Más del 60% de los episodios de infecciones del tracto respiratorio superior se complican por otitis media aguda (OMA), un motivo común para la consulta médica ambulatoria y la prescripción de antibióticos en niños. Estudios previos utilizando técnicas de cultivo reportaron el aislamiento de virus respiratorios en niños con OMA y demostraron un riesgo significativamente mayor para el desarrollo de OMA después de la infección por el virus sincicial respiratorio (VSR) y el virus influenza. Los métodos de diagnóstico moleculares han mejorado la capacidad para detectar patógenos establecidos y emergentes (por ejemplo, metapneumovirus humano) responsables de infecciones de las vías respiratorias y han establecido la importancia de los virus respiratorios en las infecciones respiratorias y en la OMA en pacientes pediátricos.

"Más del 60% de los episodios de infecciones del tracto respiratorio superior se complican por otitis media aguda".

La comprensión del rol de los virus respiratorios y el desarrollo de la OMA es un reto, ya que los virus individuales pueden diferir en el tropismo del oído medio y en su capacidad para causar infecciones virales o bacterianas en el mismo. Sin embargo, una mejor comprensión de si los virus respiratorios están más estrechamente asociados con el desarrollo de OMA puede ser útil en la evaluación clínica de niños con infecciones de las vías respiratorias y en el desarrollo de vacunas virales para la prevención de la OMA. El objetivo de los autores fue examinar la fuerza de la asociación entre los virus respiratorios nuevos y establecidos y la OMA utilizando datos de un gran sistema de salud.

Materiales y métodos

Protección de Sujetos Humanos
Este estudio fue aprobado con exención del consentimiento informado por la Universidad de Utah y las Juntas de Revisión Institucional en Salud Intermountain (Intermountain).

Ámbito y población de estudio
Se realizó un estudio retrospectivo de la actividad viral respiratoria desde enero de 2002 hasta diciembre de 2010 (9 años) en Utah utilizando el sistema Intermountain. Intermountain es un gran sistema de salud verticalmente integrado y sin fines de lucro que posee y opera en 22 hospitales y > 100 clínicas de atención ambulatoria en Utah y el sur de Idaho, incluyendo el Centro Médico Infantil Primario, un hospital de niños terciario en la ciudad de Salt Lake, UT.

Se evaluaron las asociaciones entre la actividad viral respiratoria entre los niños menores de 18 años y las consultas ambulatorias por OMA, como se define a continuación. Se analizaron los casos de OMA para todos los niños residentes en Utah que recibieron atención en un centro de Intermountain. Aunque los datos de la cuota de mercado para las consultas ambulatorias no estaban disponibles, aproximadamente 75%-85% de todas las hospitalizaciones pediátricas para los residentes de Utah ocurrieron en instalaciones de Intermountain, y esta proporción se mantuvo estable durante todo el período de estudio (cortesía de Jim Bradshaw, Director de Planificación Estratégica, Sistema de Salud Intermountain, Salt Lake City, UT).

Pruebas virales respiratorias
Se realizaron pruebas para adenovirus, virus influenza A y B, virus parainfluenza 1, 2 y 3 y VSR utilizando inmunofluorescencia directa (IFD), inmunoensayo enzimático y cultivos virales en el sistema de Intermountain desde 2001. Las pruebas de IFD para el metapneumovirus humano y de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para rinovirus se iniciaron en 2006 y 2007, respectivamente. Del 2002 hasta el 2008, las muestras negativas por IFD se sometieron a cultivo viral. A partir del 2009, las muestras IFD-negativas fueron sometidas a pruebas de PCR múltiples. Este ensayo basado en PCR detecta adenovirus, influenza A y B, parainfluenza 1-3, VSR, metapneumovirus humano y rinovirus. Las muestras respiratorias (por ejemplo, aspirados nasofaríngeos) se obtuvieron principalmente de los niños con síntomas respiratorios en los servicios de urgencias y en el ámbito de la hospitalización. Las muestras respiratorias se evaluaron con propósitos de aislamiento, agrupamiento y tratamiento médico. Además, en el Centro Médico Infantil Primario, se recomendó una prueba viral respiratoria para todos los lactantes febriles menores de 90 días de vida a partir del 2005 y para todas las instalaciones de Intermountain desde 2008.

Identificación de la OMA
En 2004, la Academia Americana de Pediatría publicó una guía de práctica clínica que definió al diagnóstico de OMA como signos de efusión en oído medio, signos y síntomas de inflamación del oído medio y confirmación de inicio agudo. Para este estudio, la OMA se definió en base a los códigos de facturación utilizando los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9). Todas las instalaciones de Intermountain comparten un sistema de registro electrónico que incluye datos demográficos, clínicos, microbiológicos y financieros. Los autores consultaron el sistema para evaluar los casos de OMA en niños de Utah menores de 18 años de edad en todas las instalaciones de Intermountain durante más de 9 años. Los códigos de la CIE-9 específicos para OMA incluyeron el 381 (otitis media aguda no supurativa, serosa, mucosa y sanguinolenta) y el 382 (otitis media aguda supurativa con y sin ruptura espontánea de la membrana timpánica), como describieron previamente Zhou y col.

Análisis estadístico
Se calculó el número absoluto de episodios de OMA codificados por la CIE-9 y la frecuencia de virus respiratorios individuales identificados en Utah a través del sistema Intermountain. Estos datos se tabularon en incrementos de 1 semana para los análisis estadísticos. Se calculó la proporción de pruebas positivas dividiendo el número de virus individuales identificados cada semana por el número de pruebas virales realizadas.

Las correlaciones entre cada virus respiratorio y la OMA se exploraron mediante correlaciones de rango de Spearman. Con el objetivo de controlar la autocorrelación de series temporales de datos, se utilizaron métodos desarrollados por Box y Jenkins para construir un modelo de series temporales con un movimiento integrado autorregresivo promedio (MIARP). Para considerar los patrones estacionales y periódicos de la OMA y los distintos virus respiratorios, se modeló la diferencia o cambio de una semana a la siguiente, en lugar de modelar la serie en sí misma. El modelo final también comparó el lapso de tiempo entre la detección de los virus respiratorios y la fecha de diagnóstico de OMA codificado por la CIE-9 en las semanas 0, 2, 4 y 8. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary,NC) y Stata 11.2 (StataCorp LP, College Station, TX).

Resultados

Identificación de infecciones virales del tracto respiratorio
Desde enero de 2002 hasta diciembre de 2010, 46.460 (48%) de 96.418 muestras respiratorias únicas remitidas para pruebas virales fueron positivas. Los virus respiratorios detectados mostraron una estacionalidad invernal.

Estacionalidad de las infecciones virales del tracto respiratorio
Los virus VSR, influenza y metapneumovirus humano mostraron picos invernales distintivos y variables. Se observó una detección positiva del 98% para el VRS y del 93% para el metapneumovirus humano entre noviembre y abril. La estacionalidad fue algo diferente para el virus influenza, con sólo un 56% de detecciones producidas entre estos meses. Esto se debió a 2 olas de H1N1 pandémico en mayo y septiembre de 2009. A excepción de las temporadas 2003 -2004 y 2009 - 2010, los picos de actividad del VSR, del virus influenza y del metapneumovirus humano se superpusieron a grados variables. La estacionalidad de los adenovirus, rinovirus y parainfluenza fue menos pronunciada.

Estacionalidad de la OMA codificada por la CIE-9
Durante el período de estudio, 271.268 niños residentes en Utah fueron diagnosticados con OMA en una instalación de Intermountain. Hubo un promedio de 30.141 diagnósticos de OMA por año, con el mayor número (34.934) ocurriendo durante la temporada del 2003 al 2004. Los diagnósticos de OMA presentaron una estacionalidad moderada, con un 66% de las consultas identificadas entre noviembre y abril de cada año. La mayoría de las consultas por OMA (77%) fueron de niños menores de 5 años de edad.

Correlaciones entre la OMA y los virus respiratorios circulantes
Se observaron fuertes correlaciones entre las consultas por OMA en las instalaciones de Intermountain y la actividad de los virus respiratorios individuales circulantes. Las consultas por OMA se correlacionaron fuertemente con el aislamiento del VSR (r = 0,87, P < 0,001) y el metapneumovirus humano (r = 0,79, P <0,001). Se hallaron correlaciones estadísticamente significativas pero débiles entre la OMA y el influenza A (r = 0,53, P <0,001), el influenza B (r = 0,43, P <0,001), el adenovirus (r = 0,40, P <0,001) y el rinovirus (r = 0,38, P <0,001). La correlación con la OMA en los lapsos de tiempo a las 2, 4 y 8 semanas, se mantuvo significativa aunque más débil. Cuando se construyeron los modelos MIARP de primer orden que apropiadamente corrigieron para la autocorrelación de los datos temporales de la serie, la asociación no fue estadísticamente significativa para un número de virus respiratorios. Sin embargo, el VRS y el metapneumovirus humano se mantuvieron significativamente asociados con la OMA a las 2 semanas (P <0,001) y 4 semanas (P <0,001), con una asociación más fuerte observada en los lapsos de tiempo de 8 semanas (P <0,001) y 7 semanas (P <0,001), respectivamente. La fuerza y la temporalidad de estas asociaciones fueron similares entre los niños < 5 años y los niños de 5-17 años de edad.

Se halló una asociación más débil con el virus influenza A, la cual varió según la edad. Entre los niños menores de 5 años, la asociación entre el influenza A y la OMA fue más fuerte sin modificaciones en el tiempo (P =0,04). Sin embargo, entre los niños de 5-17 años de edad, las asociaciones más fuertes se encontraron a las 3 semanas (P = 0,02) y 4 semanas (P =0,009). Se observó también una asociación débil para el influenza B a las 8 semanas (P = 0,04). Los adenovirus, parainfluenza y rinovirus no se asociaron con consultas por OMA cuando se utilizó el modelo en tiempo 0 o con lapsos de tiempo de hasta 8 semanas.

Discusión

Las infecciones virales respiratorias han sido ampliamente relacionadas con la patogenia de la otitis media aguda. Sin embargo, la contribución y la influencia de los virus respiratorios específicos en el desarrollo de la OMA no están bien comprendidas. En este estudio ecológico basado en  población, los autores demostraron asociaciones temporales entre la actividad del VSR, el metapneumovirus humano y el virus influenza y la OMA en un gran sistema sanitario, medida por los códigos de OMA de la CIE-9. Por el contrario, no se observó asociación entre la actividad de adenovirus, parainfluenza o rinovirus y las consultas de atención médica por OMA.

La OMA es la causa más común de consulta en los sistemas de salud entre los niños de los Estados Unidos. Más del 70% de los niños han experimentado al menos un episodio de OMA a los 2 años de edad. En Estados Unidos, los gastos médicos directos e indirectos de las consultas médicas y prescripciones de antibióticos por OMA se estiman en $ 3,5 mil millones en este grupo etario. La OMA es a menudo considerada como una infección bacteriana y es la principal indicación de > 10 millones de prescripciones de antibióticos al año entre los niños menores de 18 años. Se han identificado bacterias en el 50%-90% de las muestras de fluido del oído medio en niños con OMA. Sin embargo, los nuevos métodos de detección moleculares han aumentado la detección de los virus de las vías respiratorias solos y en combinación con bacterias en el fluido del oído medio de los niños con OMA. Ruohola y col. evaluaron la etiología de la OMA en niños con tubos de timpanostomía e identificaron virus en el 70% de los casos. Además, detectaron co-infecciones virales y bacterianas en el 66% de los niños con OMA.

El riesgo de desarrollar una OMA después de una infección viral del tracto respiratorio superior parece variar por virus, pero la evaluación de la contribución de los distintos virus respiratorios ha sido difícil, sobre todo debido a diferencias en las metodologías. Ruuskanen y col., utilizando pruebas de antígenos virales respiratorios en muestras nasofaríngeas, mostraron una correlación significativa entre la OMA y el VSR. En este estudio, se desarrolló OMA en el 57% de los niños con infección por VSR, en comparación con el 35% con infección por influenza A, con tasas más bajas para otros virus respiratorios. En otro estudio, Henderson y col., evaluando muestras nasofaríngeas por cultivo viral, reportaron una fuerte asociación entre el VSR, el virus influenza A y B, adenovirus y parainfluenza con la OMA, con desarrollo de OMA en el 33% de los niños VSR-positivos. Además, hallaron que los brotes de rinovirus precedieron o coincidieron con los picos de diagnóstico de OMA.

En el estudio de los autores, usando una combinación de detección antigénica, cultivo viral y PCR para la detección de infecciones respiratorias, se hallaron resultados que son similares de varias formas con estudios previos. Observaron una fuerte asociación temporal entre la OMA y la actividad del VSR. Además, los efectos del VSR se prolongaron también en un lapso de tiempo que se extendió más allá de las 8 semanas. También se observó una asociación significativa entre la OMA y el virus influenza, similar a estudios anteriores.

En el conjunto de datos, el efecto del virus influenza en la OMA varió según la edad. No hubo un retraso entre la actividad del virus influenza A y la OMA entre los niños pequeños (<5 años), pero la asociación comenzó a las 4 semanas en niños de mayor edad (≥ 5 años). Los autores no consideraron que este retraso refleje el riesgo de desarrollar OMA entre individuos, sino que puede reflejar el impacto epidemiológico de los virus respiratorios a nivel poblacional. La razón para este efecto diferencial del virus influenza en la OMA es desconocido, y necesita una mayor investigación.

Este estudio es uno de los primeros en demostrar una fuerte y prolongada asociación entre la OMA y el metapneumovirus humano, con el mejor ajuste alcanzado utilizando periodos de latencia de 4 semanas a > 8 semanas. La fuerza de esta asociación fue comparable a la del VSR. El papel del metapneumovirus humano en la OMA no ha sido bien definido. Boivin y col. informaron que aproximadamente el 50% de los pacientes ingresados por infección por metapneumovirus humano mostraron síntomas de "otitis". Usando PCR, Williams y col. evaluaron muestras de líquido de oído medio y de lavado nasal con cultivo viral negativo de niños con OMA y detectaron metapneumovirus humano en el 6% de las muestras de lavado nasal. En otro estudio realizado por Nokso-Koivisto y col., se desarrolló OMA en el 24% de los niños con infección de vía aérea superior por metapneumovirus humano confirmado. El hallazgo de los autores de una fuerte asociación temporal entre el metapneumovirus humano y la OMA apoya el papel del metapneumovirus humano en la etiología de la OMA.

Contrariamente a informes previos, los autores no observaron una asociación entre la OMA y la actividad de rinovirus, adenovirus o parainfluenza. Este puede ser el resultado del uso de modelos MIARP, que evalúan los cambios en la actividad en comparación con la semana previa, más que con el número absoluto de casos. Este método es potente ya que hace caso omiso a la dependencia estocástica de las mediciones consecutivas. Por ejemplo, una alta carga de actividad viral respiratoria hoy tiende a predecir una alta actividad al día siguiente (autocorrelación positiva). Los modelos MIARP son útiles para discriminar entre los patrones estacionales naturales y las verdaderas asociaciones. Sin embargo, la transformación de datos para una serie estacionaria a través de la diferenciación tiene el potencial de subestimar una verdadera asociación con virus que muestran fluctuaciones estacionales más leves, como los rinovirus.

Aunque la asociación temporal no prueba una relación causal, varias líneas de evidencia sugieren un papel directo de los virus respiratorios en la patogenia de la OMA. Estudios en animales han demostrado un sinergismo entre las infecciones víricas respiratorias y la OMA en chinchillas después de la inoculación intranasal con virus influenza A, Streptococcus pneumoniae o ambos patógenos. En seres humanos, muchos estudios han demostrado la presencia de virus respiratorios en el fluido del oído medio de niños con OMA por detección de antígeno, cultivo o  detección de ácido nucleico.

Además, la evaluación de muestras nasofaríngeas y de líquido del oído medio por PCR ha detectado virus que se observaron con poca frecuencia por otros métodos. Como resultado, el rinovirus, otros picornavirus, el metapneumovirus humano y los coronavirus han sido cada vez más detectados a partir de muestras nasofaríngeas y de líquido del oído medio de niños con OMA. Sin embargo, la excreción nasofaríngea prolongada de rinovirus, enterovirus, bocavirus y adenovirus tanto en niños sintomáticos como asintomáticos limita la capacidad para determinar la significación de la detección de estos virus en la OMA. Esto puede explicar, en parte, la ausencia de una correlación epidemiológica entre rinovirus, adenovirus y parainfluenza y la OMA en este estudio.

Varios estudios han demostrado claros beneficios de las vacunas antigripales en la prevención de la OMA, con reducciones de esta patología del 30% al 83% entre los receptores de la vacuna contra el virus influenza. La cobertura de inmunización en Utah fue del 49,2% (+7,3%) en 2010 a 2011 entre niños de 6 meses a 17 años de edad, de acuerdo con la Encuesta Nacional de Inmunización de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades. Estos datos sugieren que las estrategias de inmunización más eficaces tienen el potencial de disminuir la carga del virus influenza asociada a OMA. En un estudio sobre la prevención de la infección por VSR por profilaxis inmune pasiva, la administración de inmunoglobulina-VSR intravenosa a lactantes prematuros disminuyó la incidencia de OMA en un 80%. La terapia pasiva con anticuerpos es demasiado cara como para tener un impacto importante en la carga de OMA, pero las vacunas para el VSR están bajo desarrollo. Por otra parte, estudios preliminares de los epítopes antigénicos del metapneumovirus humano pueden conducir al desarrollo de vacunas contra este virus.

Este estudio está sujeto a varias limitaciones. En primer lugar, este estudio no fue diseñado para demostrar una relación causal entre los virus respiratorios individuales y el desarrollo de OMA. Por lo tanto, las asociaciones temporales que se observaron deben investigarse más a fondo con estudios clínicos a nivel del paciente. No está claro por qué el tiempo de latencia entre la actividad viral respiratoria y los diagnósticos de OMA difieren por grupo de edad. En segundo lugar, es posible que las pruebas virales puedan haber sido ordenadas más frecuentemente para los sujetos que se quejaron de otalgia, a diferencia de los que reportaron síntomas virales generalizados. En tercer lugar, debido a que las pruebas virales respiratorias se llevaron a cabo principalmente entre los pacientes hospitalizados y los que se presentaban a los departamentos de emergencia, estos resultados pueden no reflejar la asociación entre los virus respiratorios, incluyendo los rinovirus, y la OMA en el ámbito ambulatorio.

En cuarto lugar, los autores no han podido evaluar el estado de vacunación de los niños incluidos en este estudio. La cobertura de vacunación contra la influenza y el neumococo aumentó a lo largo del periodo de estudio y fue comparable a las tasas nacionales. Las tasas medidas por la Encuesta Nacional de Inmunización 2011 (influenza 49,2% y vacuna conjugada antineumocóccica 80,1%) de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades fueron comparables a las tasas nacionales. En quinto lugar, los autores no pudieron considerar los factores ambientales tales como la contaminación, la humedad, la temperatura y las precipitaciones, que pueden representar posibles factores de confusión. En sexto lugar, los virus respiratorios recientemente descriptos, incluyendo coronavirus y bocavirus productores de síndrome respiratorio agudo no severo, no fueron evaluados. En séptimo lugar, este estudio se basó en una única región geográfica y por lo tanto los resultados pueden no ser generalizables. Por último, el uso de los códigos de alta de la CIE-9 puede conducir a errores de clasificación, lo que potencialmente puede atribuir incorrectamente los casos de OMA. Los autores no fueron capaces de evaluar de forma independiente la presencia de los criterios diagnósticos de la Academia Americana de Pediatría entre la cohorte de pacientes; sin embargo, la OMA codificada por la CIE-9 se ha informado que coincide en un 94% con la revisión manual de los registros médicos.

La OMA es la infección bacteriana más común y la indicación más frecuente de terapia antibiótica en niños pequeños, con impacto a nivel clínico y económico. Por lo tanto, se requieren esfuerzos para prevenirla. Este estudio proporciona evidencia de fuertes relaciones temporales entre las consultas por OMA en niños y la actividad del VSR, metapneumovirus humano y el virus influenza. Los autores especulan que podría lograrse una reducción significativa en la incidencia general de la OMA mediante el control eficaz del VSR, el metapneumovirus humano y el virus influenza.

Comentario: La otitis media aguda es una patología frecuente en la población pediátrica, y su relación con las infecciones virales del tracto respiratorio superior ha sido motivo de investigación. El presente estudio destaca la posible relación temporal entre el desarrollo de OMA y la actividad de determinados virus respiratorios, principalmente el VSR, el metapneumovirus humano y el virus influenza. Se requieren nuevos estudios que profundicen en esta asociación y en nuevos métodos de detección viral a fin de disminuir el impacto clínico y económico que produce el desarrollo de OMA en los niños.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol