Introducción

Los antagonistas de los receptores para mineralocorticoides (ARM), también denominados antagonistas de la aldosterona, son parte importante del tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección disminuida (FED); además, demostraron ejercer efectos beneficiosos sobre la morbilidad y la mortalidad en las poblaciones con síntomas leves a graves de IC y en aquellas con signos y síntomas de IC después de un infarto agudo de miocardio (IAM).

Este artículo aporta información actualizada y práctica acerca del uso de los ARM en los casos de IC, los objetivos de las próximas investigaciones y las estrategias que los médicos pueden emplear para optimizar su indicación y así lograr resultados clínicamente relevantes.

Revisión de los datos disponibles y las indicaciones actuales

Evidencia primaria de estudios aleatorizados y controlados
IC grave. El concepto de que la aldosterona es un importante modulador neurohormonal en la progresión de la IC promovió la idea de que la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y la espironolactona lograría una mayor inhibición del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Esto se evaluó en el Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), que incluyó 1 663 pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 35% y síntomas de IC en clase funcional IV de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 6 meses previos y en clase funcional III/IV al momento de la inclusión, que fueron aleatorizados a recibir 25 mg/día de espironolactona o placebo. La dosis se aumentó a 50 mg/día después de 8 semanas en caso de progresión de la IC y en ausencia de hiperpotasemia.

Cabe destacar que los criterios de inclusión, así como los de los demás estudios sobre ARM, fueron muy estrictos. El criterio principal de valoración fue la mortalidad por todas las causas. El estudio se interrumpió a los 24 meses al demostrarse un beneficio significativo en los sujetos tratados con espironolactona (p < 0.001 respecto de placebo). Además, se redujo notablemente el riesgo de mortalidad por causa específica en el 36%; el de muerte súbita disminuyó 29% y el de mortalidad por progresión de la IC, 36%. El uso de beta bloqueantes fue escaso (11%). El agregado de espironolactona a un IECA no afectó la incidencia de hiperpotasemia grave.

Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo e IC después de un IAM. El reconocimiento de la aldosterona como un mediador del remodelado y la fibrosis ventriculares promovió la investigación de esta relación en el Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), en el que los pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) posterior a un IAM fueron aleatorizados a recibir 25 mg/día de eplerenona o placebo durante 4 semanas, luego de las cuales la dosis se incrementó a 50 mg/día. El uso del fármaco se asoció con la reducción en el tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa (p = 0.008) y el criterio combinado de mortalidad de causa cardiovascular o la primera internación por causas cardiovasculares (por IC, IAM, accidente cerebrovascular o arritmia) (p = 0.002 respecto de placebo). La mayoría de los pacientes (86%) recibió, además, un IECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II). Se detectó mayor frecuencia de hiperpotasemia grave (> 6 mmol/l) en el grupo tratado con eplerenona (p = 0.002), pero menor que en el grupo placebo (p < 0.001).

IC-FED y síntomas leves. El Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) demostró la eficacia clínica de eplerenona en los pacientes con IC-FED. Este estudio incluyó pacientes > 55 años con síntomas de IC en clase funcional II de la clasificación de la NYHA y fracción de eyección < 35% (y QRS > 130 ms si la FEVI era > 30-35%) dentro de los 6 meses de una internación por causa cardiovascular. Los pacientes que no habían sido internados debían tener un nivel de péptido natriurético cerebral (PNC) > 250 pg/ml o de NT pro-PNC > 500 pg/ml en hombres y 750 pg/ml en mujeres. Los participantes recibieron eplerenona (dosis adecuada a la función renal) o placebo.

El criterio principal de valoración fue la mortalidad cardiovascular o la internación por IC, que se redujo significativamente en el grupo con tratado eplerenona (p < 0.001). También disminuyó el criterio secundario de mortalidad por todas las causas (p = 0.008). El 11.8% de los pacientes tratados con eplerenona tuvo potasemia > 5.5 mmol/l, frente a placebo (p < 0.001), aunque no hubo diferencia en la frecuencia de niveles > 6 mmol/l. El 94% de los pacientes incluidos en el estudio recibió, además, un IECA, ARA II o ambos, y el 87%, un beta bloqueante.

Indicaciones actuales
Los resultados de los estudios realizados en la actualidad indican que los ARM mejoran la supervivencia en los pacientes con síntomas leves a graves de IC y en aquellos con DSVI después de un IAM. Estos fármacos reducen la mortalidad por todas las causas y las internaciones cardiovasculares. Si bien pueden aparecer efectos adversos renales y referidos al potasio, éstos pueden manejarse con una selección adecuada de los pacientes y los controles pertinentes.

Posibles indicaciones beneficiosas de los ARM

Fibrosis y remodelado
La aldosterona contribuye notablemente a la fisiopatogenia de la IC, estimula la reabsorción de sodio y la excreción de potasio en el túbulo renal distal, además de incrementar la fibrosis cardíaca, un mecanismo de especial interés en la progresión de la IC, aunque no el único. En estudios en ratas se observó que el uso de espironolactona bloqueó el aumento en la síntesis de colágeno inducido por la aldosterona, en tanto que en ensayos en perros con DSVI inducida por microembolizaciones se verificó que los animales tratados con eplerenona tuvieron una FEVI significativamente mayor y volúmenes de fin de diástole menores respecto de los controles. El remodelado ventricular predice una evolución adversa y la progresión de la IC.

Un subestudio del RALES analizó los efectos de la espironolactona sobre los marcadores de remodelado de la matriz extracelular (péptido amino-terminal del procolágeno tipo III [PIIINP], péptido carboxi-terminal del procolágeno tipo I [PICP], péptido amino-terminal del procolágeno tipo [PINP], metaloproteasa de la matriz 1 [MMP1], inhibidor tisular de la metaloproteasa 1 [TIMP1] y el índice MMP1/TIMP1). Se observó que los niveles de PINP y PIIINP fueron significativamente inferiores que con placebo a los 6 meses del estudio; esto sugirió que el efecto de la espironolactona sobre la mortalidad por todas las causas sería más notable en los pacientes con niveles iniciales más altos de marcadores del remodelado de la matriz extracelular.

Otros estudios aleatorizados y prospectivos en seres humanos, que evaluaron el efecto de los ARM, arrojaron resultados inconsistentes. Algunos autores plantearon que los casos en que no se observaron efectos de los ARM sobre el remodelado podrían relacionarse con períodos de observación muy cortos o con que sería difícil verificar efectos adicionales sobre este proceso en los participantes con un nivel óptimo de bloqueo neurohormonal. Los estudios posteriores del EPHESUS respaldaron los efectos positivos sobre la remodelación.

Es posible que en un futuro puedan determinarse marcadores de fibrosis para identificar los pacientes de mayor riesgo que obtendrían más beneficio de los ARM. También es posible que el tratamiento temprano con los ARM limite la formación de fibrosis, lo que afectaría de manera positiva la aparición y la progresión de la IC.
El factor más importante reside en que la espironolactona y la eplerenona mejoran la supervivencia y reducen la morbilidad en amplios estudios aleatorizados y prospectivos.

Arritmias
La fibrosis miocárdica se asocia con la arritmogénesis. La muerte súbita es frecuente entre los pacientes con IC y constituye la principal causa de muerte entre aquellos con síntomas leves. La fibrilación auricular (FA) también es una complicación frecuente en esta población.

Los estudios en animales demostraron que la espironolactona y la eplerenona disminuyen la fibrosis intersticial y auricular, así como las arritmias inducibles. Por su parte, en el RALES, la espironolactona se asoció con la disminución significativa de la mortalidad por muerte súbita (p = 0.02) y por IC (p < 0.001), al igual que la eplerenona en el EPHESUS (p = 0.03) con la muerte súbita. En los pacientes en el período posterior temprano al IAM (primeros 30 días), la eplerenona también redujo la incidencia de muerte súbita y la mortalidad total.

Un subanálisis del EMPHASIS-HF indicó que la aparición de FA o aleteo auricular de novo fue menor con eplerenona que con placebo (p = 0.034). Esta reducción se verificó en los pacientes tratados previamente con un inhibidor del SRAA. El mecanismo exacto por el cual los ARM disminuyen la arritmogenésis aún se desconoce. Cabe destacar que cualquier terapia que reduzca el tamaño de la aurícula izquierda podría influir en la aparición de FA.

Efecto específico de fármaco o de clase

Los ARM comprenden la espironolactona, la eplerenona y el canrenoato. Los dos primeros son agentes de administración por vía oral ampliamente estudiados en trabajos clínicos, aleatorizados y controlados. El canrenoato de potasio se encuentra disponible tanto en preparaciones orales como intravenosas; se emplea con menos frecuencia, ya que no fue estudiado en ese tipo de trabajos clínicos, por lo que no será contemplado en los siguientes comentarios.

Estudios comparativos
Si bien tanto la espironolactona como la eplerenona demostraron mejorar la supervivencia y reducir la morbilidad, lo hicieron en distintas poblaciones. No hay estudios comparativos directos entre ambos en relación con la hipertensión o la IC.

De acuerdo con los estudios in vivo efectuados en animales, la afinidad por los receptores de mineralocorticoides es 20 veces superior para la espironolactona respecto de la eplerenona, pero la dosis necesaria de esta última para lograr la inhibición de la unión de aldosterona fue de la mitad, lo que sugiere una mayor potencia. Este es un factor a considerar al efectuar estudios comparativos.

Hemoglobina glucosilada y cortisol sérico
La espironolactona parece asociarse con aumento en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y de cortisol sérico, a diferencia de la eplerenona. El cortisol es un factor de riesgo de mortalidad independiente en pacientes con IC-FED, además de unirse a los receptores de mineralocorticoides, asociación que sería inhibida por la eplerenona. Aunque la espironolactona puede mejorar la función endotelial en pacientes con IC, podría empeorarla en casos de variabilidad de la frecuencia cardíaca y al elevar los niveles de HbA1c y angiotensina II en los pacientes diabéticos; sin embargo, estos efectos no parecen ser clínicamente relevantes. Los resultados de estudios aleatorizados como el RALES o el EPHESUS indican que los beneficios son similares con ambos fármacos en la población diabética.

Diferencias farmacológicas
La espironolactona y la eplerenona mejoran los resultados clínicos, que no se ven afectados por las diferencias farmacológicas entre ambos. La primera es un ARM no selectivo; también se une a los receptores de progesterona y andrógenos, por lo que puede provocar ginecomastia (del 10% en el RALES) e impotencia en los hombres y trastornos menstruales en las mujeres. Por su parte, la eplerenona es un ARM selectivo, por lo que suele carecer de efectos androgénicos. La frecuencia de efectos adversos relacionados con el potasio o la función renal son similares en dosis equivalentes. La vida media de la espironolactona es breve (una a 2 horas), pero la de su metabolito activo, el canrenoato, alcanza las 35 horas. La vida media de la eplerenona es mucho menor (4 a 6 horas) y no posee metabolitos activos. Estos datos explican la lenta reversibilidad de la hiperpotasemia inducida por la espironolactona.

Las interacciones farmacológicas también difieren. La eplerenona se metaboliza por vía del sistema enzimático citocromo P450 3A4 y sus concentraciones pueden aumentar en presencia de otros inhibidores de este sistema, con el consiguiente riesgo de hiperpotasemia, un efecto dependiente de la dosis. Si se requiere la administración concomitante de eplerenona con otros inhibidores, la dosis de la primera debe reducirse o interrumpirse transitoriamente y efectuar controles de potasemia. Si la coadministración prolongada es necesaria, se prefiere la espironolactona, que no es sustrato del CYP450 3A4.

Otras consideraciones para la selección del fármaco
Las mejoras en la supervivencia y en la morbilidad están demostradas tanto para la espironolactona como para la eplerenona; sin embargo, la primera sólo se estudió en pacientes con IC grave. Los resultados de la eplerenona se extienden a los casos de IC con síntomas leves y DSVI e IC sintomática posterior a un IAM, pero no a los casos de IC grave incluidos en el RALES. Las diferencias notables entre la espironolactona y la eplerenona se refieren a sus efectos adversos hormonales, la vida media, las interacciones farmacológicas y el costo, que son factores a tener en cuenta al seleccionar uno u otro fármaco.

Conductas para promover la seguridad de los pacientes

Relación dosis-respuesta y equilibrio entre eficacia y seguridad 
Los aumentos de la potasemia y de los niveles plasmáticos de renina y aldosterona se observaron con ambos agentes, tanto en pacientes hipertensos como con IC.

Hiperpotasemia
La frecuencia de hiperpotasemia en los principales estudios clínicos sobre ARM varía entre 2% y 11.8%. Cabe señalar que no se describieron muertes atribuibles a esta causa en los estudios RALES, EPHESUS o EMPHASIS-HF. Estas modificaciones no afectaron los beneficios obtenidos.

Los autores destacan, por otro lado, la importancia de la hipopotasemia en la IC, que se asocia con mayores índices de mortalidad, incluso en pacientes con insuficiencia renal crónica. En el EPHESUS, la tasa de hipopotasemia (< 3.5 mmol/l) fue de 8.4% en el grupo tratado con eplerenona y de 13.1% en los sujetos que recibieron placebo (p < 0.001). En el EMPHASIS-HF, estas cifras fueron de 7.5% y 11%, respectivamente (p = 0.002). Se necesitan más estudios prospectivos para evaluar si la prevención de la hipopotasemia mediada por un ARM afecta los resultados clínicos.
 
Insuficiencia renal
El aumento en el nivel de creatinina observado en los pacientes altamente seleccionados, incluidos en los estudios clínicos, es relativamente escaso. En una revisión sistemática se describió el empeoramiento de la función renal en el 8.9% de los pacientes tratados con un ARM frente al 1.6% de los sujetos que recibieron placebo. Sin embargo, hay diferencias en las definiciones de deterioro de la función renal usadas en los distintos trabajos. En los análisis multivariados del EPHESUS, además del agregado de eplerenona, se identificaron como factores predictivos de deterioro renal temprano (aumento del filtrado glomerular [FG] > 20% al mes), el sexo femenino, la edad > 65 años, la FEVI < 35%, el tabaquismo y el uso inicial de diuréticos de asa o antiarrítmicos. Por otro lado, el aumento de 0.5 mmol/l en la potasemia, el FG estimado inicial < 60 ml/minuto, el uso inicial de estatinas y las modificaciones de la presión arterial (aumentos de 10 mm Hg al mes) se asociaron con menor riesgo. El deterioro de la función renal no afectó los beneficios de la eplerenona.

Los resultados en los pacientes sin IC pueden aliviar las preocupaciones sobre la relación entre los ARM y sus efectos adversos. En la población con hipertensión y diabetes, la aldosterona participaría en la aparición y la progresión de la insuficiencia renal, y tanto la eplerenona como la espironolactona reducen la albuminuria en los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal; aún se desconoce si este hallazgo se traduce en mejores resultados clínicos. Es posible que la combinación entre el incremento de la creatinina sérica y la disminución de la microalbuminuria indique que los ARM reducen la presión intraglomerular, ejerciendo así una protección renal a largo plazo. Esta hipótesis requiere de más estudios para su comprobación. Cabe destacar, también, que el deterioro de la función renal y la hiperpotasemia son efectos adversos de otros inhibidores del SRAA, especialmente si se usan combinados, y parecen ser inherentes al bloqueo del SRAA.

Predicción, prevención y tratamiento de los trastornos renales y relacionados con el potasio
Un análisis post hoc del EPHESUS indicó como predictores de hiperpotasemia (> 6 mmol/l) un FG < 60 ml/min/1.73 m2, antecedentes de diabetes, potasemia inicial > 4.3 mmol/l y uso de antiarrítmicos. En otro estudio también se señaló la presencia del alelo 215G en el gen del receptor de mineralocorticoides. El riesgo de hiperpotasemia puede reducirse al minimizar el aporte dietario o farmacológico de potasio (sustitutos de la sal, suplementos nutricionales, diuréticos ahorradores de potasio, antiinflamatorios no esteroides, pentamidina, drospirenona, trimetoprima, heparina, penicilina G potásica, ciclosporina, tacrolimús). Actualmente, se desaconseja el uso simultáneo de IECA, ARA II y ARM.

Estado actual de la práctica clínica basada en la evidencia

En la actualidad, las recomendaciones internacionales respaldan fuertemente el uso de ARM en pacientes con IC-FED, aunque en la práctica su indicación es escasa (< 40% según distintas evaluaciones).

Conclusión

Los ARM aportan beneficios significativos en la población con IC con síntomas leves a graves en términos de mortalidad e internaciones al agregarse al tratamiento previo con IECA y beta bloqueantes. Los mecanismos propuestos para explicar estos beneficios incluyen la capacidad de evitar la fibrosis y el remodelado, aunque los estudios en seres humanos no son concluyentes y otros comprenden la posible inhibición de la sintasa de aldosterona. También se está evaluando el uso de ARM en otras poblaciones, como aquellas con IC y FEVI conservada, IAM con elevación del segmento ST sin IC, insuficiencia renal crónica terminal en hemodiálisis, fibrilación auricular y nefropatía diabética, entre otras.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamerica de Información Científica