La lesión renal aguda (LRA) es común en niños hospitalizados, y su causa con frecuencia es multifactorial. Cuando un paciente sufre disminución de la perfusión renal secundaria a la disminución del volumen sanguíneo o a la disminución del volumen sanguíneo circulante eficaz, la perfusión renal se mantiene, en parte, por la generación intrarrenal de prostaciclina.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) inhiben las ciclooxigenasas I y II disminuyendo la producción de prostaglandinas. Existe poca evidencia de que los AINEs disminuyen el flujo sanguíneo renal en el contexto del volumen circulante eficaz. Sin embargo, cuando se reduce el volumen circulante real o efectivo, los AINEs disminuyen el flujo sanguíneo renal a través del bloqueo de la vasodilatación mediada por la prostaglandina en la arteriola preglomerular (aferente). Esto puede dar lugar a una constricción arteriolar preglomerular sin oposición a través de las acciones de las catecolaminas endógenas y otros compuestos vasoactivos. Esto puede conducir a una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), disminución de la natriuresis, y como consecuencia del efecto combinado de los AINEs y la disminución del volumen efectivo circulante, en última instancia, puede dar lugar a isquemia renal y necrosis tubular aguda (NTA).

Los AINEs son analgésicos y antipiréticos comunes. La indometacina, cuando se administra para el cierre del conducto arterioso persistente, da lugar a efectos secundarios renales adversos en el 40% de neonatos. Sin embargo, hay pocos datos disponibles sobre LRA asociada a AINEs en niños mayores.

La prevención de la LRA, cuando sea posible, debe ser un objetivo de los médicos. Los AINEs son quizás el riesgo de LRA evitable más común a que los niños están expuestos regularmente. Esto pone de relieve la importancia de la comprensión de la historia natural de la LRA asociada a AINEs, incluyendo el potencial de desarrollo de enfermedad renal crónica.

Los autores han tratado de caracterizar la LRA asociada a AINEs en los niños a través de una revisión retrospectiva de los pacientes de un hospital de niños de tercer nivel de atención. La hipótesis fue que la depleción de volumen y/o la dosificación supraterapéutica de AINEs se asocia con mayor gravedad de la LRA  asociada al AINE.

Métodos

Se seleccionaron todos los pacientes internados en el Hospital de Niños Riley de la Universidad de  Indiana desde enero de 1999 hasta el 30 de junio de 2010, identificando aquellos que tenían un registro de LRA (código 584.5 y 584.9) de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión.

Todos los pacientes de 18 años y menores con diagnóstico de LRA fueron elegibles para su inclusión. Fueron revisados los registros médicos para confirmar el diagnóstico de LRA  y cuantificar los AINES administrados antes del diagnóstico.

Los pacientes no se clasificaron como con LRA asociada a AINEs, si habían recibido otros nefrotóxicos conocidos o si tenían condiciones clínicas concomitantes o enfermedades que predisponían a lesión renal aguda (por ejemplo, enfermedad cardíaca congénita compleja, cáncer, anemia de células falciformes).

También  fueron excluidos de la definición de casos de LRA asociada a AINEs, aquellos que tenían un diagnóstico alternativo claro que explicara su LRA (por ejemplo, síndrome urémico hemolítico, rechazo de trasplante o glomerulonefritis aguda). Tampoco se incluyeron los neonatos que recibieron indometacina para el cierre del conducto arterioso persistente. Los registros de los pacientes fueron revisados para determinar la distribución general de las LRAs en esta institución.

Aunque la depleción de volumen es un factor de riesgo independiente para LRA, los pacientes con antecedentes de pérdida de volumen en ausencia de sepsis o fallo multiorgánico no fueron excluidos de la clasificación de LRA asociada a AINEs, ya que es probable que la hipovolemia aumente el riesgo de que el AINE conduzca a LRA.

Se recogieron y revisaron los datos demográficos, historia de administración de AINEs, marcadores clínicos y de laboratorio compatibles con LRA, y datos de tratamiento de los pacientes. Los costos se obtuvieron de los registros médicos de reembolso del servicio de nefrología del hospital.

Los datos de facturación y reembolso de intensivistas, cirujanos, y otros consultores no estaban disponibles. La dosis del AINE se determinó a partir de los registros médicos así como por lo informado por los padres y/o el paciente. Para la dosificación en el hospital, las dosis de AINE se obtuvieron de los registros de administración de medicamentos para pacientes internados.

El rango de dosificación basada en el peso adecuado para cada paciente se determinó en base a las recomendaciones de dosis en Lexicomp, una herramienta de referencia médica de uso común en la institución. Se realizó un análisis más detallado de la dosificación basada en el peso corporal ideal ajustado, porque varios de los pacientes eran obesos.

La LRA fue definida como una creatinina sérica por encima de los valores normales para sexo y edad y una tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) <75 ml/min/1.73 m2. Para estadificar el nivel de la LRA se utilizaron los criterios de TFGe de la escala pediátrica RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss and End Stage Kidney).

El deterioro de la función renal se midió comparando la TFGe basal con la TFGe en su punto más bajo (nadir) (TFGe calculada utilizando el nivel de creatinina sérica máxima). Esto se utilizó para permitir comparaciones cuantitativas entre los pacientes.

A pesar de que las ecuaciones de estimación del filtrado glomerular (FG) son exactas solamente en estado de equilibrio, la comparación del TFGe nadir con el valor inicial de la TFGe se ha validado previamente como una medida de la gravedad de la lesión renal, sobre todo en el desarrollo de la escala y los criterios pediátricos RIFLE. Cuando la medición de la creatinina basal no estaba disponible, se asumió una TFGe basal de 100 ml/min/1.73 m2 para los propósitos de la clasificación en la escala pediátrica RIFLE.

Las estimaciones de la depleción de volumen se obtuvieron de los registros médicos, según lo informado por los padres y/o el paciente.

La anuria se definió como ausencia de diuresis por más de 24 horas, y la oliguria se definió como una diuresis < a 1 ml/kg/h durante 24 horas en un lactante, < a 0,5 ml/kg/h en niños < a 35 kg, o menor o igual a 400 ml en 24 horas para los pacientes > a 35 kg. Los datos de diuresis se utilizaron para describir la LRA, no para la clasificación de la LRA.

Análisis
En el laboratorio, se llevó a cabo un ensayo enzimático para la medición de la creatinina sérica calibrada a mediciones de referencia mediante dilución de isótopos con espectrometría de masas (IDMS), implementado el 6 de Diciembre de 2008. Antes de esto, se utilizó el ensayo de Jaffe.

El nuevo método de medición de la creatinina produjo resultados más precisos y exactos, pero los valores absolutos fueron más bajos que los obtenidos con el ensayo de Jaffe. Para dar cuenta de esto, se utilizó la ecuación actualizada para la determinación de la TFGe propuesta por Schwartz y colaboradores en muestras procesadas a partir de esa fecha, y las ecuaciones originales propuestas por Schwartz y colaboradores  fueron utilizadas para las muestras procesadas antes de la misma.

Es de destacar que la escala pediátrica RIFLE utiliza la ecuación original Schwartz en su análisis de LRAs. Las ecuaciones originales Schwartz pueden ser problemáticas para usar con los datos de los ensayos de creatinina IDMS trazables  porque pueden producir sobreestimaciones significativas de la TFG.

Debido a que la escala pediátrica RIFLE considera principalmente un cambio porcentual en la codificación de la TFGe en la gravedad de la LRA, su uso sigue siendo válido con los cálculos de TFGe actualizados de Schwartz, siempre y cuando se use para cada paciente la misma versión de la ecuación de estimación. Además, la sobreestimación de la TFG por el uso de las ecuaciones originales de Schwartz en los nuevos datos IDMS-trazables sería subestimar el grado real de insuficiencia renal experimentado por los pacientes.

El análisis estadístico se realizó con prueba t para muestras independientes, prueba exacta de Fisher y prueba U de Mann-Whitney.

Resultados

Fueron identificados 1015 pacientes a través de la selección de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión. Un total de 27 pacientes (2,7%) de la cohorte fueron identificados para LRA asociada a AINEs. Unos 607 pacientes tenían enfermedades concomitantes y LRA multifactorial. Al excluir a estos niños con causas multifactoriales de LRA, la incidencia de LRA asociada a AINEs fue del 6,6%.

Un total de 233 pacientes tenía una causa alternativa de LRA (por ejemplo, obstrucción, síndrome hemolítico-urémico, glomerulonefritis). Un total de 127 tenía LRA debida a hipoxia aislada, isquémica o a injuria nefrotóxica no asociada a AINEs; 21 niños tenían necrosis tubular (NTA)  inexplicable o nefritis intersticial aguda (NIA), sin una injuria hipóxica o nefrotóxica.

De los pacientes con LRA asociada a AINEs (n = 27), 21 niños (78%) presentaron datos clínicos, analíticos, radiológicos y/o estudios anátomo-patológicos que sugirieron NTA asociada a AINEs y 6 (22%) datos clínicos, de laboratorio, radiológicos y estudios patológicos sugestivos de NIA asociada a AINEs.

Por los criterios de la escala pediátrica RIFLE al momento del pico de creatinina, 2 pacientes (7%) fueron clasificados como con lesión renal (disminución de la TFGe del 50% -74%), y los restantes 25 pacientes (93%) fueron clasificados como con insuficiencia renal por la escala RIFLE (disminución de la TFGe ≥ 75% o TFG < 35 ml/min/1.73 m2). Se observó oliguria o anuria en 6 de 23 pacientes en los que se disponía de datos de diuresis de al menos 24 horas (26%).

Un total de 18 pacientes (67%) tenía antecedentes de hipovolemia. LA TFG nadir se comparó entre los pacientes en los que se informó hipovolemia y en los pacientes en los que no se informó. La mediana de la TFG nadir fue de 12.3 ml/min/1.73 m2 (rango 6,2 a 36,9 ml/min/1.73 m2) en pacientes que reportaron hipovolemia  y de 23.2 ml/min/1.73 m2 (rango 8,4 a 48,9 ml/min/1.73 m2) en pacientes que no informaron ningún signo o síntoma de hipovolemia (P = 0,076).

Los motivos de consulta más frecuentemente documentados fueron vómitos (20 pacientes, 74%), dolor abdominal (18 pacientes, 67%), y disminución de la diuresis (15 pacientes, 56%).  Veintiún pacientes (78%) habían utilizado AINEs durante menos de 7 días, 2 pacientes (7%) los habían utilizado entre 7 días y 4 meses, y 2 pacientes (7%) los utilizaron crónicamente por tiempo no especificado.

La historia de la dosificación para la administración de AINEs estaba disponible en sólo 20 pacientes. Quince (75%) de los pacientes recibieron AINEs de acuerdo con la dosificación recomendada. Dos pacientes (10%) recibieron más de dos veces la dosis única recomendada, y 3 pacientes (15%) recibieron una dosis que era <25% por encima del límite superior recomendado.

La TFGe nadir se calculó y comparó entre los grupos que recibieron la dosis apropiada y supraterapéutica. La mediana de TFGe nadir fue de 23,2 ml/min/1.73 m2 (rango 7,8 a 36,9 ml/min/1.73 m2) en los pacientes que recibieron la dosis apropiada y de 13.1 ml/min/1.73 m2 (rango 7,1 a 48,9 ml/min/1.73 m2) en los pacientes que recibieron dosis supraterapéuticas (P = 0.497).

Debido a que 12 de los 27 pacientes (44%) estaban en el percentilo 95 o mayor para el índice de masa corporal o el peso/altura, se examinó la dosis por peso corporal ideal ajustado para evaluar si los pacientes obesos habían recibido una dosis apropiada para su peso real pero no apropiada para su peso corporal ideal ajustado. Basado en este análisis, 2 pacientes adicionales fueron clasificados en el rango de "sobredosis leve" (<25% por encima del límite superior de dosificación recomendado). Sin embargo, incluso en este análisis, 13 de los 20 (65%) pacientes para quienes la historia de dosificación estaba disponible recibieron AINEs  dentro de los límites de dosis recomendados.

La NIA como diagnóstico en base a la biopsia y al curso clínico se observó en 6 pacientes. El tratamiento para la NIA fue un pulso de metilprednisolona seguido de esteroides orales en 4 de 6 pacientes. En 1 paciente, se eligió una dosis más baja de metilprednisolona y no fue seguida de esteroides orales y en 1 paciente, no se dieron esteroides.

Inesperadamente, se encontró que los pacientes menores de 5 años de edad tenían más probabilidades de requerir terapia de reemplazo renal (100% vs. 0%, p < 0.001), unidad de cuidados intensivos (75% vs. 9%, P = 0.013), y una estadía hospitalaria más prolongada (10 frente a 7 días, p = 0.037) que los pacientes mayores de esa edad.

La terapia de reemplazo renal consistió en diálisis peritoneal con una duración media de 5,5 días (intervalo 2-23 días). Los pacientes menores de 5 años de edad no mostraron diferencias significativas con el grupo de niños mayores de 5 años en términos de etnicidad, dosis de AINE, sexo o percentilo del índice de masa corporal.

El promedio de reembolso hospitalario para estos 27 pacientes fue de $ 12.502 y el reembolso promedio del nefrólogo fue de $ 1.398. Para los pacientes menores de 5 años de edad, el reembolso promedio en el hospital fue de $ 27157 y el reembolso promedio del nefrólogo de $ 2.796. Los pacientes ≥ a 5 años de edad tuvieron un reembolso hospitalario promedio de $ 9.953 y un reembolso promedio del nefrólogo de $ 1119.

Un total de 16 de los 23 pacientes con pruebas de laboratorio de seguimiento disponibles demostró un rendimiento de la TFGe > 90 ml/min/1.73 m2 en la prueba más reciente. Seis tenían TFGe > a 60 y < a 90 ml/min/1.73 m2 y un paciente tenía una TFGe de 56 ml/min/1.73 m2. Ninguno de ellos tuvo necesidad continua de terapia de reemplazo renal.

La mediana de tiempo para la presentación de las pruebas de laboratorio de seguimiento más recientes disponibles fue de 272 días (rango 20-2.728 días).

Estudios diagnósticos
Once de los 27 pacientes tenían una biopsia renal. Los hallazgos consistieron en NIA con eosinófilos consistente con reacción aguda a drogas en 5 pacientes. Un paciente tuvo un cuadro mixto de NTA y NIA, y 2 tuvieron NTA focal con inflamación intersticial activa, consistente con reacción a drogas.

Un paciente tenía una enfermedad túbulo-intersticial aguda, predominantemente compuesta por necrosis tubular. Un paciente tenía aparición de protuberancias y pérdida de bordes en cepillo consistentes con NTA, y otro tenía NTA difusa con un patrón de lesión tubular proximal más consistente con tóxicos que con lesión isquémica.

A 26 pacientes se les realizó una ecografía abdominal. Los hallazgos fueron riñones grandes ecogénicos consistentes con enfermedad renal en 8 pacientes, ecogenicidad sin aumento renal en 5 pacientes, y solo aumento del tamaño renal en 3 pacientes. Un paciente tuvo hidronefrosis grado III y otro paciente hidronefrosis leve derecha con aumento de la ecogenicidad y un riñón izquierdo ausente. Ocho pacientes presentaron hallazgos ecográficos normales.

El scan con 99mTc-mercaptoacetiltriglicina (MAG3) se llevó a cabo en 13 de los 27 pacientes.

Los hallazgos consistieron en perfusión normal con persistencia del radiotrazador en los riñones durante más de 50 minutos consistente con NTA en 7 pacientes. Tres pacientes tuvieron una persistencia mínima del radiotrazador mayor a 50 minutos compatible con NTA leve.

En 1 paciente hubo un clearence pobre del radiotrazador en el riñón izquierdo que demostró un 73% de la masa renal. Un paciente tuvo tejido renal izquierdo ausente y un riñón derecho agrandado con una adecuada perfusión y una persistencia del radiotrazador en el riñón mayor a 4 horas.

Un paciente tenía múltiples defectos periféricos en el riñón derecho que representaban cicatrices vs. infartos y perfusión adecuada con cierta retención del radiotrazador mayor a 50 minutos, una imagen posterior de resonancia magnética angiográfica renal no mostró defectos de perfusión, y en la biopsia se encontró que este paciente tenía nefritis intersticial.

Discusión

Al igual que en otros estudios recientes, se halló que la LRA está más comúnmente asociada con condiciones de comorbilidad y que la causa más común de lesión renal aguda es multifactorial. La LRA no asociada a AINEs se ha informado anteriormente en 54 lactantes y niños a través de reportes de casos o pequeñas series.

El ibuprofeno, naproxeno, ketorolac, diclofenac, dipirona,  ketoprofeno, flurbiprofeno, sulindac, rofecoxib y ácido niflúmico todos han sido reportados en los casos de LRAs asociadas a AINEs, ya sea por sí solos o en combinación con otros AINEs.

Se han reportado tres series de casos de niños con LRA asociada a AINEs. Ulinski y colaboradores informaron LRA asociada a AINEs en 7 pacientes, 6 previamente sanos y 1 con antecedentes de trasplante renal. El ibuprofeno fue utilizado por 6 de los pacientes y el ketoprofeno por 1 de ellos. Todos los pacientes tomaron AINEs de acuerdo con la dosificación recomendada.

Kause y colaboradores reportaron 7 pacientes de 13 a 18 años que se presentaron después de la ingestión de antipiréticos de venta libre, 6 de los cuales habían ingerido AINEs (naproxeno, diclofenac, dipirona, y/o ibuprofeno) y 1 había ingerido una sobredosis de acetaminofeno.

Seis pacientes informaron vómitos o menor ingesta habitual de líquidos. Tres pacientes fueron sometidos a biopsia renal, con uno mostrando inflamación intersticial leve. Lantz y colaboradores reportaron 7 casos de LRA asociada con ingestión de ácido niflúmico. El medicamento se administró en dosis recomendadas en los 7 casos.

Cinco pacientes presentaron disminución de la ingesta oral durante la enfermedad aguda. En 5 se sospechó NIA basándose en el curso clínico, y 3 de ellos fueron confirmados por biopsia renal. Un paciente no  recuperó la función renal y requirió diálisis continua. Un paciente recuperó parcialmente la función renal después de 28 días, pero requirió hemodiálisis 6 meses después.

Se han reportado varios otros informes de LRA asociada a AINEs. Un total de 54 pacientes están representados en los informes de casos y series de 1993 a 2009. En 28 pacientes (53%) se informó que habían disminuido la ingesta oral antes del ingreso, 38 (70%) habían utilizado el AINE ≤ 1 semana, y 30 de 50 para los datos reportados (60%) informaron que tomaron dosis de AINE recomendadas.

Este estudio es la serie más grande hasta la fecha que demuestra que los AINEs son una causa frecuente de LRA en niños. Durante un periodo de 11,5 años, el uso de AINEs representó el 2,7% de los episodios de LRA en esta institución.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que en la población, muchos pacientes en los que se consideró que habían desarrollado LRA multifactorial (y por lo tanto no se incluyeron en la definición de casos de LRA asociada a AINEs) tuvieron  exposición a AINEs como uno de los múltiples factores de riesgo.

Además, muchos pacientes excluidos desarrollaron LRA como complicación de la terapia de pacientes internados por una enfermedad primaria o condición no relacionada. Por lo tanto, es posible que se haya subestimado el papel de los AINEs como etiología de la LRA en los niños. Curiosamente, las LRAs asociadas a AINEs típicamente ocurrieron en niños que habían ingerido AINEs a dosis recomendadas.

Puede haber una tendencia más grave hacia la LRA en base a la TFGe nadir en los pacientes que informaron hipovolemia, aunque esto no alcanzó significación estadística. La depleción de volumen ha sido previamente reportada como un factor de desarrollo de LRA asociada a AINEs. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la TFGe nadir en los pacientes que tomaron más de la dosis recomendada de AINE en comparación con aquellos que recibieron una dosificación normal.

Sorprendentemente, se encontró que los niños más pequeños con LRA asociada a AINEs pueden tener una enfermedad más grave que los niños mayores. La razón de este hallazgo es desconocida, aunque podría deberse a una mayor susceptibilidad a los efectos tóxicos renales de los AINEs.

El costo de la atención de los médicos está sub-representada notablemente en el cálculo, como los datos de facturación de los especialistas de cuidados intensivos, patólogos renales, cirujanos pediátricos y otros consultores que no estaban disponibles para ser incluidos.

Durante 11,5 años de estudio, se gastó un total mínimo de $ 375.293 en la institución para la atención de pacientes con LRA asociada a AINEs. Esto representa un costo significativo, sobre todo si se considera que la LRA asociada a AINEs es evitable.

Contribuyendo aún más a la carga de costos de atención de la salud en estos pacientes se suma el costo del tratamiento de la enfermedad renal crónica. Sólo 16 de los 23 pacientes (70%) para los que los resultados del seguimiento de laboratorio estaban disponibles regresaron a una TFGe > a 90 ml/min/1.73 m2, lo que sugiere un mayor riesgo de enfermedad renal crónica progresiva, con sus costos y complicaciones asociadas.

Estas preocupaciones llevan a la pregunta de si la función renal debe obtenerse en forma rutinaria antes de la administración de un AINE. En el ámbito ambulatorio, esto no sería posible, pero a medida que aumenta el reconocimiento de los AINEs como causa de LRA y la comprensión fisiopatológica de la LRA asociada a AINEs, la determinación de la función renal podría estar indicada antes de la administración de AINEs a pacientes hospitalizados.

Debido a que este es un estudio retrospectivo, está limitado en su capacidad para obtener conclusiones sobre el tiempo de aparición de la LRA en relación con el tiempo de exposición al AINE. Además, la mayoría de los niños del estudio eran previamente sanos, así que muy pocos tenían determinación de valores de creatinina sérica antes de la presentación de la LRA.

Por último, debido a que muchos de los pacientes se presentan con una enfermedad aguda que causa deshidratación, es posible que algunos pacientes hubieran experimentado LRA  incluso si no hubieran estado expuestos a los AINEs. Sin embargo, dado el mecanismo propuesto de la LRA asociada a AINEs, es probable que el uso de AINEs jugara un papel importante.

Comentario: Este estudio retrospectivo de gran magnitud pone de manifiesto el alto riesgo de lesión renal aguda al que se someten los niños que reciben AINEs, aún a dosis adecuadas. Si bien queda bien marcado el mayor riesgo en niños internados, se plantea su causa/efecto en pacientes ambulatorios.

Es interesante el dato de mayor gravedad en niños menores de 5 años con respecto al resto. Los resultados planteados hacen cuestionar y alarman sobre el uso frecuente y muchas veces sin control ni indicación médica de los AINEs que se produce a diario en nuestro medio.

Si bien no es posible extender conclusiones acerca del tiempo de producción de la lesión renal y la administración de AINE por tratarse de un estudio retrospectivo, genera un desafío de investigación para el futuro, ya que como cita el presente trabajo, sería una causa evitable de enfermedad renal aguda en la infancia, con riesgo de cronicidad con las gravísimas complicaciones que ello implica.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo