La enfermedad celíaca es una de las enfermedades crónicas más comunes en la infancia, afectando ~1% de la población, aunque se ha reportado una variación sustancial en la prevalencia. Los requisitos previos para desarrollar enfermedad celíaca son la susceptibilidad genética (HLA-DQ2 o DQ8) y la exposición alimentaria al gluten de trigo o a las prolaminas relacionadas. Los marcadores serológicos indicativos de enfermedad son ampliamente utilizados, pero la confirmación de la enteropatía del intestino delgado se considera a menudo como el estándar de oro para el diagnóstico. En la infancia, la enfermedad celíaca se presenta frecuentemente con síntomas gastrointestinales, desnutrición, y retraso en el desarrollo, pero su inicio puede producirse a lo largo de la vida con una presentación clínica variable. Debido a que son comunes los síntomas leves, la mayoría de las personas con enfermedad celíaca siguen estando sin diagnóstico. La enfermedad celíaca se asocia con morbilidad y una mayor mortalidad, especialmente cuando no se trata. Actualmente, el único tratamiento efectivo es una dieta estricta sin gluten.

Suecia experimentó una "epidemia" de enfermedad celíaca (1984-1996) en niños < 2 años. A través del Registro Nacional Sueco de Enfermedad Celíaca en la Infancia se registró un aumento de cuatro veces en la incidencia de la enfermedad clínicamente detectada, seguido por una disminución comparable una década más tarde. La epidemia se atribuyó a diferencias con respecto a la alimentación infantil entre las cohortes de nacimiento durante la epidemia y post epidemia. Tanto la lactancia materna como los aspectos de la incorporación del gluten se asociaron con el riesgo de enfermedad celíaca. Sin embargo, si la alimentación del lactante afecta a la ocurrencia de la enfermedad o a la presentación clínica y/o a la edad de aparición de la enfermedad sigue siendo desconocido. En consecuencia, la relación entre la alimentación del lactante y el riesgo de enfermedad celíaca, así como entre la alimentación del niño y otras enfermedades autoinmunes y alérgicas, sigue siendo controvertida, y las estrategias de alimentación complementaria basadas en la evidencia son limitadas. Los autores investigaron y compararon la prevalencia de enfermedad celíaca, incluyendo casos detectados clínicamente y por pesquisa, en dos cohortes de nacimiento de 12 años de edad durante el período epidémico y post epidémico, respectivamente, y relacionaron los hallazgos con la alimentación comprobada de cada cohorte infantil.

Métodos

Diseño del estudio
El estudio se llevó a cabo en el Centro para la Investigación Global en Salud de la Universidad Umeå, con el apoyo del Consejo Sueco para la Vida Laboral  y la Investigación Social.

Los autores realizaron un estudio transversal de pesquisa de 2 fases llamado ETICS (Exploring the Iceberg of Celiacs in Sweden-Explorando el Iceberg de Celíacos en Suecia), que es parte del Proyecto Europeo de Prevención de la Enfermedad Celíaca. Las pesquisas se basaron en la población escolar, se realizaron en 2005-2006 y en 2009-2010, e incluyeron 2 cohortes de nacimiento de 12 años de edad, una representando las cohortes de nacimiento epidémicas (nacidos en 1993) y otra representando las cohortes post epidémicas (nacidos en 1997). El estudio multicéntrico cubrió las mismas áreas geográficas de Suecia, y cada uno de los 5 sitios incluyó una gran ciudad con los municipios de los suburbios periféricos y el área rural circundante. La  enfermedad celíaca detectada clínicamente (es decir, la enfermedad celíaca diagnosticada dentro de la atención clínica de rutina antes del estudio) se informó en el momento de la inscripción, y los otros niños fueron pesquisados para enfermedad celíaca. Las comparaciones de prevalencia se basaron en el mismo protocolo de pesquisa. Se obtuvo consentimiento informado de todas las familias participantes. El estudio fue aprobado por el Consejo de Revisión Ética Regional de la Universidad de Umeå, Umeå, Suecia.

Características de la Población en Estudio
De la cohorte de 1993, fueron invitados 10041 niños, de los cuales participaron 7567 (75%); de éstos se extrajeron 7208 (72%) muestras de sangre. Los números correspondientes a la cohorte 1997 fueron de 8284 invitados, con 5712 (69%) participantes y 5424 (65%) muestras de sangre. El tamaño más grande de la muestra de la cohorte de 1993 se debió a una mayor cohorte de nacimiento durante ese año. La proporción de niñas que participaron fue similar en ambas cohortes (48% de niñas en la cohorte de 1993 vs. 49% en la cohorte de 1997, P=0,99).

Estrategia de pesquisa
Se analizaron para marcadores serológicos todas las muestras de sangre de los niños sin enfermedad clínicamente detectada. Se determinaron anticuerpos antitransglutaminasa (TG) tipo IgA a través de inmunoabsorción ligada a enzimas (Celikey, Phadia GmbH, Freiburg, Alemania), y se consideraron positivos valores > 4 U/ml. Los valores intermedios para TG IgA (2-4 U/mL) se analizaron adicionalmente para anticuerpos anti-endomisio (AAE) de tipo IgA por la técnica de inmunofluorescencia indirecta, con la muestra diluida para determinar el título más bajo con dilución 1:5 como el punto de corte para positividad (The Binding Site, Birmingham, Reino Unido). Los niños con TG < 2 U/mL fueron clasificados como no casos. La genotipificación para los alelos HLA que codifican DQ2/DQ8 se llevó a cabo por sonda de hibridación de oligonucleótidos (Eu-DQ test, Eurhospital SpA, Trieste, Italia). Los análisis se realizaron de acuerdo a las instrucciones del fabricante en el mismo laboratorio; los detalles se publicaron previamente.

Determinación de los casos de enfermedad celíaca
Para aquellos que reportaron enfermedad celíaca clínicamente detectada, el diagnóstico fue confirmado mediante revisión de la histología y los marcadores serológicos a través del Registro Nacional Sueco de Enfermedad Celíaca en la Infancia y/o por los registros médicos. Entre los niños examinados, todos los que tenían marcadores serológicos positivos fueron remitidos a la clínica pediátrica más cercana para una pequeña biopsia intestinal. Las biopsias (4-6 biopsias recomendadas) fueron generalmente extraídas del bulbo duodenal y del duodeno distal a la ampolla de Vater. Las muestras de la mucosa fueron clasificadas de acuerdo a la clasificación de Marsh-Oberhuber revisada. Todas las biopsias fueron sometidas a una segunda evaluación histopatológica por un patólogo cegado al resultado anterior. En caso de desacuerdo, un tercer patólogo evaluó la biopsia.

Los criterios para el diagnóstico de enfermedad celíaca fueron enteropatía Marsh III o la combinación de enteropatía Marsh I-II, HLA-DQ2/DQ8, síntomas o signos compatibles con enfermedad celíaca, y respuesta clínica a una dieta sin gluten.

Comprobación de la alimentación infantil
Las diferencias entre las cohortes en la alimentación infantil a nivel poblacional se determinaron mediante cuestionarios enviados a todas las familias que participaron y completados antes de recibir el resultado de la pesquisa. En total, 67% de los participantes respondieron con información completa sobre la duración de la lactancia materna y la edad de introducción del gluten.

Análisis estadísticos
La hipótesis nula pre-especificada fue que la prevalencia total de enfermedad celíaca era la misma en las dos cohortes de nacimiento. El límite aceptable de un error tipo I se fijó en 5% (a=0,05), y para un error tipo II, se fijó en 10% (b=0,10), lo que corresponde a una potencia estadística (1-b) de 90%. Teniendo en cuenta una diferencia asumida en la prevalencia entre las cohortes de 0,5%, fue necesario un tamaño de muestra de ≈5000 participantes en cada cohorte. La prevalencia se informó como casos por cada 1000 personas con un intervalo de confianza (IC) del 95% y porcentajes. Las comparaciones de prevalencia entre las cohortes se calcularon mediante el método tradicional de transformación logarítmica (Programa de Acceso Abierto WinPepi 11.8) y se expresaron como proporciones de prevalencia mediante IC del 95% y valores de P. Las comparaciones para las proporciones y las medianas se realizaron utilizando la prueba de X2 y la prueba U de Mann-Whitney, respectivamente. Un IC del 95% sin incluir los valores de P <0,05 a 1 o 2-colas se definió como estadísticamente significativo.

Resultados

Comparación entre cohortes de nacimiento
El procedimiento de detección reveló una prevalencia total de enfermedad celíaca de 29 en 1000 en la cohorte 1993, incluyendo tanto los casos detectados clínicamente como por pesquisa y 22 en 1000 en la cohorte de 1997. Se observó un riesgo significativamente menor de enfermedad celíaca en los niños nacidos después de la epidemia de enfermedad celíaca (1997) en comparación con los nacidos durante la epidemia (1993) (tasa de prevalencia: 0,75; IC 95%: 0,60-0,93; P=0,01). La comparación entre las cohortes de nacimiento de casos detectados clínicamente resultaron en una tasa de prevalencia de 0,68 (IC 95%: 0,45-1,0; P=0,07), lo que no fue estadísticamente significativo. Los autores encontraron una prevalencia significativamente menor de marcadores serológicos positivos en la cohorte 1997 en comparación con la cohorte 1993 (razón de prevalencia: 0,74, IC 95%: 0,58-0,94, P=0,01), y la diferencia se mantuvo en los casos verificados por biopsia (razón de prevalencia: 0,78, IC 95%: 0,6-1,0; P=0,06), aunque no alcanzó significación estadística. No hubo diferencia entre las cohortes de nacimiento en la proporción de casos detectados por clínica vs. los detectados por pesquisa (30% vs. 28% de los casos detectados clínicamente; P=0,59). Entre los casos detectados clínicamente hubo una mediana de edad significativamente menor al momento del diagnóstico en la cohorte de nacimiento de 1993 en comparación con la cohorte de 1997 (1,7 vs. 5,5 años; P=0,04). Teniendo en cuenta ambas cohortes juntas, la enfermedad celiaca fue más común entre las niñas que entre los niños (razón de prevalencia: 1,6; IC 95%: 1,3-2,0; P<0,001), pero la diferencia fue más pronunciada en la cohorte de 1997 (razón de prevalencia: 1,8 vs. 1,4).

Pesquisa de la cohorte 1993
Los resultados de la detección de los niños nacidos durante la epidemia (1993) se publicaron previamente. Se detectó enfermedad celíaca clínicamente en 66 casos, de los cuales todos menos 1 confirmaron su diagnóstico por medio de una pequeña biopsia intestinal. El caso no biopsiado tenía AAE 1/320, historia familiar de enfermedad celíaca, y respuesta clínica a una dieta libre de gluten. Se encontraron TG IgA y enteropatía en 151 casos detectados-pesquisados, todos portadores del HLA-DQ2/DQ8.

Pesquisa de la cohorte 1997
La enfermedad celíaca clínicamente detectada, confirmada por una pequeña biopsia intestinal se identificó en 34 casos, de los cuales 22 eran niñas y 12 eran niños, lo que corresponde a una prevalencia de 6 en 1000 (IC 95%: 4,1-8,3). Se encontraron marcadores serológicos positivos en 104 niños, lo que corresponde a una prevalencia de 19 en 1000 (IC 95%: 16-23). Se realizaron pequeñas biopsias intestinales y evaluación de la mucosa en 99 niños (95%). Cinco familias no permitieron investigación adicional. Los autores identificaron 89 niños que cumplían con los criterios diagnósticos. La prevalencia de enfermedad celíaca verificada por biopsia de los casos detectados por pesquisa fue de 16 en 1000 (IC 95%: 13-20). La prevalencia total de enfermedad celíaca de la cohorte de 1997 fue de 22 en 1000 (IC 95%: 18-26), con una prevalencia de 28 en 1000 (IC 95%: 22-35) entre las niñas y una prevalencia de 15 en 1000 (IC 95%: 11-20) entre los varones. Todos los casos detectados por pesquisa en los que se realizó con éxito el genotipo (99%) eran portadores del HLA-DQ2/DQ8.

Alimentación infantil en la población de estudio
La duración de la lactancia materna fue de 7 y 9 meses en la cohorte de 1993 y 1997, respectivamente (P<0.001), lo que coincide con la proporción de lactantes alimentados con leche materna a los 6 meses de edad en la población sueca. La mediana de edad de la introducción del gluten fue a los 5 meses en ambas cohortes; sin embargo, la proporción de niños que continuaron con lactancia materna más allá de la incorporación del gluten fue significativamente mayor en la cohorte posterior (70% vs. 78% en la cohorte de 1993 y 1997, respectivamente, P<0,001). Se observaron patrones de alimentación infantil comparables para los casos de enfermedad celíaca y la respectiva población de estudio en cada cohorte (datos no mostrados).

Discusión

En 2 cohortes que difieren en la alimentación infantil, los autores encontraron  una prevalencia significativamente menor de enfermedad celíaca en la cohorte de 1997 en comparación con la cohorte de 1993 (2,2% frente a 2,9%; P=0,01). Los hallazgos de los autores sugieren que la alimentación infantil afecta el riesgo de desarrollar enfermedad celíaca, al menos hasta los 12 años.

La pesquisa de los autores verifica que el patrón epidémico en la incidencia de enfermedad celíaca visto en Suecia entre 1984 y 1996 representa un cambio en la aparición de la enfermedad y no sólo un cambio en la presentación clínica. Estudios anteriores indicaron que la alimentación infantil afecta la presentación clínica y/o la edad de comienzo de la enfermedad. En línea con estos hallazgos, los autores encontraron una mediana de edad superior al momento del diagnóstico entre los casos clínicamente detectados nacidos después de la epidemia en comparación con aquellos nacidos antes.

El comienzo y el final de la epidemia sueca de enfermedad celíaca fueron precedidos por cambios en las recomendaciones de alimentación de los lactantes (más específicamente, con respecto a la edad de introducción del gluten que contienen los alimentos complementarios). Los cambios fueron implementados a través de las consultas clínicas de niños sanos a las que asistieron casi todos los niños (99%) (www.socialstyrelsen.se). En 1982, la recomendación fue modificada por diferir la introducción de los 4 a los 6 meses de edad, y en 1996 la recomendación fue revisada de nuevo, recomendando ahora que el gluten se incorpore a partir de los 4 meses. A partir de los cuestionarios cumplimentados antes del conocimiento de los resultados de la pesquisa, no se observó diferencia en la edad de la incorporación del gluten. Sin embargo, el tiempo de recuerdo fue de 12 años. El sesgo de recuerdo no debería ser más frecuente en una de las cohortes en comparación con la otra, y por lo tanto no habría errores de clasificación que tenderían el resultado hacia nulo, subestimando o incluso ocultando una diferencia potencial. El estudio previo de casos y testigos realizado por los autores durante la epidemia mostró que ~70% de los padres seguían las recomendaciones en ese momento. Correspondientemente, sobre la base de una cohorte sueca de niños nacidos después de la epidemia, ~60% de los padres seguían la recomendación revisada. Tomados juntos, podría haber habido una diferencia en la edad de incorporación del gluten, aunque no detectable después de 12 años. Sin embargo, los autores encontraron una diferencia entre las cohortes en la proporción de niños que incorporaron el gluten durante la lactancia materna en curso, probablemente un efecto combinado de la versión revisada de la recomendación de la alimentación infantil y el aumento de la duración de la lactancia. Al mismo tiempo, pero independiente de las recomendaciones de alimentación revisadas, el contenido de gluten de la leche sueca y los preparados de continuación basados en cereales primero aumentaron sustancialmente y más tarde disminuyeron de nuevo. La recomendación actual de alimentación infantil sueca, revisada como resultado de la epidemia de enfermedad celíaca, implica a la vez aspectos de la introducción del gluten en pequeñas cantidades y lactancia materna concomitante. Los hallazgos de los autores sugieren que es favorable con respecto al riesgo de enfermedad celíaca. En poblaciones infantiles tanto europeas como estadounidenses, se recomendaron recientemente prácticas de alimentación equivalentes.

La hipótesis de que las exposiciones tempranas influencian al desarrollo de enfermedad celíaca está avalada por el estudio piloto de pesquisa previo de los autores, realizado en las mismas cohortes de nacimiento, lo que sugiere una diferencia en la prevalencia de enfermedad celíaca, ya a los 2,5 años. La tolerancia oral a un antígeno se desarrolla tempranamente en la vida, y la enfermedad celíaca puede ser entendida como una falla en el desarrollo de la tolerancia oral al gluten, o una pérdida posterior de esta tolerancia. El desarrollo de esta tolerancia oral es un proceso inmunológico complejo que implica interacciones entre factores genéticos y exposiciones del medio ambiente y del estilo de vida, como la colonización bacteriana intestinal y la alimentación infantil.

La lactancia materna se asoció con menor riesgo de varias enfermedades autoinmunes y alergias. Con respeto a la enfermedad celíaca, los autores mostraron previamente un efecto protector de la lactancia materna y la introducción de gluten de los alimentos complementarios en forma concomitante, un efecto que también se vio en otros estudios, pero no en todos. El  estudio actual sugiere que este efecto protector prevalece hasta los 12 años de edad. La introducción del gluten con la lactancia materna en curso puede aumentar las posibilidades de desarrollar tolerancia oral a través de factores inmunomoduladores de la leche materna y/o influenciar sobre la maduración y colonización intestinal. Se demostraron las diferencias en la composición de la microbiota entre los lactantes alimentados con fórmula y los lactantes alimentados con leche materna, que podrían implicar un mayor riesgo de enfermedad celíaca ya se reportaron diferencias en la microbiota intestinal entre individuos con y sin enfermedad celíaca. Además, la lactancia materna se asoció con un riesgo reducido de infecciones gastrointestinales, un factor de riesgo adicional de la enfermedad celíaca.

La edad de introducción del gluten puede ser importante, ya que influye en la proporción de lactantes amamantados al mismo tiempo y/o puede haber un cierto intervalo de edad que proporciona una ventana "de oportunidades" con respecto al desarrollo de tolerancia oral. Se sugiere que esta ventana se produce entre los 4 y los 6 meses de edad; sin embargo, la evidencia sobre la edad más favorable para introducir el gluten todavía no es concluyente. Es preferible la introducción del gluten a cualquier edad entre los 4 y los 6 meses, en contraste con evitar el gluten hasta los 12 meses, lo que está bajo investigación en un estudio prospectivo de intervención. A los 36 meses de seguimiento, los resultados sugirieron que retrasar la introducción del gluten retrasa el inicio de la enfermedad celíaca, pero no impide el desarrollo de la enfermedad.

Los autores demostraron previamente un aumento del riesgo de enfermedad celíaca asociado con el consumo importante de gluten en comparación con cantidades más pequeñas luego de 2 semanas de su introducción, y esto está apoyado por los resultados actuales de los autores, ya que las cohortes diferían en la cantidad de gluten ingerido durante el destete. Coincidentemente, se demostró una correlación entre la prevalencia nacional de enfermedad celíaca y el consumo de trigo, y los casos de enfermedad celiaca parecen reaccionar a la ingestión de gluten de manera dosis-respuesta. Por lo tanto, la evidencia hasta la fecha sugiere que la cantidad de gluten ingerida durante su incorporación afecta la posibilidad de desarrollar tolerancia oral. Esto está experimentando una mayor investigación en un ensayo controlado aleatorizado en curso.

En ambas cohortes del estudio, los autores invitaron a casi el 10% de la cohorte de nacimientos totales de Suecia, y los sitios de estudio fueron seleccionados para representar al país de norte a sur. La tasa de participación fue alta en ambas cohortes con diferencias marginales entre los sitios. Las poblaciones en los diferentes lugares requirieron similares recursos sanitarios por cápita y tenían tasas de desempleo como la población nacional (www.scb.se). Por estas razones, los autores consideran que las muestras son representativas. Los casos detectados por pesquisa fueron confirmados por pequeñas biopsias intestinales y pruebas de HLA-DQ. Los autores utilizaron criterios de enfermedad celíaca que también incluían enteropatía menor (Marsh I-II). Sin embargo, restringiendo los criterios de diagnóstico a la atrofia de las vellosidades (Marsh III), tal como se propone en las recientes directrices europeas, no se alteró la conclusión (razón de prevalencia, 0,79: IC 95%: 0,63-0,98; P=0,03). Las cohortes difirieron en la alimentación infantil, como se muestra a nivel poblacional, y esto fue verificado mediante cuestionarios. Debido a que el patrón de exposición de la alimentación infantil cambió en toda la población, la proporción de niños con la peor combinación propuesta (grandes cantidades de gluten después de discontinuar la lactancia materna) disminuyó, lo que podría estar asociado con la menor prevalencia en la cohorte de 1997. Por lo tanto, aunque el "experimento poblacional sueco" no fue planeado, tiene muchas características de un estudio de intervención, y la relación entre la alimentación infantil y el riesgo de enfermedad celíaca puede ser evaluada a nivel poblacional.

En el estudio actual, los autores tuvieron un seguimiento relativamente largo (12 años). Podría plantearse la hipótesis de que la exposición después de la infancia resultó en la diferencia en la prevalencia de enfermedad celíaca que se muestra ahora. Sin embargo, ya se sugirió una diferencia a los 2,5 años, y las pesquisas se realizaron sólo con 4 años de diferencia (2005-2006 y 2009-2010). Según los conocimientos de los autores, no hubo ningún cambio ambiental importante, o del estilo de vida durante este período, con la excepción de la alimentación infantil. En general, el incremento paralelo en la prevalencia de muchas enfermedades autoinmunes, como así también de alergia, sugiere un cambio gradual en el medio ambiente durante las últimas décadas con respecto a estas enfermedades, que resulta en un aumento del riesgo de enfermedad. Esto podría explicar la prevalencia relativamente alta de enfermedad celíaca que también se reveló en la cohorte de 1997 (2,2%), pero no la reducción significativa en comparación con la cohorte de 1993 (2,9%).

Conclusiones

La enfermedad celíaca se produce en todo el mundo, con prevalencia creciente en varios países. En consecuencia, la enfermedad representa un problema de salud pública cada vez mayor y se justifican las estrategias preventivas. Los autores mostraron una reducción de la  prevalencia de enfermedad celíaca en los niños de 12 años nacidos en 1997 en comparación con los nacidos en 1993, lo que indica que la enfermedad celíaca puede evitarse en algunos niños genéticamente predispuestos, por lo menos hasta los 12 años. Los hallazgos de los autores sugieren que la recomendación de la alimentación infantil es favorable (introducir gradualmente los alimentos que contienen gluten en pequeñas cantidades desde los 4 meses, preferiblemente durante la lactancia materna en curso). Los hallazgos de los autores contribuyen a la evidencia de base empírica para las recomendaciones de la alimentación infantil.

Comentario: El presente estudio aporta evidencia sobre la relación de la enfermedad celíaca y la alimentación infantil en una amplia población sueca en un período prolongado de tiempo. Destaca la importancia de la introducción precoz de pequeñas cantidades de gluten mientras se mantiene la lactancia materna para disminuir el riesgo de enfermedad celíaca. Serán necesarios estudios poblacionales en nuestro medio para realizar recomendaciones formales en cuanto a la prevención de enfermedad celíaca y la alimentación en la infancia.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa