Introducción

Las neoplasias del timo son los tumores más comunes del mediastino anterior y generalmente tienen un curso indolente, con la mayoría de los pacientes sobreviviendo por muchos años [1]. No obstante, un pequeño porcentaje de esos tumores son carcinomas tímicos, que típicamente se presentan como una enfermedad agresiva, en estadio tardío, con una sobrevida a 5 años del 28% al 67% de los pacientes [2,3]. Aunque la clasificación de los carcinomas del timo ha permanecido como un tema controversial, en las décadas de 1970 y 1980 emergieron criterios histológicos y estadificación clínica definidos para el carcinoma tímico, que siguen siendo ampliamente aplicados en la actualidad [4-6]. El gold standard del tratamiento para los carcinomas resecables del timo es la cirugía, usándose frecuentemente la quimioterapia y la radiación como terapias adjuntas.

Aunque se han realizado esfuerzos para estudiar la historia natural del carcinoma tímico, la rareza de esa enfermedad ha limitado la habilidad para hacerlo. El estudio más grande, hasta donde llega el conocimiento de los autores del presente trabajo, reportó una cohorte de 186 pacientes con carcinoma del timo, como parte de una cohorte más grande de pacientes con patología maligna epitelial tímica [3]. Varios reportes han identificado los factores que pueden ser pronósticos en el carcinoma tímico, tales como resecabilidad, histología, estadio y tamaño del tumor [1,2,7-12]. Sin embargo, los roles que juegan la cirugía, radiación o terapia multimodal en la sobrevida no están bien establecidos.

Usando la base de datos de Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), los autores pudieron identificar una cohorte de 290 pacientes con carcinoma del timo. Aunque no hay datos sobre la quimioterapia en la base de datos SEER, se extrajeron algunos factores considerados como importantes en el pronóstico del carcinoma tímico. Los autores realizaron este estudio para: (1) identificar los factores que impactan en el pronóstico y (2) definir mejor las relaciones entre la sobrevida y la intervención quirúrgica en pacientes con carcinoma del timo.

Material y métodos

La base de datos SEER es patrocinada por al National Cancer Institute y ha sido usada para rastrear la incidencia de cáncer y la sobrevida de pacientes desde 1973. Esa base de datos cubre en la actualidad aproximadamente el 28% de la población de los EEUU y captura el 98% de todos los casos de cáncer dentro de las áreas geográficas investigadas. Los autores usaron 17 registros del SEER para el análisis, incluyendo los casos provocados por el impacto del huracán Katrina en Luisiana. Se buscó en la base de datos todos los casos de carcinoma tímico desde el 1 de enero de 1973 hasta el 31 de diciembre de 2008 usando los códigos ICD-03 para carcinoma tímico (8586, 8588 y 8589). No se reportó ningún caso de carcinoma tímico hasta 1986. Se usó el programa SEER Star, versión 6.6.2, para la extracción de los datos.

Hubo 290 pacientes identificados en la base de datos SEER con diagnóstico de carcinoma del timo. Se obtuvieron los datos demográficos de los pacientes, estadio Masaoka, tamaño del tumor, grado tumoral (I a IV), procedimiento quirúrgico (ninguno; sólo terapia local incluyendo resección-biopsia; resección tímica incluyendo resección simple, total y radical; y citorreducción), terapia radiante, sobrevida y causa de muerte. En algunos pacientes los datos fueron incompletos para las variables requeridas: terapia radiante 1,4% (4 de 290); tipo de procedimiento quirúrgico 2,4% (7 de 290); estadio 10,7% (31 de 290); tamaño del tumor 26,6% (77 de 290) y grado tumoral 49,3% (143 de 290).

