clínicamente significativo fue mayor entre los pacientes tratados con olanzapina en comparación con los que recibieron asenapina. No se hallaron cambios clínicamente relevantes de los parámetros metabólicos en ninguno de los grupos.

Discusión

La asenapina resultó eficaz para el tratamiento de los pacientes con TBPI que cursaban episodios mixtos. Dicha eficacia fue significativamente superior para la asenapina, en comparación con el placebo, luego de tres semanas de estudio, y tuvo lugar al considerar tanto los síntomas maníacos como los síntomas depresivos. En coincidencia con lo observado en estudios previos, es posible sugerir la eficacia de determinados antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los pacientes que cursan episodios mixtos.

La ausencia de diferencias entre la olanzapina y el placebo luego de tres semanas de tratamiento es un hallazgo destacable. A propósito, en estudios anteriores se informó que los pacientes con manía disfórica obtienen beneficios ante el tratamiento con olanzapina durante tres semanas, tanto en términos de manía como de depresión. Otros autores también informaron la utilidad tanto de la asenapina como de la olanzapina en pacientes con episodios maníacos o mixtos. En cambio, en el presente análisis no se observaron dichos resultados al analizar los pacientes que cursan episodios mixtos por separado.

Los autores destacan el efecto de la asenapina sobre la incapacidad para sentir, evaluada mediante la MADRS. Dicho síntoma es uno de los más característicos de la depresión en pacientes con cuadros mixtos. La asenapina también disminuyó la tensión interna de manera significativa, lo cual resulta importante si se considera su asociación con la agitación y la tendencia suicida. Según lo informado por otros autores, la tensión interna es manifestada como malestar y resulta de la presencia simultánea de sentimientos contradictorios.

En general, la asenapina fue bien tolerada y no generó efectos adversos diferentes entre los pacientes que cursan episodios mixtos en comparación con el resto de los pacientes. La sedación y la somnolencia fueron los cuadros más frecuentes. Debe considerarse que en presencia de agitación y ansiedad graves, dichos efectos adversos pueden ser beneficiosos. También se destaca que en el grupo de pacientes con episodios mixtos se halló una frecuencia inferior de acatisia en comparación con el grupo total de participantes, lo cual puede ser ventajoso debido a su asociación con el riesgo de suicidio. La frecuencia de aumento ponderal y trastornos metabólicos entre los enfermos tratados con asenapina fue inferior en comparación con lo observado ante la administración de olanzapina. Este es un hallazgo de importancia en sujetos que cursan episodios mixtos, dado que la obesidad abdominal y el síndrome metabólico se asociaron con un antecedente más frecuente de intentos de suicidio. Los efectos de la asenapina sobre los síntomas depresivos y maníacos se vincularían con el antagonismo de los receptores serotoninérgicos 5HT2A, 5HT2C y 5HT7 y de los receptores adrenérgicos alfa-2 provocado por la droga.

Entre las limitaciones del presente análisis se destaca su naturaleza post hoc. En segundo lugar, los estudios considerados no se diseñaron con el fin de comparar las diferentes drogas. En tercer término, los estudios no tuvieron una duración considerable. Además, la población evaluada presentó un puntaje superior en la YMRS, en comparación con el puntaje en la MADRS, lo cual podría indicar que los participantes presentaban manía disfórica, lo cual limitaría la aplicación de los resultados a poblaciones de pacientes con otros tipos de cuadros mixtos. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan confirmar los hallazgos obtenidos en el presente análisis.

Conclusión
La asenapina es una droga eficaz para el tratamiento de los síntomas asociados con la manía y la depresión en pacientes con TBPI que cursan episodios mixtos de la enfermedad.

Conflicto: Algunos autores recibieron honorarios de Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Lundbeck, Novartis, Pfizer, Servier y Sanofi-Aventis, entre otras entidades

♦ SIIC-Sociedad Iberoamericana de Información Científica