La tos crónica o recurrente es un problema frecuente de consulta a los pediatras ya que afecta hasta un 10% de los niños en edad escolar y es reportada hasta por un 20% de los padres de niños de edad preescolar. El reflujo gastroesofágico (RGE) tiene una posición destacada entre los diversos factores etiológicos, debido a la variedad de mecanismos mediante los cuales el RGE es capaz de inducir la tos. Estos incluyen contaminación laríngea, aspiración pulmonar y reflejos vagales.
 

Sin embargo, ya que el RGE también se presenta con frecuencia en la infancia, pero por lo general es autolimitado y no se asocia con síntomas, a menudo es difícil probar una conexión causal entre estas dos condiciones, es decir, establecer una relación temporal entre la tos y los episodios de reflujo. Aunque la presencia de síntomas sugestivos de enfermedad por RGE, como regurgitación frecuente, ardor de estómago, vómitos, dolor abdominal y disfagia son a menudo una indicación fiable, su ausencia no puede excluir RGE como causa subyacente de tos crónica.

 

Además, debido a la variedad de factores desencadenantes que pueden inducir la tos en los niños, a  menudo es difícil demostrar una mejoría clínica de las manifestaciones respiratorias como resultado de un tratamiento para el RGE con antiácidos o inhibidores de la bomba de protones (IBP). En efecto, una revisión sistemática reciente de Cochrane concluyó que el tratamiento con IBP no es eficaz para la tos asociada con síntomas de la enfermedad por RGE en niños muy pequeños (incluyendo lactantes).

 

Dado que no existen pruebas diagnósticas normatizadas, la relación entre el RGE y los síntomas respiratorios se hace clínicamente con algunas evaluaciones de diagnóstico de apoyo, incluyendo la grabación del pH y la detección de los macrófagos cargados de lípidos en el fluido de lavado broncoalveolar.

 

Más recientemente, con la introducción de la impedancia intraluminal multicanal asociada con pH-metría, por medición de los cambios en la impedancia eléctrica en múltiples niveles del esófago, se hizo posible detectar el paso tanto anterógrado como retrógrado de ácido, de carácter no ácido y material gaseoso y clasificar los episodios de RGE según su contenido (líquido, gas, y mixto), valorar el pH y la extensión proximal. La posibilidad de detectar no sólo el ácido, sino también el reflujo débilmente ácido y el reflujo alcalino, ha ampliado el poder diagnóstico de detección de pH solo y aumentado el conocimiento de este fenómeno, muy común en la población pediátrica. Con la grabación de la impedanciometría esofágica, se encontró que en los lactantes la mayoría de los episodios de reflujo post-prandial no estuvieron acompañados por una caída en el pH esofágico debido a la alimentación frecuente y posterior buffer del contenido gástrico. Por el contrario, en niños sintomáticos mayores, se informó que el reflujo ácido y débilmente ácido se produce  aproximadamente a la misma tasa. Además, se demostró que no sólo el reflujo ácido, sino también el no ácido, podría estar asociado con síntomas respiratorios tales como la tos.

 

En efecto, Blondeau y colaboradores observaron por grabación de impedanciometría esofágica, que tanto el RGE ácido y no ácido pueden preceder a la tos en un grupo de 26 pacientes (entre 1,0 y 10,5 años de edad) con tos crónica inexplicada. De los 140 episodios de tos, 58 fueron precedidos por el reflujo ácido en la impedanciometría esofágica, 77 por reflujo débilmente ácido y 5 por reflujo débilmente alcalino. Se detectaron correlaciones significativas entre la edad y la exposición esofágica al ácido y el número de episodios de reflujo ácido.

 

Sin embargo, probablemente debido al pequeño número de niños evaluados, no se reportaron datos de la posible diferencia entre la asociación de ácido contra reflujos débilmente ácidos y tos en niños de diferentes edades. Esta información puede ser clínicamente relevante y explicar los resultados a menudo decepcionantes del tratamiento del RGE con medicamentos anti-ácidos, tal como los IBP en esta población de  pacientes.

 

El objetivo de este estudio fue evaluar si la proporción de reflujo ácido y débilmente ácido que precede a los episodios de tos podría ser diferente en lactantes, preescolares y niños en edad escolar con tos crónica e inexplicada.

 

 

Se identificaron retrospectivamente los niños que habían sido evaluados en el Hospital de Niños Gaslini de Génova, entre enero de 2007 y diciembre de 2010, debido a tos crónica de etiología poco clara de por lo menos 8 semanas y que habían sido sometidos a monitorización de impedanciometría esofágica de 24 hs. como parte del programa de diagnóstico. De los primeros 135 niños que cumplieron los criterios de inclusión, 29 no fueron incluidos en el estudio debido al registro defectuoso, erróneo o incompleto (<20 h de duración) de la impedanciometría. La población de estudio, comprendida por 106 pacientes (63 varones), se dividió en tres grupos de edad.

 

Se excluyeron del estudio los niños prematuros, con anormalidades neurológicas, trastornos de la deglución, anomalías estructurales de grandes vasos o de las vías respiratorias, problemas otorrinolaringológicos (ORL) subyacentes o síndrome de tos de las vías respiratorias superiores, sospecha de asma con respuesta al tratamiento, bronquiectasias, enfermedad cardiaca, y alteraciones cromosómicas o deficiencia inmunológica humoral. Ninguno de los niños había recibido tratamiento con antiácidos o proquinéticos en los 2 meses previos al monitoreo de la impedanciometría esofágica de 24 hs. El estudio fue aprobado por el comité de ética local.

 

Los datos clínicos fueron recolectados uniformemente en todos los niños. Cada paciente fue sometido a las evaluaciones estándar, incluyendo las pruebas de función pulmonar, radiológicas y evaluaciones inmunológicas para excluir otros trastornos subyacentes. Además, se realizó tomografía computada, fibrobroncoscopía y esófago-gastro-duodenoscopía cuando estuvieron clínicamente indicadas para identificar condiciones que conducen a tos crónica. Estas incluyen asma, trastornos ORL, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores, tos ferina, discinesia ciliar, fibrosis quística, inhalación de cuerpo extraño, tuberculosis, enfermedad cardíaca y alteraciones cromosómicas o deficiencias humorales. La indicación para monitorización de la impedanciometría esofágica intraluminal multicanal de 24 horas fue discutida con los padres o tutores del niño. Todas las investigaciones se llevaron a cabo con el consentimiento informado de los padres.

La impedanciometría esofágica fue grabada con un catéter de 2,1 mm diámetro que comprendía seis pares de electrodos para medir la impedancia intraluminal y dos sensores de pH de antimonio. Se utilizaron dos tipos diferentes de catéteres apropiados para la edad: para lactantes (<75 cm de altura) y pediátricos (>75 cm de altura). Los catéteres de impedanciometría fueron conectados a un amplificador, llevando una corriente ultra baja en un rango de 1-2 kHz con el resultado de las variaciones del flujo de corriente en respuesta a los cambios de impedancia intraluminal. Las señales de pH e impedancia se digitalizaron a 50 Hz, y se almacenaron con un grabador de disco duro fijo Sandhill Scientific (Sandhill Scientific Inc., Highlands Ranch, CO). Antes del inicio de la grabación, se calibraron los electrodos de pH usando soluciones buffer de pH 4.0 y 7.0.

 

El estudio se realizó después de un ayuno nocturno. Los catéteres se pasaron en forma transnasal y el sensor de pH esofágico se colocó en el segundo cuerpo vertebral por encima del diafragma. Se animó a los pacientes a mantener las actividades normales, el horario de sueño, comer sus comidas habituales en sus tiempos normales y abstenerse de aperitivos y bebidas ácidas (pH <5). Antes del estudio, los padres fueron instruidos para mantener un diario de cuidado y entrenados para usar un marcador de evento dedicado en el registrador de datos, para registrar los episodios de tos y otros eventos, tales como vómitos, regurgitación o pirosis.

 

Análisis de los registros de impedanciometría 

Las grabaciones de impedanciometría solo fueron evaluadas cuando tenían ≥ 20 hs de duración; fueron mostradas en una sola pantalla para el análisis manual asistida por una computadora usando el software de Tecnologías de Sandhill, de acuerdo con los criterios descriptos por Sifrim D. y colaboradores. El RGE fue definido como una disminución secuencial en la progresión oral en la impedancia a <50 % de los valores basales comenzando en el canal más distal y propagándose de forma retrógrada a por lo menos el siguiente segmento de medición más proximal. De acuerdo con el correspondiente cambio de pH, el reflujo detectado por impedancia se clasificó como: (a) ácido si el pH caía por debajo de 4 durante al menos 4 segundos; si el pH ya era <4, como una disminución de al menos 1 unidad de pH sostenido durante > 4 segundos; (b) débilmente ácido si el pH se redujo al menos 1 unidad de pH para > 4 segundos con el pH basal remanente entre 7 y 4, y (c) débilmente alcalino cuando estaba presente una evidencia en la impedancia de reflujo, pero el pH no era <7.

 

Como se informó anteriormente en otros estudios, se eligió arbitrariamente para delinear la ventana de tiempo para la asociación entre tos y reflujo un período de 2 minutos después de la aparición de un episodio de reflujo. Se definió “tos asociada a reflujo” si esta se produjo dentro de los 2 minutos de un episodio de reflujo, es decir, cualquier episodio de tos que ocurriera fuera de la ventana de tiempo de 2 minutos en torno a un episodio de reflujo se considera que ha ocurrido ''independientemente'' del reflujo.

 

Un evento de reflujo se consideró ''inducido por la tos'' si la tos se produjo en los 30 segundos previos al reflujo. Se calculó el índice de síntomas, es decir, el porcentaje de episodios de tos asociados con eventos de reflujo.

 

El cálculo del tamaño muestral se basó en el hecho de que la naturaleza de la medida de resultado primaria fue dicotómica (es decir, proporción de reflujos débilmente ácidos o ácidos que precedieron a un episodio de tos); la proporción esperada de reflujos débilmente ácidos en niños con síntomas respiratorios, basada en datos de la literatura, fue de alrededor de 0,45 con una distancia de estimación de la proporción de límite (ω) en torno a 0,20. Asumiendo un error α de 0,05 y un intervalo de dos caras, la muestra necesaria requerida para el análisis fue de 24 sujetos, de acuerdo con la fórmula de Dixon y Massey. Teniendo en cuenta el hecho de que se necesitaba evaluar los datos de las tres diferentes categorías de edad, se decidió analizar un mínimo de 72 pacientes. El software utilizado para el cálculo fue NQuery Advisor 7.0.

 

Los resultados secundarios fueron las posibles diferencias en la proporción de reflujos ácidos débiles en lactantes, preescolares y niños en edad escolar, la proporción de eventos de reflujo ácido a débilmente ácido y la proporción de tos asociada con el reflujo o no asociada en la población total y en cada grupo de edad. Las estadísticas descriptivas se realizaron e informaron en términos de frecuencias absolutas o porcentajes para los datos cualitativos y en términos de medianas con primer y tercer cuartil (1q-3q) para los datos cuantitativos. La comparación de la distribución de frecuencias se realizó mediante el test de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher en el caso de las frecuencias esperadas <5. La comparación de variables cuantitativas entre los tres grupos de edad se realizó mediante la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. Las correlaciones se determinaron mediante el coeficiente de correlación de Spearman. Todas las pruebas fueron de dos colas y los valores de P <0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Se utilizó ''Statistica versión 8'' (StatSoft Corp., Tulsa, OK) para todos los análisis.

 

 

Se evaluaron 106 pacientes (63 varones). La población de estudio se dividió en tres grupos de edad. Los síntomas respiratorios más comunes asociados con la tos crónica fueron sibilancias y disnea, que no respondieron al tratamiento estándar.

 

Estos síntomas y la frecuencia de los trastornos concomitantes (como asma, sibilancias, bronquitis e infecciones respiratorias recurrentes) se distribuyeron por igual en los tres grupos de pacientes.

 

Más de dos tercios de los pacientes (70,75%) en toda la población del estudio tenían síntomas gastrointestinales que sugerían RGE (ardor de estómago y / o regurgitación, dolor abdominal y vómitos frecuentes), sin diferencias entre los tres grupos de edad (61,90% en  lactantes, 80.49 % en edad preescolar y 65,91% en niños de edad escolar, respectivamente). Los registros de impedanciometría detectaron 6.623 episodios de reflujo en toda la población de estudio, 73,10% ácido y 26,90% ligeramente ácido.

 

La evaluación de la relación de eventos de reflujo ácido a débilmente ácido en cada paciente detectó una mediana/ valor medio de 3.3 (1.5 a 8.3). Esta relación fue significativamente menor en el grupo A (1,3 [0,4 a 3,4]), en comparación con el Grupo B (3,1 [2.0-6.5]) y el grupo C (5.1 [2.3 a 12.4].

 

No se registraron eventos de reflujo débilmente alcalino en ningún paciente. Una correlación débil pero significativa entre la edad y la relación de eventos de reflujo ácido a débilmente ácido estuvo presente en toda la población (r = 0,372, p <0,0001)

 

El análisis de marcadores específicos de tos en el registrador de datos mostró que 93 de los 106 pacientes (87,7%) tuvieron al menos un episodio de tos durante las grabaciones de impedanciometría, con una mediana de 10 (4-24) episodios de tos, sin diferencias en los tres grupos de edad (p = 0,48). En los 93 pacientes que tuvieron episodios de tos detectados durante las grabaciones de impedancia, no se demostró correlación entre la edad y el número de episodios de tos indicados por el marcador de eventos (r = 0,035, P = 0,74; datos no mostrados).

 

Se encontraron episodios de tos temporal precedidos por reflujo detectados por impedancia en 83 pacientes (78,3%). En cada uno de estos pacientes, la mediana del número de episodios de tos fue de 12 (5-25,5), 48,1% (30,1-71,4%) temporalmente precedidos por reflujos de impedancia. No se detectaron diferencias en la proporción de episodios de tos precedidos de reflujos de impedancia en los tres grupos de edad: 50,0% (27,6-75,6%), 42,9% (30,5-60,0%), y 50,0% (31,1 a 77,7%; P = 0,54).

 

En estos 83 pacientes, el porcentaje de episodios de tos precedidos por reflujo ácido fueron 75,0% (55,4 a 100,0%) y, respectivamente, 45,5% (18,8-93,8%), 75,0% (57,3 a 100,0%), y 89,5% (66,7 -100,0%) en los tres grupos de edad, A, B y C. Se encontró una diferencia significativa entre los grupos A y C, con un alto porcentaje (54,55% [22,9-93,8%]) de tos precedida por reflujos débilmente ácidos detectados en los niños.

 

Se encontró tos precedida de reflujo ácido en 65 de los 83 niños (78,3%) con una frecuencia significativamente incrementada con el aumento de la edad de los niños (P = 0,0002), siendo sólo del 40,0% en el grupo A, alcanzando el 80,6% en el grupo B, y del 93,8% en el Grupo C; P = 0,023 y P = 0,0003, respectivamente, en comparación con el Grupo A). Por lo tanto, una alta proporción de niños (60%) tuvo tos precedida por reflujos débilmente ácidos.

 

Ningún niño tuvo episodios de tos precedidos de reflujos ácidos y débilmente ácidos durante las grabaciones de impedancia. Sólo el 2,4% del total de los episodios de tos pareció precipitar episodios de reflujo.

 

 

La evaluación por grabación de impedanciometría de un grupo grande de niños de diferentes edades con tos crónica inexplicable, puso de manifiesto lo siguiente: (a) una asociación clínicamente significativa entre tos y reflujo en la gran mayoría de los niños (> 78%), ( b) una mayor proporción de reflujo ácido más que débilmente ácido en niños en edad preescolar y en edad escolar, pero no en los lactantes, y (c) un porcentaje considerable de los episodios de tos (> 48%) fueron temporalmente precedidos por reflujo ácido principalmente en los niños en edad preescolar y escolar, pero no en todos los niños. En efecto, en esta última población, más del 50% de los episodios de tos fueron precedidos por reflujo débilmente ácido.

 

El RGE ácido ha sido implicado en la patogénesis de una amplia variedad de síntomas y enfermedades respiratorias, incluyendo tos crónica inexplicada, tanto en adultos como en niños.

 

En efecto, el aumento de la exposición al ácido ha sido demostrado por grabación de impedanciometría esofágica de 24 hs. en niños con síntomas respiratorios, incluyendo tos. Más recientemente, con el advenimiento de la monitorización combinada de la impedanciometría ha sido posible demostrar que en los niños, y especialmente en los más pequeños, muchos episodios de reflujo son débilmente ácidos.

 

En los niños, como en adultos, la suposición general es que los eventos de RGE ácidos y débilmente ácidos pueden ocurrir aproximadamente en la misma tasa. Sin embargo, algunos autores detectaron un notable predominio del reflujo ácido (> 94%) en los niños con trastornos coexistentes respiratorios crónicos graves como la fibrosis quística. Ellos también encontraron que más de un tercio de todos los episodios de desaturación fueron precedidos por un evento de reflujo, de los cuales la mayoría (> 90%) eran ácidos.

 

Chang y colaboradores evaluaron mediante un sistema  incorporado específicamente con un registrador de pH-metría,  20 niños ambulatorios de 3 meses a 14 años de edad con tos crónica actual y sospecha de RGE, y no detectaron ninguna relación temporal entre los eventos de reflujo ácido y la tos. Rosen y Nurko también estudiaron la asociación temporal entre el reflujo y una variedad de síntomas respiratorios en 28 niños hospitalizados de 3 meses a 18 años de edad, algunos de ellos con tos crónica, usando grabación de impedanciometría, un diario del paciente para el registro de la tos, y una ventana de tiempo de 2 minutos para la asociación de reflujo-tos. Veintitrés de estos niños recibían IBP y 5 bloqueantes de histamina (H2). Ellos encontraron que, en general, el 37,6% de los eventos de tos registrados se asociaron con reflujo, y una asociación significativa entre el reflujo y la tos se registró en el 33,3% de los pacientes, porcentajes más bajos en comparación con los detectados en este estudio. El tamaño muestral y las características de los pacientes, incluyendo edad cronológica, el tipo y la gravedad de los síntomas respiratorios, ajustes, metodologías de grabación y tratamiento, pueden explicar las diferencias. De hecho, encontraron que el 45% de los reflujos eran no ácidos y que los síntomas fueron más frecuentes cuando el reflujo era de carácter no ácido.

 

También se detectó recientemente una asociación significativa entre el reflujo y la tos en un pequeño grupo de niños, ''fuera'' de tratamiento con IBP o bloqueantes H2, con tos inexplicable. Es interesante que por razones poco claras, utilizando el marcador de eventos, la mayoría de estos niños tenían una asociación entre el reflujo ácido y la tos, mientras que, con la manometría, la gran mayoría de ellos tenía tos, asociada con el reflujo débilmente ácido, ya sea solo o en combinación con ácido. Una posible explicación es que los reflujos de ácido pueden ser más claramente percibidos por el niño y puede conducir a síntomas más perceptibles por los padres.

 

Usando marcadores de eventos en los niños ''fuera'' de tratamiento antiácido, un alto porcentaje de episodios de tos temporal precedida de reflujo ácido se observó en los niños en edad preescolar y en edad escolar, pero no en los lactantes. Los datos previos fueron de esperar ya que de alguna manera, en los períodos post-prandiales, la neutralización del contenido gástrico se produce durante un período de tiempo relacionado con varios factores, incluyendo la frecuencia, la composición, y el volumen de la alimentación. En lactantes y niños pequeños la neutralización del contenido gástrico dura horas después de la alimentación, por lo tanto, es un período de tiempo que representa una proporción significativa de la medición total de tiempo. De acuerdo con los demás, los reflujos débilmente alcalinos fueron extremadamente raros y nunca precedidos de un evento de tos.

 

Se encontró que en los niños el reflujo no ácido puede ser un importante predictor de los síntomas respiratorios, lo que puede explicar los efectos inconstantes de los IBP y de los bloqueantes H2 en los síntomas respiratorios en la población de esta edad y porqué las modificaciones de estilo de vida, como la alimentación y los ajustes posturales parecen ser más beneficiosos.

 

La diferente frecuencia de reflujo ácido y débilmente ácido en lactantes, niños en edad preescolar y en edad escolar, que se muestra en este estudio y en otro anterior, deben ser considerados cuando se selecciona el tamaño y las características de cualquier estudio sobre la asociación entre RGE y síntomas respiratorios y sobre los efectos del tratamiento anti ácido.

 

Esto puede tener incluso una mayor importancia ya que la prevalencia de los trastornos respiratorios específicos o el riesgo de desarrollarlos puede ser diferente en los niños con una mayor prevalencia de reflujo ácido débil contra eventos de reflujo ácido.

 

Una posible debilidad del presente estudio es que el registro de los síntomas fue realizado por los padres, con un marcador de eventos de registro para la tos con riesgo de imprecisión y mala interpretación de la relación entre reflujo y tos. El uso de técnicas objetivas para la detección de la tos, tales como la manometría que detecta cuando la tos estalla rápidamente, brevemente, y el aumento de la presión intraesofágica simultánea, y los registradores de la tos, que constan de electrodos electromiográficos y un micrófono, aumentan significativamente la cantidad de registros de tos registrados, en comparación con el uso de un marcador de evento. Sin embargo, en un estudio reciente informaron una correlación entre RGE y tos en niños con tos crónica inexplicada, y demostraron una aceptable correlación entre la cantidad de tos registrada por manometría y marcadores de evento. Además, los episodios de tos identificados por los padres pueden ser más graves y/o de larga duración y por lo tanto probablemente clínicamente más relevantes que los detectados por técnicas más objetivas pero más sensibles. Otros enfoques para la evaluación objetiva de la tos, tales como medidores de la tos que consisten en electrodos electromiográficos y micrófono, son fascinantes para validar prospectivamente y clínicamente en esta población pediátrica.

 

Por otra parte, este estudio tuvo ligeramente poca potencia sólo en el grupo de pacientes más pequeños, ya que se analizaron 21 en lugar de 24. Sin embargo, se alcanzó el objetivo de 72 pacientes como estadísticamente previstos para el tamaño muestral. Por otra parte, la inspección visual de los datos no sugiere que el estudio sea de muy poca potencia o que los números más grandes (24 en lugar de 21 niños en el grupo más pequeño) se hubieran traducido en mayores diferencias significativas entre los tres grupos de edad.

 

 

Los autores han demostrado que en una población pediátrica por lo demás sana con tos crónica inexplicada una proporción significativa de los episodios de tos pueden ser temporalmente precedidos por reflujo. La mayoría, pero no todos estos reflujos son ácidos en niños mayores, pero no en los lactantes, apoyando el concepto de que el reflujo no ácido puede ser un predictor importante de los síntomas respiratorios en la infancia y posiblemente explicar en parte los efectos inconstantes de los IBP y de los bloqueantes H2 sobre los síntomas respiratorios en la población de esta edad.

 

Comentario: El RGE es frecuente en pediatría, y aunque se reconoce su relación con procesos respiratorios es difícil probar una relación causal con la tos crónica inexplicada. Con la introducción de la impedanciometría intraluminal multicanal asociada con pH-metría, se hizo posible detectar y clasificar los episodios de RGE según su contenido (líquido, gas, y mixto), valorar el pH y la extensión.

 

Este estudio pone en evidencia que en los lactantes la mayoría de los episodios de reflujo post-prandial no estuvieron acompañados por una caída en el pH esofágico debido a la alimentación frecuente y posterior buffer del contenido gástrico. Por el contrario, en niños sintomáticos mayores, se informó que el reflujo ácido y débilmente ácido se produce  aproximadamente a la misma tasa. Además, se demostró que no sólo el reflujo ácido, sino también el no ácido, podría estar asociado con síntomas respiratorios tales como la tos. Este trabajo demuestra también que la proporción de RGE ácido y débilmente ácido previo a los episodios de tos es diferente en distintos grupos etarios en la población pediátrica.

 

Se encontró que en los niños el reflujo no ácido puede ser un importante predictor de síntomas respiratorios, lo que puede explicar los efectos inconstantes de la medicación que se utiliza para tratar el RGE (IBP y  bloqueantes H2) sobre los síntomas respiratorios en los niños y por qué las modificaciones de estilo de vida, como la alimentación y los ajustes posturales parecen ser más beneficiosos.