Los datos de las variables continuas fueron analizados usando la prueba de Student. Los datos nominales fueron analizados utilizando el análisis cruzado y la prueba de 2 de Pearson. Las curvas de sobrevida de Kaplan-Meier fueron construidas y comparadas utilizando la prueba de log-rank. Se usó un modelo proporcional de riesgo de Cox para identificar las variables relevantes que impactaron sobre la sobrevida global. Sólo las variables que afectaron significativamente la sobrevida en el análisis univariado fueron incluidas en el modelo de Cox. La proporcionalidad de riesgos fue evaluada usando el análisis de regresión de Cox con co-variables tiempo-dependientes. La asunción de proporcionalidad de riesgos fue comprobada y no fue rota  en ninguno de los modelos de regresión de Cox. El análisis estadístico fue efectuado con el programa SPSS, versión 19.0 (SPSS Inc, Chicago, IL). Se fijó la significación en un valor de probabilidad menor de 0,05.

Resultados

Todos los pacientes con carcinoma del timo
En los 290 carcinomas tímicos identificados en la base de datos SEER, la mayoría de los pacientes fueron hombres blancos y la mayoría de los tumores eran estadio III de Masaoka (Tabla 1). La sobrevida media de todos los pacientes con carcinoma del timo fue de 48 meses (95% intervalo de confianza [IC] 38,4 a 57,6), con una sobrevida a 5 años del 40% y a 10 años del 40%. En el análisis univariado (Tabla 2), el sexo (p = 0,009), tipo de intervención quirúrgica (P <0,001), estadio Masaoka (p <0,001) y grado tumoral (p = 0,044) fueron variables significativas que afectaron la sobrevida. La edad, tamaño del tumor, terapia radiante y raza, no afectaron significativamente la sobrevida. En el análisis de regresión de Cox, el sexo, tipo de procedimiento quirúrgico y estadio Masaoka, siguieron siendo determinantes importantes en la sobrevida (Tabla 3).

• TABLA 1: Característica de los 290 pacientes con carcinoma del timo con tratamiento quirúrgico.

• TABLA 2: Análisis univariado de los factores que influenciaron la sobrevida en pacientes con cáncer del timo.

• TABLA 3: Análisis multivariado de los factores importantes en la sobrevida global en pacientes con carcinoma del timo.

Pacientes con carcinoma del timo que fueron sometidos a resección completa del timo
Luego, los autores analizaron sólo a los pacientes que fueron sometidos a una intervención quirúrgica, para caracterizar los factores pronósticos y los resultados, después de una resección completa del timo (excluyendo la resección parcial, citorreducción y cirugía inespecífica). Ciento veintiuno de los 217 pacientes (55,8%) fueron sometidos a resección simple, total o radical del timo (Tabla 1). Los pacientes sometidos a resección tímica completa estuvieron significativamente mejor que aquellos que tuvieron citorreducción, terapia local o ausencia de tratamiento quirúrgico. La sobrevida media de los pacientes que fueron sometidos a resección completa del timo fue de 105 meses (95% IC, 43,0 a 167,0) con una sobrevida a 5 años del 58% versus 29 meses para la sobrevida media (95% IC, 13,9 a 44,1), con sobrevida a 5 años del 26%, para los pacientes que no fueron sometidos a ningún tipo de cirugía (p <0,001). En el análisis univariado, la raza (p = 0,013) y el estadio (p <0,001), fueron las únicas variables que afectaron la sobrevida (Tabla 4) de los pacientes sometidos a resección completa del timo. El análisis de regresión de Cox también reveló que tanto la raza como el estadio afectaron la sobrevida (Tabla 5).

• TABLA 4: Análisis univariado de los factores que afectaron la sobrevida en los pacientes sometidos a resección completa del timo.

• TABLA 5: Análisis multivariado de los factores importantes en la sobrevida global de pacientes con carcinoma del timo que fueron sometidos a resección completa.

Comentario

En este estudio, los autores analizaron los datos de una cohorte grande de pacientes con carcinoma del timo, usando análisis multivariado para identificar los factores que impactan en el pronóstico e identificar cómo se relaciona la sobrevida con la intervención quirúrgica. Los hallazgos principales fueron: (1) en los pacientes con carcinoma del timo hay relaciones significativas entre la sobrevida global, sexo, estadio tumoral y tipo de intervención quirúrgica; (2) en los pacientes con carcinoma del timo que fueron sometidos a una resección completa, existe una relación significativa entre sobrevida global y raza o estadio tumoral; (3) los pacientes que fueron sometidos a resección completa del timo tienen una sobrevida media que es significativamente mayor que la de aquellos no sometidos a tratamiento quirúrgico (sobrevida media 105 vs 29 meses; p <0,001). En estudios previos, la resecabilidad, histología, estadio tumoral y tamaño del tumor, fueron identificados como factores pronósticos para los pacientes con carcinoma del timo [1-3,7-10,12]. Debido a que el carcinoma tímico es una enfermedad rara, muchos de esos estudios usaron cohortes pequeñas e investigaron uno o unos pocos de esos factores. El presente estudio usó la base de datos SEER para identificar una cohorte de 290 pacientes tratados por carcinoma del timo, la cohorte más grande estudiada, hasta donde llega el conocimiento de los autores.

En todos los estudios sobre el carcinoma tímico, hasta la actualidad, el tratamiento quirúrgico ha mejorado la sobrevida, subrayando porqué la terapia quirúrgica es la modalidad preferida de tratamiento [13,14]. En concordancia con estudios previos, los autores hallaron en su cohorte el mismo beneficio de la intervención quirúrgica en la sobrevida. La sobrevida media para los pacientes que fueron sometidos a resección completa del timo fue de 105 meses con una sobrevida a 5 años del 58%; la sobrevida media para los pacientes no operados fue de 29 meses con una sobrevida a 5 años del 26%. En comparación, el análisis de la sobrevida en 154 pacientes con carcinoma del timo realizada por Kondo y Monden [3], reveló sobrevidas a 5 años del 67% después de la resección total, 30% después de la resección subtotal y 24% sin resección. Otros estudios con menos pacientes han hallado sobrevidas medias de 24 a 167 meses y sobrevidas a 5 años del 27,5% al 61% [7,11,14]. El rango amplio refleja el bajo número de pacientes en cada estudio y la imposibilidad de obtener una información certera de la sobrevida en todos los pacientes. En contraste, en el presente estudio todos los pacientes tenían información completa de sobrevida. Los datos obtenidos apoyan la noción de que la cirugía es la modalidad preferida de tratamiento para el carcinoma tímico, logrando la resección completa del timo la mejor sobrevida media.

En este estudio, el estadio Masaoka avanzado se asoció con la sobrevida más corta. Una explicación para ello es que los pacientes con estadios avanzados tienen menos probabilidad de recibir una resección completa del timo, lo que ha mostrado – tanto en este estudio como en otros – que brinda la mejor sobrevida a largo plazo. En efecto, aunque sólo el 26% de la cohorte tenía enfermedad en estadio IV, ese grupo fue responsable por el 42% de los pacientes que no fueron sometidos a ninguna cirugía. El estadio ha sido implicado por varios estudios como relacionado con la sobrevida global; no es sorprendente que los datos de este trabajo apoyen una conclusión similar.

Hasta ahora, el sexo no había sido descrito como un factor significativo en la sobrevida global de los pacientes con carcinoma del timo. Yano y col. [10], analizaron la relación entre el sexo y la sobrevida global en una serie de 30 pacientes con carcinoma tímico y no hallaron relación. La presente serie identificó una leve preponderancia masculina con carcinoma del timo (60,7%), lo que coincide con la mayoría de las otras series [14]. Cuando se examinó a toda la cohorte, los hombres tuvieron mejor sobrevida global, tanto en el análisis univariado como en el multivariado. Interesantemente, el sexo no se asoció con una diferencia en la sobrevida de pacientes sometidos a resección completa del timo. La razón para eso no es clara; tal vez existen diferencias no identificadas en la biología del carcinoma tímico entre los hombres y las mujeres.

En el análisis multivariado, el grado tumoral no fue pronóstico para la sobrevida. En 1978, Levine y Rosai [5], definieron las características histológicas de los tumores tímicos y las revisiones subsiguientes culminaron en el sistema de clasificación, ampliamente aceptado, propuesto por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1999. Varios estudios han validado que las diferencias clínicamente significativas en los resultados, se basan parcialmente en el sistema de clasificación histológica de la OMS [15-17]. Aunque el presente estudio no confirmó eso, la información precisa del grado tumoral no estuvo disponible en el 49% de los pacientes en la base de datos SEER. Por lo tanto, los hallazgos de este estudio no deberían menoscabar los hallazgos de los otros estudios, sino que reflejan más bien una debilidad en la base de datos [1,9,11,12].

Las terapias coadyuvantes en el tratamiento del cáncer del timo siguen siendo un tema controversial. Existen datos limitados sobre el beneficio de la quimioterapia en la sobrevida, con algunos estudios que muestran un beneficio en pequeños grupos seleccionados de pacientes [18-20]. Globalmente, la quimioterapia no se ha convertido en la modalidad de elección para el tratamiento primario del carcinoma del timo. Adicionalmente, varios estudios han concluido que existe algún beneficio con la terapia radiante para el control local y la sobrevida libre de enfermedad en los pacientes con timoma y carcinoma tímico [21,22]. Aunque los autores del presente trabajo no encontraron un beneficio en la sobrevida en los pacientes que recibieron radioterapia, no pudieron analizar los intervalos libres de enfermedad y las recidivas, debido a las limitaciones con la base de datos SEER. El real beneficio de la radioterapia en la sobrevida permanece poco claro. Adicionalmente, la base de datos SEER no mantiene datos sobre la quimioterapia. Los autores creen que debería considerarse seriamente la quimioterapia adyuvante, en los pacientes con enfermedades malignas del timo que están en un estadio Masaoka III o mayor, con o sin radioterapia, aunque no es claro si ese abordaje mejora la sobrevida a largo plazo.

Existen limitaciones para considerar en este estudio. Dado que es retrospectivo y que está basado en una base de datos de una gran población de pacientes, el diseño está limitado por la naturaleza retrospectiva del estudio, los ítems limitados disponibles en la base de datos y las posibles imprecisiones en los reportes. Además, el diagnóstico de carcinoma del timo es difícil y depende de una investigación anatomopatológica confiable. Las diferencias entre la clasificación B3 y C de la OMS pueden ser sutiles y pasadas por alto por patólogos con menos experiencia. No está en claro como afectó eso al estudio. Los autores intentaron abordar ese problema mediante la identificación de todos los pacientes con timoma B3 de la OMS en la base de datos. Se comparó la sobrevida entre los pacientes clasificados con timoma B3 de la OMS y los pacientes clasificados con carcinoma tímico y se halló que aquellos clasificados como timomas B3 de la OMS tenían una sobrevida media de 99 meses (95% IC, 63,4 a 134,6), comparado con 48 meses (95% IC, 38,4 a 94,1) en los pacientes con carcinoma tímico (p < 0,001 por log-rank). No obstante, la falta de revisión por patólogos expertos es una debilidad significativa de este manuscrito. Otro defecto posible de este estudio es el movimiento de pacientes dentro y fuera de una locación geográfica de SEER, lo que puede resultar en ocurrencias de carcinoma tímico que no son capturadas por el registro de SEER. Adicionalmente, existe un grado de interpretación sugestiva de los reportes, en esa base de datos, para una de las mediciones mayores de los autores, la resección completa del timo. La resección tímica completa, como se la define en la base de datos, no significa una resección R0. Los autores no tienen información sobre la completitud de la resección y, por lo tanto, es posible que algunos pacientes que hayan tenido una resección completa no tengan una resección completa del tumor.

En resumen, el carcinoma del timo es una enfermedad rara que es tratada mejor por la cirugía como terapia primaria. El estadio Masaoka avanzado es pronóstico de una sobrevida más corta en todos los pacientes, incluyendo aquellos sometidos a una resección tímica completa. Los autores de este trabajo hallaron también que el sexo masculino es pronóstico de una sobrevida más prolongada, pero las razones para ello no son claras. Se necesitan más estudios para establecer criterios pronósticos adicionales y para comprender mejor las implicaciones de los tratamientos primarios y adyuvantes sobre la sobrevida global en los pacientes con carcinoma del timo.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi