La tos es el síntoma más común presentado en la atención primaria en muchos países. Cuando es crónica, causa una carga considerable.  Además, > 80% de los niños han tenido ≥ 5 consultas por   tos crónica que, si se ignora, puede conducir a la progresión hacia una enfermedad grave, como las bronquiectasias. Aunque la necesidad de mejorar el manejo de la tos crónica se refleja en los datos internacionales publicados, son pocos los ensayos controlados aleatorios (ECAs) en esta área.

Las guías y algoritmos clínicos son cada vez más utilizados; los que mejoran los resultados de los pacientes y que se basan en evidencia sólida son más tendientes a cambiar las prácticas. Existen muchas variaciones de las guías/algoritmos de tos crónica, pero ninguno ha sido sometido a un estudio aleatorizado. Así, los autores realizaron un estudio multicéntrico con un diseño pragmático para evaluar la hipótesis de que el manejo de la tos crónica en niños, de acuerdo con un algoritmo de manejo basado en evidencia es factible, confiable, y mejora los resultados clínicos. Debido a que la población Indígena Australiana tiene mayor morbilidad respiratoria que la población Australiana no Indígena, también se buscó comparar los resultados entre los niños indígenas y no indígenas.

El principal objetivo fue poner a prueba la eficacia del algoritmo. Sin embargo, un ECA comparando el uso vs. no uso de la vía no fue posible debido a que las prácticas clínicas de los autores (basadas en hospitales) son similares y coherentes con las guías australianas para la tos pediátrica. Por lo tanto, los autores diseñaron este estudio para evaluar el uso temprano vs. tardío de la vía.

La pregunta principal fue: entre los niños con tos crónica (> 4 semanas), ¿El manejo de acuerdo a una vía/algoritmo de manejo clínico estandarizado (en comparación con el tratamiento habitual) mejora los resultados clínicos a las 6 semanas? Los objetivos secundarios fueron: (1) evaluar la fiabilidad y validez de una vía de manejo clínico estandarizado para la tos crónica en niños; y (2) comparar los resultados de las tos crónica entre niños australianos indígenas y no indígenas.

Métodos

Los sujetos de estudio fueron niños (< 18 años de edad) con tos crónica (> 4 semanas) derivados recientemente a los hospitales participantes donde ejercen los autores. Los niños fueron enrolados entre enero de 2008 y febrero de 2011. Los criterios de exclusión abarcaron a los niños con una enfermedad respiratoria crónica conocida diagnosticada previamente por un neumonólogo o confirmada por pruebas objetivas (por ejemplo, fibrosis quística, bronquiectasias) antes de la derivación.

Se utilizó un diseño de estudio pragmático de la vida real (en paralelo con asignación  1:1). Después de recibir el consentimiento informado, los  niños fueron divididos aleatoriamente en 2 brazos de tratamiento: (1) uso temprano del algoritmo para la tos ("brazo temprano"); o (2) atención habitual hasta el uso del algoritmo para la tos ("brazo tardío"). El grupo de brazo tardío, que se equiparó con la atención habitual, se basó en el período de espera habitual para una cita de 6 a 8 semanas en el establecimiento de los autores. En el grupo de brazo temprano, los niños se manejaron de acuerdo con el algoritmo de la tos dentro de las 3 semanas de la aleatorización.

Durante el período de espera en ambos brazos de tratamiento, el cuidado habitual de los niños (por su médico de cabecera [es decir, médicos de familia o pediatras generales]) no fue modificado. Por ejemplo, los niños evaluados como sin asma, pero que todavía estaban recibiendo fármacos para el asma al momento de la consulta clínica (la mayoría de los padres habían dejado de dar a sus hijos la medicación antes de ver a los autores) dejaron sus medicamentos en ese momento.

Protocolo de estudio breve
El estudio fue aprobado por todos los comités de ética en investigación humana de las instituciones. Los niños enrolados fueron aleatorizados a números secuenciales asignados dentro de 2 estratos de edad (≤6 y >6 años) y 5 estratos de sitio (Brisbane, Melbourne, Sídney, Canberra y Darwin). La asignación secuencial se ocultó a todos los investigadores, participantes y cuidadores. Todos los niños inscriptos fueron manejados de acuerdo con el algoritmo por el médico tratante (todos excepto 1 eran neumonólogos) y seguidos hasta alcanzar un diagnóstico primario y la resolución de la tos (máximo: 12 meses).

Una versión simplificada del algoritmo que muestra la estrategia de evaluación inicial y el tratamiento se muestra en la figura 1. Ante un niño con indicadores específicos para la tos, la vía conduce a la segunda figura del protocolo. Los principales pasos en el algoritmo fueron: evaluación de la presencia de indicadores específicos para la tos, presencia/ausencia  de anomalías en la radiografía de tórax y/o la espirometría y tos seca/húmeda; discusión sobre las expectativas y exposición al humo del tabaco, y un periodo de espera con vigilancia y una revisión clínica cuando fuera apropiado. Para evaluar la fiabilidad  y la adhesión al algoritmo, se examinó una muestra al azar generada por computadora de los registros de los niños  de los 3 centros más grandes (n = 20 de cada uno de Brisbane, Sydney y Melbourne).

Figura 1. Diagrama CONSORT (algoritmo simplificado)

Definiciones y resultados
La resolución de la tos (considerada como libre de tos) se definió como una mejora ≥ 75% o una resolución total de acuerdo con los puntajes de tos registrados durante ≥ 3 días consecutivos. El punto de valoración final se definió como el establecimiento del diagnóstico primario y la resolución de la tos, la presencia de criterios de salida, o el cumplimiento de los 12 meses desde el momento de la inscripción (lo que ocurriera primero). El criterio de salida fue la hospitalización por una condición relacionada con la tos antes de que se estableciera el diagnóstico primario. Las definiciones de diagnóstico primario y otros puntos utilizados en el algoritmo han sido publicados previamente.

Los resultados se recogieron en formularios estandarizados hasta que el punto final del estudio fue alcanzado. Los resultados primarios fueron: (1) la proporción de niños que estaban libre de tos, y (2) el puntaje de calidad de vida específico para tos procurado por los padres (CV-TP) en la semana 6. Los resultados secundarios fueron los puntajes de la CV-TP y de la calidad de vida pediátrica (CV-Ped) recogidos en diferentes puntos de tiempo.

La eficacia, la confiabilidad y la validez de este algoritmo de tos se definieron a priori. La eficacia de la vía de manejo clínico se determinó por las mejoras en ambas medidas de calidad de vida y por el porcentaje de niños que alcanzaron un diagnóstico primario. La confiabilidad se determinó por acuerdo (evaluado por el monitor del estudio) en la implementación en etapas clave de la vía en niños que habían tenido registros médicos reexaminados. Un valor k (Κ) > 0,6 se consideró aceptable para la práctica clínica.

Los  principales componentes específicos evaluados fueron: (1) el cumplimiento de los criterios de ingreso; (2) seguimiento  del protocolo apropiado de acuerdo con la tos del niño (tos inespecífica o tos específica); (3) la adherencia a los pasos recomendados si el niño tenía tos inespecífica o tos húmeda aislada, y (4) la adhesión a los criterios de diagnóstico. La validez de la vía se describió utilizando la tasa de fracaso clínico, el diagnóstico alcanzado a los 12 meses, y las tasas de diagnósticos erróneos.

El fracaso clínico se definió como el niño hospitalizado por una enfermedad relacionada con la tos antes de llegar al diagnóstico primario o con tratamiento para la tos en otro lugar.

Estadística
Los datos que tenían una distribución normal se describieron utilizando valores de media ± DE; de otra manera se utilizaron medianas y rangos intercuartílicos (RICs). Se utilizaron pruebas de x2 para los datos categóricos. Se utilizó la Prueba t no pareada de Student para las comparaciones de datos de distribución normal de los dos grupos, y se utilizó el análisis de Kruskal-Wallis para los datos no paramétricos. Los datos pareados fueron examinados utilizando la prueba de Wilcoxon. Un valor de P de 2 colas < 0,05 fue considerado significativo. Se utilizó SPSS versión 13.0 (SPSS IBM Statistics, IBM Corporation, Armonk, NY).

Se utilizó un análisis con intención de tratar siempre que fuera posible; los niños que se perdieron durante el seguimiento o que no recibieron  asignación (es decir, resultados no disponibles a la semana 6) se consideraron como fracasos del tratamiento. Para los datos continuos, se omitieron los datos faltantes (es decir, no se llevó a cabo la imputación de los datos).

Los autores planearon una muestra de tamaño relativamente grande dirigida a optimizar la  generalización de los resultados, garantizando al mismo  tiempo un poder suficiente (> 80%) para ambos resultados primarios. Se asumió que la resolución de la tos ocurriría alrededor de las 6 semanas en el 35% del brazo control y en el 55% del grupo de brazo temprano. El objetivo fue enrolar 220 a 250 niños, para que un mínimo de 220 recibieran la intervención asignada.

Resultados

La edad media ± DE de los 272 niños aleatorizados para el tratamiento fue de 4,5 ± 3,7 años. La mediana de duración de la tos al enrolamiento era de 16 semanas (RIC: 8 - 32), la mediana de la CV-TP de 3,6 (RIC: 2,6 - 4,8), y de la CV-Ped de 77,5 (RIC: 65,2 - 86,7). Los niños fueron asignados al azar a partir de Brisbane (n = 120), Melbourne (n = 70), Sidney (n = 37), Canberra (n = 29), y Darwin (n = 16).

Diecinueve de los 272 niños no recibieron la intervención asignada debido a la inasistencia a la cita programada. La proporción de niños que no asistieron a su cita fue similar entre los sitios de reclutamiento: Brisbane, n = 9 (7,5%); Melbourne, n = 6 (8,6%); Sidney, n = 1 (2,7%); Canberra, n = 1 (3,4%), y Darwin, n = 2 (12,5%). Asimismo, la proporción de niños (n = 27) sin CV-TP a la semana 6 fue similar entre los sitios: Brisbane, n = 12 (10%); Melbourne, n = 8 (10,8%); Sidney, n = 4 (11,4%); Canberra, n = 2 (6,9%), y Darwin, n = 1 (6,3%).

Características basales
Debido a que los autores no pudieron recopilar datos de los 19 niños que fueron aleatorizados al tratamiento pero que no asistieron a su cita, no pudieron comparar sus características iniciales. Los 226 niños que tenían todas las medidas de resultado primarias disponibles (incluyendo la CV-TP a la semana 6) no fueron significativamente diferentes de los 27 niños que no tenían dichos datos disponibles. Las características basales de los niños también fueron similares en ambos brazos del estudio.

Efecto del uso temprano versus tardío del algoritmo de manejo de la tos
Los niños en el grupo del brazo temprano fueron manejados de acuerdo con el algoritmo de tos en una media de 1,94 ± 1 semanas y aquellos en el grupo del brazo tardío en 5,1 ± 1,8 semanas. La proporción de niños que estaban libres de tos a la semana 6 (resultado primario) fue significativamente (P < 0,0001) mayor en el grupo del brazo temprano (54,3%) en comparación con el grupo del brazo tardío (29,5%), independientemente de la inclusión o exclusión de aquellos que no asistieron a la cita (es decir, que no recibieron la intervención asignada).

La reducción del riesgo absoluto entre los grupos en el análisis con intención de tratar fue del 24,7% (Intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 13 - 35); el número necesario a tratar (NNT) para lograr un beneficio en la semana 6 fue de 4 (IC 95%: 3 - 8). En la cohorte en la que todos los resultados primarios (n = 226) estuvieron disponibles, la reducción del riesgo absoluto fue del 38% (IC 95%: 27- 48), y el NNT fue de 3 (IC 95%: 2 - 4).

El efecto beneficioso del uso temprano del algoritmo de tos también se hizo evidente en el segundo resultado primario (CV-TP en la semana 6). Aunque ambos grupos mejoraron significativamente, la CV-TP en la semana 6 fue significativamente mayor en el grupo del brazo temprano. La diferencia media en la CV-TP (semana 6 menos nivel basal) entre los grupos fue de 0,6 (IC 95%: 0,29 a 1,0).

No hubo diferencias significativas entre los grupos en la CV-Ped a la semana 6. La duración media de la tos posterior a la aleatorización fue significativamente más corta en el grupo del brazo temprano en comparación con el grupo del brazo tardío. La duración de la tos posterior al uso del algoritmo fue similar entre los grupos. La CV-TP final entre los grupos fue similar. Cuando los niños indígenas (n = 15) fueron comparados con los niños no indígenas (n = 238), no hubo diferencias significativas entre los grupos para cualquiera de los resultados (rango de P, 0,45 - 0,95 [datos no mostrados]).

Diagnóstico asignado y seguimiento
Se obtuvo el diagnóstico primario en los 226 niños que completaron el seguimiento; 60 (26.5%) niños presentaron tos inespecífica y 166 (73,5%) tos específica. De los niños con tos no específica (es decir, tos sin ningún indicador específico para tos), los diagnósticos primarios eventuales fueron: resolución natural, n = 33 (14,6%); hábito de tos, n =11 (4,9%); tos ferina (pertussis), n = 8 (3,5%); micoplasma, n = 5 (2,2%), y problemas de las vías respiratorias superiores, n = 3 (1,3%).

Los diagnósticos primarios en aquellos con tos específica (es decir,  indicadores específicos para tos presentes) fueron: bronquitis bacteriana prolongada, n = 94 (41,6%); asma o enfermedad reactiva de las vías respiratorias, n = 37 (16,4%); bronquiectasias, n = 13 (5,7%); enfermedad pulmonar por aspiración, n = 3 (1,3%); traqueobroncomalacia, n = 16 (7,1%); atelectasia, n = 2 (0,9%), y fibrosis quística, n = 1 (0,4%). Utilizando el protocolo, el algoritmo identificó al 85% con etiología sencilla sin investigaciones especializadas.

En 51 niños, se halló > 1 causa atribuible para la tos; el co-diagnóstico más común fue traqueobroncomalacia con bronquitis bacteriana prolongada (n = 18). Durante el seguimiento, ninguno de los niños tuvo un diagnóstico respiratorio adicional y ninguno cumplió con los criterios de salida predeterminados. Los datos para la CV-TP en las semanas 10, 14, 26 y 52 no se presentan por los pocos datos disponibles, ya que se alcanzó el punto final del estudio en la mayoría de los niños antes de estos puntos de tiempo.

Eficacia, confiabilidad y validez del algoritmo de manejo de la tos
Se definió la eficacia del algoritmo de la tos a través de las mejoras en la CV-TP y en la CV-Ped y el logro de un diagnóstico primario. Tanto la CV-TP como la CV-Ped mejoraron significativamente en la cohorte entera. Para la CV-TP, la mediana de la puntuación al inicio fue de 3,6 (RIC: 2.7 - 4.9) y en el punto de tiempo final fue de 6,5 (RIC: 5,2 - 7) (P = 0.0001); para la CV-Ped, fue de 78,3 (RIC: 68,5 - 86,9) y de 92,5 (RIC: 85,4 - 99,8) (P = 0,0001), respectivamente.

De los 253 niños en los que se aplicó el algoritmo, se logró un eventual diagnóstico en 252 (99.6%) niños. Aunque 20 niños abandonaron el estudio, los datos del diagnóstico estuvieron finalmente disponibles a partir del seguimiento clínico de rutina (en oposición a la investigación de seguimiento con aplicación de criterios estrictos). Por ejemplo, el niño que no se adhirió al tratamiento tuvo bronquiectasias (según los resultados de una tomografía computarizada de alta resolución [TCAR]).

La validez del algoritmo de tos fue evaluada utilizando la tasa de fracaso clínico, el diagnóstico alcanzado a los 12 meses, y las tasas de diagnósticos erróneos. Ninguno de los niños fue hospitalizado por las razones antes mencionadas. De una manera conservadora, y asumiendo que la pérdida durante el seguimiento equivale al tratamiento eventualmente buscado en otro lado, la tasa de fracaso clínico fue, como máximo, de 6,7% (17 de 253). Sin embargo, podría decirse que, dado que el diagnóstico primario se obtuvo en todos los niños menos en uno, la tasa de fracaso clínico fue del 0,4%. Debido a que no hubo diagnósticos erróneos dentro de los 6 meses del período de seguimiento, este componente de la validez fue del 100%.

La definición a priori de la confiabilidad fue el acuerdo en la implementación de pasos clave en el algoritmo de manejo de la tos de niños que tuvieron registros médicos re-examinados. De las 60 historias clínicas revisadas, 2 eran de niños que abandonaron el estudio. De las 58 restantes, los pasos adoptados coincidieron con el algoritmo en todos los 58 (100%); el valor de k inter-evaluador fue de 1,0 para todos los criterios.

Discusión

Para el conocimiento de los autores, este es el primer informe de un ECA que evalúa el uso de un algoritmo de manejo de la tos crónica. Este estudio multicéntrico que involucró a 272 niños en un entorno no agudo halló que aquellos que fueron manejados de acuerdo con el algoritmo temprano  tuvieron significativamente mejores resultados clínicos (CV-TP y ausencia de tos) en comparación con los niños asignados a utilizarlo más tarde. Para la resolución de la tos, el NNT (beneficio en la semana 6) fue de 4. Una vez que el algoritmo de tos fue implementado, los resultados fueron similares. También hallaron que el algoritmo fue eficaz (CV-TP y CV-Ped significativamente mejoradas en todos los niños con diagnóstico primario obtenido en un 99.6%), válido (muy baja tasa de fracaso clínico), y confiable (k inter-evaluador = 1,0 para los pasos clave).

Las implicancias clínicas del uso de este algoritmo incluyen el logro de la resolución de la tos dentro de un período corto (~ 4 semanas), lo que mejora la CV-TP y la CV-Ped, independientemente de cuándo se implementó el  algoritmo. Este estudio es importante, ya que proporciona evidencia de alto nivel de que el manejo estandarizado explícito conduce a mejores resultados clínicos a las 6 semanas. Otras fortalezas de este estudio incluyen el uso de resultados y definiciones validados para la tos y puntos de tiempo definidos a priori para la curación (o el éxito).

Algunos estudios utilizaron alguna reducción en las puntuaciones como prueba de eficacia; sin duda, este método es insuficiente, ya que una pequeña reducción del puntaje de la tos  puede no traducirse en resultados importantes para los pacientes. Por lo tanto, los autores utilizaron una definición previamente aplicada, y esto fue apoyado por una mejora significativa en la CV-TP. La diferencia entre los grupos para la CV-TP a la semana 6 (0,6) está en el límite superior del rango de diferencia mínimo importante determinado por el uso del método de distribución (0,22-0,62), pero es menor que la del método de anclaje (0.9).

Se utilizó un diseño pragmático para alinear el estudio, en la medida de lo posible, a una situación de la vida real. Aunque la adherencia estricta a un punto de tiempo (2 vs. 6 semanas) sería sin duda ideal, este diseño no fue práctico en entornos clínicos de la vida real. El tiempo de espera para las consultas es determinado por el sistema de salud local, y este estudio no fue diseñado para examinar su efecto.

Además, es importante hacer hincapié en que un enfoque de "observar, esperar y revisar" para los niños que no tienen indicadores específicos para la tos, es parte del flujo del algoritmo. No se encontró ninguna diferencia entre los niños Indígenas y no Indígenas, pero el tamaño de la muestra para esto fue demasiado pequeño.

El algoritmo utilizado se basó en evidencia actual a partir de estudios disponibles que en gran medida no eran ECAs, como se describe en el protocolo. Por lo tanto, el nivel de la evidencia es en su mayoría bajo debido a que la mayoría de los estudios Cochrane en esta área no han dado ECAs apropiados.

La inevitable falta de cegamiento es una de las principales limitaciones. Un diseño de ECA por grupos no fue posible debido a las prácticas similares basadas en hospitales. Sin embargo, la práctica de los autores es sustancialmente diferente a la de la comunidad en general, constituyendo la atención habitual en su ECA, y permitiendo la utilización de un algoritmo de tos de uso temprano versus tardío.

Sin embargo, los autores consideraron que el potencial sesgo fue mínimo porque no hubo diferencias significativas entre los grupos para la CV-Ped (una cualidad genérica como herramienta de vida y la medida de resultado menos sensible), y la duración de la tos posterior al uso del algoritmo también fue similar entre los grupos. Si el sesgo padre/sujeto asociado hubiera sido clínicamente importante, se hubiera esperado que la CV-Ped y/o la duración de la tos posterior al uso del algoritmo entre los grupos también fueran significativamente diferentes. Para la duración de la tos posterior al uso del algoritmo (~ 4 semanas en ambos grupos), es posible que la atención extra prestada a estos niños y a sus familias represente un sesgo.

Aunque se utilizaron resultados de tos robustos, que fueron validados contra medidas objetivas, la ausencia de una medida objetiva es una limitación, como se discutió anteriormente.

Hubo más abandonos en el grupo del brazo tardío (29 de 132) que en el grupo del brazo temprano (17 de 140). Sin embargo, los autores no creen que esto afecte la validez del estudio debido a que: (1) la diferencia entre grupos con respecto al abandono no fue estadísticamente significativa; (2) los resultados de los análisis de los datos disponibles fueron similares, y (3) con el uso del análisis por intención de tratar pre-especificado, todos los abandonos se incluyeron en el resultado primario principal.

Los niños de este estudio fueron vistos por especialistas en patología respiratoria. Sin embargo, la mayoría de los niños (85%) tuvieron diagnósticos que fácilmente podrían hacerse y manejarse en la atención primaria. El resto de los niños (15%) tenían trastornos graves subyacentes por lo general manejados por neumonólogos. Por último, la determinación de la adhesión al protocolo se limitó a los puntos clave.

Dado que los niños fueron vistos por especialistas que conocen bien la calidad de la tos y su evaluación, la extrapolación de la adhesión y la interpretación del protocolo al ámbito de la atención primaria no se puede hacer sin garantizar la disponibilidad de una formación y educación adecuadas. La confiabilidad de los síntomas y signos claves utilizados en este algoritmo, tales como la presencia de estertores y sibilancias, es pobre en la atención primaria (k = 0,3 y 0,29, respectivamente).

Por el contrario, la  confiabilidad en el tercer nivel de atención es excelente (k =0,79 y 0,77, respectivamente). Por lo tanto, antes de la implementación del algoritmo en la atención primaria, se requiere una gran cohorte de estudio en este ámbito para la evaluación de la epidemiología y el valor diagnóstico de las características clínicas utilizadas en el algoritmo.

Conclusiones

Este estudio pragmático es el primer ECA para evaluar un algoritmo de tos, y provee importante evidencia sobre el manejo de una condición relativamente común en la que hay una escasez de datos de alta calidad. La conclusión de los autores es que el manejo de los niños con tos crónica, de acuerdo con una vía de manejo clínico estandarizada (en comparación con el tratamiento habitual de los médicos de la comunidad), mejora los resultados clínicos. Un algoritmo para la tos basado en evidencia puede ser utilizado factiblemente en el ámbito ambulatorio, donde ha demostrado ser eficaz, válido y confiable. Se recomiendan pruebas adicionales de este algoritmo clínico estandarizado en diferentes ambientes.

Comentario: La tos es un síntoma frecuente en los pacientes pediátricos, y su evolución a la cronicidad conlleva muchas veces a exámenes diagnósticos y evaluaciones adicionales por especialistas además del examen clínico exhaustivo. La aplicación de un algoritmo de manejo de la tos crónica en el ámbito de la atención primaria facilitaría la evaluación y el seguimiento de estos pacientes, evitando estudios innecesarios y mejorando los resultados clínicos. Si bien el algoritmo presentado en este estudio demostró ser eficaz y confiable, se requieren pruebas adicionales para justificar su uso en el ámbito de la atención primaria.

Figura 2. Versión simplificada del algoritmo de tos crónica que muestra la evaluación inicial y la estrategia de tratamiento

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol