Saigal y colaboradores informaron que los adultos que nacieron con un peso extremadamente bajo se ponen al día con la ganancia de peso durante la infancia y la adolescencia, aunque las desventajas en la talla persisten en comparación con los controles de término. Una revisión de 2008 de Euser y colaboradores sobre crecimiento en niños prematuros reportó hallazgos similares. Una limitación de esta revisión es que muchos estudios utilizaron el peso al nacer como criterio de selección. El uso del peso de nacimiento, en lugar de la edad gestacional, como criterio de selección puede introducir un sesgo, como los niños más maduros con restricción del crecimiento (que pueden estar en mayor riesgo de futuros trastornos de crecimiento) se incluyen con los niños que son más prematuros, pero con peso adecuado para la edad gestacional. Al igual que con otros resultados de la prematuridad, tales como el desarrollo neurológico, es preferible examinar el crecimiento según edad gestacional, en lugar del peso de nacimiento.
Sin embargo, se investigaron la talla y el peso en los estudios que utilizaron la edad gestacional como criterio de inclusión. Una cohorte nacional holandesa nacida en 1983 con menos de 32 semanas de gestación fue seguida hasta los 19 años, con una tasa de respuesta del 62%. Estos jóvenes adultos tenían alturas y pesos medios de aproximadamente 0,5 DE por debajo de los pesos y las tallas holandesas de referencia. No hubo grupo control, y la información sobre las trayectorias de crecimiento fue limitada, ya que las mediciones anteriores se habían obtenido sólo a los 3 meses y al año de vida. Estudios más recientes utilizaron la edad gestacional como criterio de selección, pero reportaron resultados de crecimiento sólo hasta la infancia temprana. Otros examinaron resultados de crecimiento en adultos jóvenes, pero continuaron utilizando el peso al nacer como criterio de inclusión principal.
Son de interés la composición corporal y el riesgo metabólico en los niños EP, considerando la hipótesis de Barker del origen fetal de las enfermedades del adulto. El bajo peso al nacer y la restricción de crecimiento demostraron ser factores de riesgo para resultados cardiovasculares adversos en adultos. Durante la infancia, los niños prematuros tienden a tener masa grasa reducida en comparación con sus pares, pero tienen una ganancia de peso elevada durante la adolescencia, aunque su IMC final no es mayor que el del rango de referencia en la mayoría de los estudios. Existen resultados contradictorios respecto a la proporción de sobrepeso en adultos nacidos pretérmino, ya que algunos estudios informan tasas mayores a lo esperado y otros informan tasas por debajo de lo esperado.
La altura media de los padres se usó tradicionalmente para predecir la talla adulta en la población general. Se planteó, sin embargo, que este método puede no ser exacto para los niños con muy baja estatura. Para niños con muy bajo peso de nacimiento, Trebar y colaboradores demostraron que el crecimiento durante el segundo año de vida es un indicador importante de la altura a los 6 años, utilizando un modelo de predicción que también incluyó la altura media parenteral (AMP), peso al nacer, y la altura al año de vida. Hasta la fecha, la AMP no se comparó con el crecimiento en la primera infancia como un factor de predicción de la estatura final en los niños EP.
En este estudio, el objetivo principal de los autores fue examinar los resultados de crecimiento de una cohorte geográfica de lactantes EP seguidos hasta la adolescencia tardía, y comparar sus resultados con controles pareados nacidos a término, reclutados al nacimiento. La hipótesis de los autores fue que las desventajas en el peso que están presentes temprano en la vida desaparecen con el tiempo, aunque las desventajas de altura podrían persistir. Los objetivos secundarios fueron examinar los cambios en el IMC con el tiempo y también examinar posibles predictores de la altura a los 18 años. Estuvieron particularmente interesados en determinar si la AMP o el crecimiento en la primera infancia fue un mejor predictor para la altura en la adolescencia en los niños EP, y si difirieron entre los niños EP y los niños nacidos a término.
Métodos
Los participantes del estudio representan a todos los sobrevivientes EP consecutivos nacidos durante 1991-1992 en el estado de Victoria, Australia. Victoria comprende aproximadamente una cuarta parte de la población de Australia y tiene 3 niveles de centros perinatales (centros de referencia obstétrica con una UCIN, y 1 UCIN de nivel III en un hospital de niños, todos los cuales participaron en el estudio, permitiendo el reclutamiento de una cohorte geográfica). Los controles correspondieron a recién nacidos de término seleccionados aleatoriamente, pareados por el tipo de seguro de salud de la madre, el lenguaje hablado principalmente en su país de nacimiento (inglés u otro), y el sexo del niño. Se recolectaron los datos perinatales, como se describió anteriormente.
La talla y el peso se midieron según las normas estándar. Los datos de crecimiento se recolectaron al nacimiento, al alta hospitalaria, y a los 2, 5, 8, y 18 años (corregidos por edad gestacional).
Los Comités de Ética del Hospital Real de la Mujer, el Hospital de la Misericordia para Mujeres, y el Centro Médico Monash (Melbourne, Australia) aprobaron estos estudios de seguimiento. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres en todas las edades, y de los propios sujetos en el seguimiento a los 18 años. El seguimiento temprano se consideró la atención clínica de rutina para los niños nacidos EP, pero el consentimiento informado por escrito se obtuvo de los nacidos EP y sus familias cuando eran adolescentes.
Los datos se analizaron con el programa SPSS versión 19 (SPSS, IBM Corporation, Armonk, NY). Los participantes que se observaron a los 18 años se compararon con aquellos que no se vieron, con respecto a variables perinatales, altura y puntuaciones z de peso a los 8 años, educación materna (como un proxy de riesgo social), y el puntaje z de AMP (si se sabía). Las variables dicotómicas se compararon entre los 2 grupos utilizando la prueba de X2, y las variables continuas se compararon utilizando pruebas t, asumiendo varianzas desiguales si la prueba de Levene para igualdad de las diferencias era estadísticamente significativa. El IMC se calculó utilizando la fórmula (IMC=peso [kg]/altura [m]2). Las medidas de altura, peso e IMC se convirtieron en z scores (puntuaciones estándar) utilizando los datos del Patrón de Crecimiento Británico.
Se compararon la media de altura, peso y puntaje z del IMC entre los EP y los participantes control en cada punto de tiempo mediante pruebas t, y se calcularon las diferencias de medias y los intervalos de confianza (ICs) 95%, suponiendo varianzas desiguales como se describió anteriormente. Se utilizaron las pruebas t pareadas para comparar la media de las puntuaciones Z de AMP con la media de puntuación z de talla a los 18 años para ambos grupos. Se utilizaron análisis de regresión para explorar posibles predictores de altura a los 18 años. Inicialmente, la relación entre las puntuaciones z de altura a los 18 años y los principales predictores de interés, puntuaciones z de AMP y puntuaciones z de altura a los 2 años, se presentaron gráficamente. R2 se utilizó como una medida de la variabilidad de altura a los 18 años explicado por cada uno de estos factores. En análisis posteriores, los potenciales predictores incluyeron variables prenatales (AMP, corticosteroides prenatales), variables neonatales (edad gestacional, puntuación z de peso al nacer, corticosteroides postnatales, displasia broncopulmonar (necesidad de oxígeno a las 36 semanas de edad gestacional corregida), leucomalacia periventricular quística, y variables postnatales (puntaje z de altura a los 2 años), con modelos ajustados por separado tanto para el grupo EP como para el grupo control de los nacidos a término. Estas variables fueron introducidas en el orden indicado anteriormente, para reflejar las relaciones temporales de distal a proximal que tienen con las medidas de resultado. Se llevó a cabo un análisis de regresión final incluyendo tanto EPs como controles: puntuación z de altura a los 2 años, puntajes z de AMP, estado de EP o grupo de término, y términos de interacción por grupo con ambas puntuaciones z de altura a los 2 años y puntuaciones z de AMP examinadas para determinar si había una relación diferencial para estas variables entre los 2 grupos. Una vez más, R2 se utilizó como una medida de la variabilidad en la altura a los 18 años como se explicó en los modelos anteriormente mencionados.
Resultados
Las tasas de seguimiento de las medidas de crecimiento para los 225 participantes EP a los 2, 5, 8, y 18 años fueron del 96% (n=215), 93% (n=210), 92% (n=207), y 74% (n=166), respectivamente. Las tasas de seguimiento equivalentes para los 253 controles a las edades de 2, 5, 8, y 18 años fueron del 90% (n=228), 86% (n=217), 84% (n=213) y 60% (n=152), respectivamente. Los adolescentes EP sin datos de crecimiento tuvieron más probabilidades de tener leucomalacia quística periventricular y de tener padres más bajos, en comparación con aquellos que tenían los datos de crecimiento. Los controles sin datos de crecimiento tuvieron más probabilidades de ser varones y fueron menos propensos a tener madres que habían completado 11 años de escolaridad, en comparación con los controles con los datos de crecimiento.
Los EP tuvieron puntajes z de peso significativamente menores que los controles al nacer, pero la diferencia fue pequeña. Una mayor diferencia fue evidente al momento del alta después de la hospitalización primaria, que se redujo progresivamente con el tiempo, hasta que a los 18 años la diferencia entre los grupos fue similar a la diferencia en el nacimiento. Los niños EP fueron más bajos que los controles en todas las edades de los 2 a los 18 años, y, en contraste con el cambio en el peso durante el mismo tiempo, la diferencia en los puntajes z de altura entre los grupos no se alteró en gran medida con el tiempo. De los EP participantes, 15 (9%) tenían un puntaje z de altura <-2 DE y 48 (29%) tenían un puntaje z de altura <-1 DE a los 18 años. De los participantes nacidos a término, sin embargo, sólo 1 niño (0,7%) tenía un puntaje z de altura <-2 DE, y 10 (6,6%) tenían un puntaje z de altura <-1 DE a los 18 años. Los puntajes z de IMC fueron menores en los niños EP a los 2, 5 y 8 años, pero los puntajes z de IMC a los 18 años fueron similares entre los 2 grupos. Si el análisis se limita sólo a aquellos con los datos de crecimiento a los 18 años, los resultados estadísticos no se alteraron (datos no mostrados). Si se imputan los valores perdidos de altura y peso sustituyendo la altura y el peso a los 8 años (o a los 5 años si también falta a los 8 años) resulta en datos adicionales para 44 niños EP y 59 controles, pero no lleva a cambios en cualquiera de las conclusiones estadísticas a los 18 años (por ejemplo, la media de la diferencia del puntaje z de altura entre grupos fue de -0,76 con la imputación, en comparación con -0,73 sin imputación).
Los puntajes z de altura de los niños EP a los 18 años fue ligeramente inferior a su puntuación z de AMP pero esto no alcanzó significación estadística (diferencia media: -0,17, IC 95% -0,37 a 0,02, P=0,08), considerando que el puntaje z de altura de los controles fue significativamente mayor que su puntuación z de AMP (diferencia media: 0,41, IC 95% 0,26-0,57, P<0,001).
Hubo asociaciones positivas fuertes entre la puntuación z de altura a los 18 años y el puntaje z de altura a los 2 años y el puntaje z de AMP, tanto para los participantes EP como para los controles. Dentro de los sujetos EP, el puntaje z de altura a los 2 años explicó una gran cantidad de la variabilidad en la altura final (R2=0,50) en comparación con el puntaje z de la AMP (R2= 0,18), mientras que fue de la manera opuesta para los controles, con el puntaje z de AMP que explicaría un poco más de la variabilidad en la talla final (R2=0,41), que el puntaje z de altura a los 2 años (R2=0,37).
Para los nacidos EP, con todas las potenciales variables predictoras ingresadas en un único modelo de regresión para el puntaje z de altura a los 18 años, hubo evidencia de que el puntaje z de AMP (0,27 [IC 95% 0,09-0,45, P=0,003] aumento en el puntaje z a los 18 años por cada unidad de aumento en el puntaje z de la AMP) y el puntaje z de altura a los 2 años (0,67 [IC 95% 0,52-0,82, P<0,001]) aumento en el puntaje z a los 18 años por cada unidad de aumento en el puntaje z a los 2 años) fueron predictivos del puntaje z de altura a los 18 años, modelo total R2=0,57. La AMP contribuye 0,18 y el puntaje z de altura a los 2 años contribuyó con un adicional de 0,30 al R2. Los corticosteroides prenatales, la edad gestacional, el puntaje z de peso al nacer, los corticosteroides postnatales, la displasia broncopulmonar y la leucomalacia quística periventricular no fueron predictores significativos.
Para los nacidos a término, con todas las variables predictoras potenciales ingresadas en un único modelo de regresión simple para el puntaje z de talla a los 18 años, hubo evidencia de que el puntaje z de AMP (0,45 [IC 95% 0,29-0,62, P<0,001] aumento en el puntaje z a los 18 años por cada unidad de incremento del puntaje z a los 2 años) y el puntaje z de altura a los 2 años (0,47 [IC 95% 0,31-0,62, P<0,001] aumento en el puntaje z a los 18 años por cada unidad de aumento en el puntaje z a los 2 años) fueron predictivos del puntaje z de altura a los 18 años, modelo total R2=0,57. La AMP contribuyó 0,39 y la altura a los 2 años un adicional de 0,17 al R2. La edad gestacional y el puntaje z del peso al nacer no fueron predictores significativos y los corticosteroides prenatales, corticosteroides postnatales, displasia broncopulmonar, y leucomalacia quística periventricular no fueron incluidos, ya que no eran relevantes para los nacidos a término.
En el análisis final que incluyó a todos participantes, así como los términos de interacción que examinaban efectos diferenciales de grupo, hubo evidencia de que el puntaje z de AMP a los 2 años (0,28 [IC 95% 0,12-0,44, P=0,001] aumento en el puntaje z a los 18 años por cada unidad de incremento en el puntaje z de AMP), y el puntaje z de altura a los 2 años (0,65 [IC 95% 0,53-0,77, P<0,001] aumento en el puntaje z a los 18 años por cada unidad de aumento del puntaje z de altura a los 2 años) fueron predictivos del resultado, con un efecto principal de grupo (controles 0,36 [IC 95% 0,16-0,57] más alto que los nacidos EP). Ninguno de los términos de interacción fue significativo, aunque hubo una tendencia hacia una asociación más débil entre el puntaje z de altura a los 2 años y 18 años (coeficiente de interacción -0,18 [IC 95% -0,39-0,03; P=0,09], y una asociación más fuerte entre el puntaje z de AMP y la altura a los 18 años (coeficiente de interacción 0,18 [IC 95% -0,05-0,42; P=0,13], en controles comparados con los nacidos EP.
Discusión
En promedio, los nacidos EP fueron más delgados y más bajos que sus pares nacidos a término durante la infancia y la adolescencia tardía. Las diferencias en el puntaje z de peso entre los grupos fueron mayores en el momento del alta inicial, y se redujeron gradualmente con el tiempo. Las diferencias de altura entre los grupos persistieron con el tiempo sin evidencia de puesta al día entre los 2 y los 18 años. Debido a que los nacidos EP mostraron un aumento de peso más rápido con el tiempo, en comparación con su altura, que la de los controles, a los 18 años los IMC no fueron diferentes, en promedio, entre los 2 grupos. El otro hallazgo principal fue que los puntajes z de altura se relacionaron fuertemente tanto con los puntajes z de altura a los 2 años y con los puntajes z de AMP, tanto en los nacidos EP y en los controles nacidos a término, como sería de esperar. El hallazgo interesante y novedoso, sin embargo, es que la relación entre el puntaje z de altura a los 18 años con el puntaje z de altura a los 2 años fue mayor en los nacidos EP que en los controles, y más fuerte que las influencias genéticas adquiridas de su padres como se mide utilizando el puntaje z de AMP.
Los resultados de crecimiento son consistentes con los estudios anteriores que examinan el crecimiento en cohortes seleccionadas según edad gestacional como criterio de inclusión primario, aunque las comparaciones directas son difíciles por la selección de diferentes grupos control y edades en el seguimiento. El grupo de estudio EPI-Cure evaluó a todos los niños nacidos en el Reino Unido e Irlanda, de < 26 semanas de gestación hasta los 6 años, comparándolos con controles de la escuela, e informó que los niños EP fueron 1,2 DE más livianos y 0,97 DE más bajos que los controles, con aproximadamente un 0,4 DE en la puesta al día tanto en el peso como en la altura desde los 2 años. En el estudio de los autores, que incluyó niños más grandes, las diferencias entre los EP y los controles no fueron tan grandes ni en peso ni en altura, y cualquier pequeño aumento de la altura entre los 2 y 5 años había desaparecido a los 18 años. Un estudio de un solo centro de Jitka y colaboradores informó resultados de crecimiento a los 2 y 5 años para una cohorte de niños nacidos con < 28 semanas de gestación. No hubo grupo control y los resultados se compararon con los estándares locales publicados. La media de peso y talla fue ~1,0 DE inferior a la media de la población para niños < 26 semanas y ~ 0,7 DE más baja para niños de 26 a 28 semanas. Al igual que los resultados del estudio de los autores, ellos señalaron mayor ganancia de peso para ponerse al día en comparación con la ganancia de altura a los 2 años.
Se podría considerar tranquilizador que hubo poca diferencia en el promedio de IMC entre las cohortes de EP y los nacidos a término a los 18 años; sin embargo, para llegar a este punto, la cohorte de EP tuvo un aumento de peso más rápido durante la infancia, lo que puede ponerlos en situación de mayor riesgo metabólico. Este aumento del riesgo fue descrito por Eriksson y colaboradores, quienes informaron que los niños nacidos en las décadas de 1920 y 1930 en Helsinki, que tenían un IMC más bajo en la infancia temprana, pero cuyo IMC aumentó rápidamente al rango promedio o por encima en la infancia tardía, tenían mayor riesgo de muerte por enfermedad coronaria en la edad adulta. Como los nacidos prematuros tienen un riesgo más alto de "programación metabólica" hacia resultados metabólicos adversos, en comparación con los controles a término, es importante que los resultados metabólicos sean examinados cuidadosamente en el número creciente de adultos jóvenes que nacieron prematuros. Los autores no tuvieron ningún dato metabólico de los participantes del estudio.
Es interesante que en adultos jóvenes nacidos EP se constató que la altura a los 2 años fue un predictor más fuerte de altura a los 18 años que la AMP. Como era de esperar, la AMP fue un buen predictor de la altura a los 18 años en los controles nacidos a término. En los adolescentes nacidos EP, sin embargo, la altura a los 2 años explicó más de la variabilidad en la altura a los 18 años, comparado con la AMP. Estos resultados sugieren que los factores de riesgo médico durante los primeros años pueden ser predictores más importantes de la altura adulta que la predisposición genética en individuos EP. Los factores de riesgo médico son más comunes en los niños prematuros, comparados con niños nacidos a término, y podrían perjudicar el crecimiento en la primera infancia y la infancia tardía. Estos incluyen, pero no están limitados, a la mala alimentación, enfermedades respiratorias, y mayor hospitalización. Trebar y colaboradores demostraron que puede utilizarse un modelo de predicción incluyendo parámetros de crecimiento temprano y AMP para predecir el crecimiento a los 6 años en los niños con muy bajo peso al nacer. Los resultados del presente estudio muestran que la herramienta común de predicción clínicamente utilizada se debe usar con precaución en los niños nacidos EP, pero que si el crecimiento es satisfactorio en la primera infancia, las familias pueden estar seguras de que su hijo nacido EP será propenso a seguir las trayectorias de crecimiento esperadas con el tiempo.
Las fortalezas de este estudio incluyen el seguimiento longitudinal, en múltiples puntos en el tiempo, de una gran cohorte geográfica de participantes EP y controles nacidos a término emparejados, que fueron reclutados al nacimiento. Las limitaciones incluyen la baja tasa de seguimiento a los 18 años, que es consistente con otros estudios de seguimiento que han reclutado a jóvenes adultos. Los datos de talla también fueron incompletos al nacer y al alta, de modo que las comparaciones no se pudieron hacer con la altura en edades más tardías.
Conclusiones
Los niños EP permanecen en desventaja de altura en comparación con los controles nacidos a término a los 18 años de edad, aunque la desventaja en el peso se reduce de forma constante con el tiempo. Es necesaria más investigación sobre las diferencias de crecimiento en niños prematuros con edades gestacionales más tardías, así como es necesario investigar las consecuencias metabólicas de estas alteraciones de la trayectoria de crecimiento.
Comentario: A medida que aumenta la sobrevida de niños nacidos EP aparecen nuevos desafíos en su seguimiento y control. El presente estudio es un importante aporte para el conocimiento del crecimiento de estos niños hasta la adolescencia tardía, permitiendo la orientación de las familias con niños nacidos en estas condiciones. Serán necesarias nuevas investigaciones en nuestra población para conocer la evolución del crecimiento de los EP en un medio diferente al del estudio.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa